FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bisulfato de clopidogrel (polimorfo, forma 2) equivalente a 75 mg de clopidogrel
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COPLAVIX® es una combinación de dosis fija para la continuación del tratamiento en pacientes con síndrome coronario agudo que ya están tomando tanto clopidogrel como ácido acetilsalicílico (AAS). COPLAVIX® está indicado en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos:

• En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/infarto del miocardio sin elevación del segmento ST), incluyendo pacientes que serán tratados médicamente y aquellos que serán manejados con intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de revascularización coronaria (CABG), se ha demostrado que clopidogrel + ácido acetilsalicílico disminuyen la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto del miocardio, o evento cerebrovascular, así como la frecuencia del punto final combinado de muerte de origen cardiovascular, infarto del miocardio, o evento cerebrovascular o isquemia refractaria.

• En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que clopidogrel + ácido acetilsalicílico (AAS) reducen la frecuencia de muerte por cualquier causa y la frecuencia del punto final combinado de muerte, reinfarto o evento cerebrovascular.

• Colocación de endoprótesis coronaria (stent): COPLAVIX® está indicado como tratamiento coadyuvante para la profilaxis de una trombosis subaguda posterior a la colocación de stent.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

Clopidogrel: Después de la administración de una dosis única o de dos dosis repetidas de 75 mg por día por vía oral, clopidogrel se absorbe rápidamente. El promedio de los niveles máximos en plasma de clopidogrel sin cambios (aproximadamente 2.2-2.5 ng/ml después de una dosis única de 75 mg por vía oral) se produjeron aproximadamente 45 minutos después de su administración. En base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel, se calcula que la absorción es de por lo menos el 50%.

Ácido acetilsalicílico: Después de su absorción, el AAS en COPLAVIX® es hidrolizado a ácido acetilsalicílico con niveles máximos en plasma de ácido acetilsalicílico 1 hora después de su administración, los niveles en plasma de AAS son esencialmente indetectables a las 2-4 horas después de su administración.

Distribución:

Clopidogrel: Clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen reversiblemente in vitro a las proteínas del plasma humano (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/L.

AAS: El Ácido Acetilsalicílico se une débilmente a las proteínas del plasma y su volumen de distribución aparente es bajo (10 litros). Su metabolito, el ácido salicílico, se une a las proteínas plasmáticas, pero su unión depende de la concentración (no lineal). En bajas concentraciones (< 100 microgramos/ml), aproximadamente el 90% de ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente en todos los tejidos y líquidos corporales, incluyendo el sistema nervioso central, leche materna y tejidos fetales.

Metabolismo:

Clopidogrel: Es metabolizado extensamente por el hígado. En estudios in vitro e in vivo, clopidogrel es metabolizado por las dos principales vías metabólicas: una mediada por las esterasas, que conducen a hidrólisis con formación del derivado del ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes) y otra mediada por múltiples isoenzimas del citocromo P450. Clopidogrel es metabolizado primero con formación de un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo subsecuente del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel resulta en la formación del metabolito activo, un derivado tiólico de clopidogrel. El metabolito activo está formado principalmente por CYP2C19 con contribuciones de otras varias enzimas CYP, incluyendo in vitro, esta vía metabólica es mediada por las isoenzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito tiólico activo, el cual ha sido aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a receptores plaquetarios, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria.

AAS: El ácido acetilsalicílico en COPLAVIX® es rápidamente hidrolizado en el plasma con formación de ácido salicílico, con una vida media de 0.3 a 0.4 horas. El ácido acetilsalicílico es conjugado primero en el hígado para formar ácido salicilúrico, un glucurónido fenólico, un glucurónido acilo y una gran cantidad de metabolitos menores.

Eliminación:

Clopidogrel: Después de la administración por vía oral al hombre de una dosis de clopidogrel radiomarcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% fue excretado en la orina y aproximadamente el 46% en las heces en un intervalo de 120 horas. Después de la administración de una dosis única de 75 mg por vía oral, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) fue de 8 horas después de la administración de dosis únicas y repetidas.

AAS: Tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2 horas. El metabolismo de los salicilatos es saturable y la depuración corporal total disminuye ante concentraciones séricas elevadas debido a la limitada capacidad del hígado para formar tanto el ácido salicilúrico como el glucurónido fenólico. Después de dosis tóxicas (10 a 20 g), la vida media en plasma puede incrementarse a más de 20 horas. Con dosis elevadas de AAS, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, la velocidad de eliminación es constante en relación con la concentración plasmática), con una vida media aparente mayor de 6 horas. La excreción renal del fármaco sin cambios depende del pH urinario. Conforme se eleva el pH urinario por encima de 6.5, la depuración renal del salicilato libre se incrementa desde < 5% a > 80%. Después de la administración de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10% se excreta en la orina como ácido salicílico, el 75% como ácido salicilúrico, 10% como derivado glucurónido fenólicos y 5% acil- glucurónido acilo del ácido salicílico.

Farmacogenética: Muchas enzimas polimórficas del CYP450 activan al clopidogrel. El CYP2C19 está involucrado en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos por estudios de agregación plaquetaria ex vivo, difieren de acuerdo al genotipo del CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo y los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son no funcionales. A los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de los alelos con función reducida en la raza blanca y 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con un metabolismo reducido son CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8, pero éstos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas de los fenotipos y genotipos comunes de CYP2C19 se listan en la siguiente tabla a continuación.

Tabla 1. Frecuencia del fenotipo y genotipo del CYP2C19

A la fecha, el impacto del genotipo del CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel ha sido evaluado en 227 sujetos en 7 estudios reportados. El metabolismo reducido del CYP2C19 en sujetos metabolizadores intermedios y pobres, disminuyó la Cmax y el ABC (área bajo la curva) del metabolito activo en un 30-50% después de la administración de una dosis de carga de 300 o 600 mg de clopidogrel y de dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel. La menor exposición al metabolito activo resulta en una menor inhibición plaquetaria o en una más elevada reactividad plaquetaria residual. Hasta ahora, las respuestas antiplaquetarias disminuidas al clopidogrel han sido descritas en sujetos que son metabolizadores intermedios y pobres en 21 estudios que involucraron a 4,520 sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiplaquetaria entre los grupos de genotipo varía entre los estudios dependiendo del método usado para evaluar la respuesta, pero generalmente es mayor del 30%.

La asociación entre el genotipo CYP2C19 y el resultado del tratamiento con clopidogrel fue evaluada en un análisis post-hoc de 2 estudios clínicos (subestudios de CLARITY-TIMI 28 [n = 465] y TRITON-TIMI 38 [n = 1,477]), y en 5 estudios de cohortes (total n = 6,489). En el estudio CLARITY-TIMI 28 y en uno de los estudios de cohortes (n = 765; Trenk), las tasas de eventos cardiovasculares no difirieron significativamente por el genotipo.

En el estudio TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohortes (n = 3,516; Collet, Sibbing, Giusti), los pacientes con un estado metabolizador alterado (combinación de metabolizadores intermedios y pobres) tuvieron una tasa más elevada de eventos cardiovasculares (muerte, infarto del miocardio y eventos cerebrovasculares) o trombosis del stent, en comparación con los sujetos metabolizadores extensos.

En el quinto estudio de cohortes (n = 2,208; Simon), se observó aumento en la tasa de eventos únicamente en los metabolizadores pobres. Las pruebas de farmacogenética pueden identificar los genotipos con variabilidad en la actividad del CYP2C19. Pueden existir variantes genéticas de otras enzimas del citocromo P450, con efectos sobre la capacidad para formar el metabolito activo de clopidogrel.

Poblaciones especiales: Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en estas poblaciones especiales.

Género: En un estudio con una población pequeña, que comparó a hombres y mujeres, se observó una menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un estudio clínico controlado que incluyó una extensa población (Clopidogrel vs. Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquémicos; CAPRIE), la incidencia de resultados clínicos, otros eventos adversos clínicos y la alteración de los parámetros de laboratorio fueron similares entre hombres y mujeres.

Ancianos: En voluntarios ancianos (≥ 75 años) comparados con voluntarios jóvenes sanos, no hubo diferencia en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangrado. No se requiere de ajustes en la dosificación en los ancianos.

Pacientes pediátricos: No se dispone de información.

Insuficiencia hepática: Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg al día de clopidogrel durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática severa, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. El promedio de la prolongación del tiempo de sangrado también fue similar entre los dos grupos.

Insuficiencia renal: Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día, en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos; sin embargo, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día.

Etnicidad: La prevalencia de alelos de CYP2C19 que resulta en un metabolismo intermedio o pobre del CYP2C19 difiere de acuerdo a la etnicidad (Véase Farmacocinética, Farmacogenética). En la literatura médica se dispone de datos limitados en poblaciones asiáticas para evaluar las implicaciones del genotipo de esta isoforma del citocromo P450 sobre los resultados clínicos.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción/Propiedades farmacodinámicas:

Clopidogrel: Es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas del citocromo CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria.

El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario P2Y12 y subsecuentemente de la activación del complejo de la glucoproteína GPIIb/IIIa mediada por el ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Debido a su unión irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas durante el tiempo restante de su vida (aproximadamente 7 a 10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad consistente con el recambio plaquetario.

La agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP también es inhibida por bloqueo de la amplificación de la activación de las plaquetas, por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo es formado por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición de otros fármacos, no todos los pacientes tienen una adecuada inhibición plaquetaria.

La administración de dosis repetidas de 75 mg al día produce una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; esta inhibición se incrementa progresivamente y alcanza el estado estable entre el día 3 y el día 7. En estado estable, el promedio del nivel de inhibición observado con una dosis de 75 mg al día estuvo entre el 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornaron gradualmente a los niveles basales, generalmente dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

AAS: Inhibe la agregación plaquetaria por inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de prostaglandinas y, por lo tanto, inhibe la generación de tromboxano A2, un inductor de agregación plaquetaria y de vasoconstricción. Este efecto dura la vida de la plaqueta.

La seguridad y eficacia de clopidogrel más ácido acetilsalicílico han sido evaluadas en tres estudios clínicos doble ciego, en los que participaron más de 61,900 pacientes: los estudios CURE, CLARITY y COMMIT, que compararon a clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. ácido acetilsalicílico solo, ambos tratamientos administrados en combinación con otra terapia estándar.

Síndrome coronario agudo: El estudio CURE incluyó a 12,562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto sin elevación del segmento ST) que se reclutaron dentro de las 24 horas de inicio del episodio más reciente de dolor de pecho o síntomas consistentes con isquemia. Se requirió que los pacientes tuviesen ya sea cambios en el ECG compatibles con un episodio nuevo de isquemia, o elevación de las enzimas cardiacas, o troponina I o T de por lo menos el doble del límite normal. Los pacientes fueron aleatorizados a clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida por 75 mg/día, n = 6,259) más ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día), o ácido acetilsalicílico solo (n = 6,303) (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos convencionales. Los pacientes fueron tratados hasta por un año.

En el estudio CURE, 823 (6.6%) pacientes recibieron concomitantemente tratamiento con antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa. Las heparinas fueron administradas en más del 90% de los pacientes y la tasa relativa de sangrados entre clopidogrel + ácido acetilsalicílico y ácido acetilsalicílico solo no fue significativamente afectada por el tratamiento concomitante con heparina.

El número de pacientes que llegaron al punto final primario (muerte de origen cardiovascular [CV], infarto del miocardio [IM] o evento cerebrovascular) fue de 582 (9.3%) en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y 719 (11.4%) en el grupo con ácido acetilsalicílico solo, con una reducción del 20% en el riesgo relativo (IC95% de 10%-28%; p = 0.00009) en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico (reducción del 17% en el riesgo relativo cuando los pacientes fueron tratados conservadoramente, 29% cuando fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y 10% cuando fueron sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG)). Se evitaron nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) con reducciones en el riesgo relativo de 22% (IC: 8.6, 33.4), 32% (IC: 12.8, 46.4), 4% (IC: -26.9, 26.7), 6% (IC -33.5, 34.3) y 14% (IC: -31.6, 44.2) durante los intervalos de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses del estudio, respectivamente. De esta manera, con el tratamiento más allá de 3 meses, el beneficio observado en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico ya no tuvo incrementos, mientras que el riesgo de hemorragia persistió (véase Precauciones generales).

El uso de clopidogrel en el estudio CURE estuvo asociado con una disminución en la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43.3%; IC 24.3%, 57.5%) y del uso de inhibidores de la GPIIb/IIIa (RRR = 18.2%; IC: 6.5%, 28.3%).

El número de pacientes que experimentaron el punto final co-primario (muerte por causa cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular o isquemia refractaria), fue de 1,035 (16.5%) en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y 1,187 (18.8%) en el grupo con ácido acetilsalicílico solo, con una reducción del 14% en el riesgo relativo (IC95% de 6%-21%, p = 0.0005) en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico. Este beneficio se debió en su mayoría a una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de IM (287 [4.6%] en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico y 363 [5.8%] en el grupo de ácido acetilsalicílico solo). No se observaron efectos sobre la tasa de rehospitalizaciones por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con diferentes características (tales como angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, niveles de riesgo bajo a elevado, diabetes, necesidad de revascularización, edad, género, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis primario.

En particular, en un análisis post-hoc realizado en 2,172 pacientes (17% de la población total del estudio CURE) quienes se sometieron a colocación de stent (Stent-CURE), los datos mostraron que clopidogrel en comparación con placebo demostró una significativa reducción del RR del 26.2% en favor de clopidogrel en el punto final co-primario (muerte por causa cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular) y también una significativa reducción del RR del 23.9% en el segundo punto final coprimario (muerte por causa cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular o isquemia refractaria). Por otra parte, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes no tuvo ningún motivo de preocupación en particular. De acuerdo con lo anterior, los resultados de esta subpoblación están en línea con los resultados globales del estudio.

En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia de clopidogrel fue evaluada en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, CLARITY y COMMIT.

El estudio CLARITY incluyó a 3,491 pacientes reclutados dentro de las 12 horas del inicio de un IM con elevación del segmento ST, que fueron programados para terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida por 75 mg/día, n = 1,752) + ácido acetilsalicílico o ácido acetilsalicílico solo (n = 1,739) (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida por 75 a 162 mg/día), un fibrinolítico y, cuando estaba indicado, heparina. Los pacientes tuvieron un seguimiento de 30 días. El punto final primario fue la aparición de la combinación de una oclusión de una arteria relacionada al infarto en la angiografía previo al alta hospitalaria, o muerte o recurrencia del IM antes de la angiografía coronaria. En pacientes que no se sometieron a angiografía, el punto final primario consistió en la evolución hacia la muerte o infarto del miocardio recurrente hacia el día 8 o al alta hospitalaria. La población de pacientes incluyó a 19.7% de mujeres y 29.2% de pacientes ≥ 65 años. Un total de 99.7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos de fibrina: 68.7%, no específicos a la fibrina: 31.1%), 89.5% recibieron heparina, 78.7% beta-bloqueadores, 54.7% inhibidores de la ECA y 63% estatinas.

El 15% de los pacientes en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el 21.7% en el grupo tratado con ácido acetilsalicílico solo alcanzaron el punto final primario, representando una reducción absoluta del 6.7% y una reducción de probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (IC95%: 24, 47%; p < 0.001), principalmente relacionada con reducción de la oclusión de las arterias culpables. Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos especificados previamente, incluyendo la edad y género de los pacientes, la localización del infarto y el tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.

El estudio COMMIT con diseño factorial 2 x 2 incluyó a 45,852 pacientes reclutados dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas sugestivos de IM, con anormalidades documentadas en el ECG (esto es, elevación del segmento ST, depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda).

Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22,961) + ácido acetilsalicílico (162 mg/día) o ácido acetilsalicílico solo (162 mg/día) (n = 22,891), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales co-primarios fueron la incidencia de muerte por cualquier causa y la presencia de reinfarto, evento cerebrovascular o muerte por causa cardiovascular. La población incluyó a 27.8% mujeres, 58.4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y 54.5% pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel + ácido acetilsalicílico redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p = 0.029) y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, evento cerebrovascular o muerte en un 9% (p = 0.002) representando una reducción absoluta del 0.5% y 0.9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos de edad, género y de tratamiento con o sin fibrinolíticos y fue observado tempranamente dentro de las primeras 24 horas.

Disminución de agentes inhibidores del P2Y12 en SICA: El cambio de un inhibidor del receptor P2Y12 más potente a clopidogrel en asociación con aspirina después de la fase aguda en SICA ha sido evaluado en dos estudios aleatorizados patrocinados por un investigador (ISS por sus siglas en inglés)- TOPIC y TROPICAL-ACS - con los datos de resultado clínico.

El beneficio clínico proporcionado por los inhibidores de P2Y12 más potentes, ticagrelor y prasugrel, en sus estudios fundamentales, se relaciona con una reducción significativa de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis del stent (TS) aguda y subaguda, infarto de miocardio (IM) y revascularización urgente). Aunque el beneficio isquémico fue constante durante el primer año, se observó una mayor reducción en la recurrencia isquémica después del SICA durante los días iniciales posteriores al inicio del tratamiento. Por el contrario, los análisis post-hoc demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de hemorragia con los inhibidores más potentes del P2Y12, que se producen predominantemente durante la fase de mantenimiento, después del primer mes post-SICA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS se diseñaron para estudiar cómo mitigar los eventos hemorrágicos mientras se mantiene la eficacia.

Estudio TOPIC (Momento de la inhibición plaquetaria después del síndrome coronario agudo): Este estudio abierto, aleatorizado y patrocinado por el investigador incluyó pacientes SICA que requieren ICP. A los pacientes tratados con aspirina y un bloqueador del P2Y12 más potente y sin eventos adversos al mes se les asignó cambiar a dosis fija de aspirina más clopidogrel (Ajuste de disminución de la terapia antiplaquetaria dual (DAPT por sus siglas en inglés)) o continuar su régimen farmacológico (DAPT sin cambios).

En general, se analizaron 645 de 646 pacientes con infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST o STEMI por sus siglas en inglés) o infarto agudo al miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST o NSTEMI por sus siglas en inglés) o angina inestable (Ajuste de disminución con DAPT (n =322), DAPT sin cambios (n = 323)). Se realizó un seguimiento a un año para 316 pacientes (98,1%) en el grupo de DAPT desescalada y 318 pacientes (98,5%) en el grupo DAPT sin cambios, La medicina de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en los 2 grupos.

El resultado primario, un compuesto de muerte cardiovascular, ECV, revascularización urgente y BARC (Bleeding Academic Research Consortium) hemorragia ≥ 2 a un año después de un SICA, se produjo en 43 pacientes (13,4%) en el grupo de ajuste de disminución con DAPT y en 85 pacientes (26,3%) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de episodios de hemorragia, sin diferencias en los puntos finales isquémicos (p = 0,36), mientras que la hemorragia BARC ≥ 2 ocurrió con menor frecuencia en el grupo de ajuste de disminución con DAPT (4,0%) frente al 14.9% en el grupo de DAPT sin cambios (p < 0.01). Los eventos hemorrágicos definidos como todos los BARC ocurrieron en 30 pacientes (9,3%) en el grupo de ajuste de disminución con DAPT y en 76 pacientes (23,5%) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Capacidad de respuesta a la inhibición plaquetaria del tratamiento antiplaquetarlo crónico para síndromes coronarios agudos): El estudio abierto aleatorizado, patrocinado por el investigador incluyó 2,610 pacientes con SICA positivos a biomarcadores después de una ICP exitosa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (Días 0-14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/día (Días 0-7) luego se desescaló a clopidogrel 75 mg/día (Días 8-14) (n= 1304), en combinación con ASA (< 100 mg/día). En el día 14, se realizó una prueba de función plaquetaria (PFT). Los pacientes con prasugrel sólo continuaron con prasugrel durante 11.5 meses.

Los pacientes con ajuste de disminución se sometieron a pruebas de reactividad plaquetaria (HPR.) Si las unidades HPR ≥ 46, los pacientes se volvieron a escalar a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si HPR < 46 unidades, los pacientes continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11.5 meses. Por lo tanto, el brazo desescalada guiado tenía pacientes con prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). Todos los pacientes continuaron con aspirina y fueron seguidos durante un año.

El punto final primario fue la incidencia combinada de muerte CV, infarto de miocardio, ECV y grado de sangrado BARC ≥ 2 a los 12 meses. El estudio cumplió su objetivo principal de mostrar la no inferioridad: 95 pacientes (7%) en el grupo de ajuste de disminución guiada y 118 pacientes (9%) en el grupo control (p no inferior= 0,0004) tuvieron un evento. El ajuste de disminución guiada no resultó en un aumento del riesgo combinado de eventos isquémicos (2.5% en el grupo de desescalado frente al 3.2% en el grupo control, p no inferior= 0.0115), ni en el punto final secundario clave de la hemorragia BARC ≥ 2 ((5%) en el grupo de ajuste de disminución guiada frente al 6% en el grupo control (p = 0.23)).

La incidencia acumulada de todos los eventos hemorrágicos (BARC clase 1 a 5) fue del 9% (114 eventos) en el grupo de ajuste de disminución guiada frente al 11% (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

CONTRAINDICACIONES: Debido a la presencia de ambos componentes del producto, COPLAVIX® está contraindicado en caso de:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos y/o excipientes de la fórmula.

• Insuficiencia hepática grave.

• Sangrado patológico activo, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

• Lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Adicionalmente, debido a la presencia de AAS, su uso también está contraindicado en:

• Pacientes con alergia conocida a AINEs y pacientes con el síndrome de asma, rinitis y pólipos nasales.

• En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min).

• El tercer trimestre del embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a COPLAVIX® durante el embarazo. COPLAVIX® no debe ser utilizado en los primeros trimestres del embarazo, a menos que la condición clínica de la mujer requiera del tratamiento de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico. Debido a la presencia de ácido salicílico, COPLAVIX® está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia: Debido a que se sabe que el ácido acetilsalicílico es excretado en la leche humana materna, los estudios en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche, por lo que no debe administrarse COPLAVIX® durante la lactancia.

Para dosis de ácido acetilsalicílico > 500 mg/día: Existe cierta evidencia de que los fármacos que inhiben la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandina pueden causar un deterioro de la fertilidad femenina por un efecto sobre la ovulación. Esto es reversible en la retirada del tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluado en más de 44,000 pacientes incluyendo a más de 30,000 pacientes tratados con clopidogrel más ácido acetilsalicílico, y con más de 12,000 pacientes tratados durante 1 año o más. Los efectos adversos clínicamente importantes que se observaron en los 4 estudios principales, el estudio CAPRIE (un estudio que compara a clopidogrel solo vs. ácido acetilsalicílico) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan a clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. ácido acetilsalicílico solo), éstos se describen a continuación. En general, la dosis de 75 mg/día de clopidogrel fue similar a la dosis de 325 mg/día de ácido acetilsalicílico 325 en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, género y raza.

El sangrado es la reacción más común reportada tanto en estudios clínicos como en la experiencia postcomercialización, este efecto es reportado con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o ácido acetilsalicílico, la incidencia global de cualquier tipo de sangrado fue del 9.3%. La incidencia de casos severos fue de 1.4% con clopidogrel y de 1.6% con ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de sangrado gastrointestinal ocurrió con una tasa del 2.0% y requirió hospitalización en el 0.7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico, las tasas correspondientes fueron de 2.7 y 1.1%, respectivamente.

La incidencia de otros sangrados fue más elevada en pacientes que recibieron clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico (7.3% versus 6.5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% versus 0.4%). Los eventos más frecuentemente reportados en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura/hematomas y epistaxis. Otros eventos reportados con menor frecuencia fueron: hematomas, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.4% en pacientes que recibieron clopidogrel y de 0.5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico.

En el estudio CURE, la administración de clopidogrel más ácido acetilsalicílico en comparación con ácido acetilsalicílico solo no estuvo asociada con un incremento estadísticamente significativo en sangrados que ponen en peligro la vida (tasa de eventos del 2.2% vs. 1.8%) o hemorragias fatales (0.2% vs. 0.2%), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente más elevado con clopidogrel más ácido acetilsalicílico: sangrados mayores que no amenazan la vida (1.6% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. 1.0% ácido acetilsalicílico solo), sangrado gastrointestinal primario y en sitios de punción y sangrados menores (5.1% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. 2.4% ácido acetilsalicílico solo). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.1% en ambos grupos.

La tasa de eventos de sangrado mayor con clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dependiente de la dosis de ácido acetilsalicílico (< 100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; > 200 mg: 4.9%), así como la tasa de eventos de sangrados mayores con ácido acetilsalicílico solo (< 100 mg: 2.0%: 100-200 mg: 2.3%; > 200 mg: 4.0%).

El riesgo de sangrado (que pone en peligro la vida, mayores, menores y otros) disminuyó durante el curso del estudio: 0-1 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 599/6,259 (9.6%); ácido acetilsalicílico solo: 413/6,303 (6.6%)], 1-3 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 276/6,123 (4.5%); ácido acetilsalicílico solo: 144/6,168 (2.3%)], 3-6 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 228/6,037 (3.8%); ácido acetilsalicílico solo: 99/6,048 (1.6%)], 6-9 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico:162/5,005 (3.2%); ácido acetilsalicílico solo: 74/4,972 (1.5%)], 9-12 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 73/3,841 (1.9%)]; ácido acetilsalicílico solo: 40/3,844 (1.0%)].

No hubo exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días posteriores a la cirugía de revascularización coronaria en pacientes que abandonaron el tratamiento durante más de 5 días previos a la cirugía (4.4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. 5.3% ácido acetilsalicílico solo). En pacientes que continuaron con el tratamiento dentro de los 5 días de la cirugía de revascularización coronaria, la tasa de eventos fue del 9.6% con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y 6.3% con placebo + ácido acetilsalicílico.

Tabla 1. CURE incidencia de complicaciones

por sangrado (% pacientes)

a Otros tratamientos estándares fueron usados en forma indicada.

b Que amenaza la vida y otros sangrados mayores.

c Evento mayor de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dosis dependiente sobre ácido acetilsalicílico: < 100 mg = 2.6%; 100-200 mg = 3.5%; > 200 mg = 4.9%.

Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: < 65 años = 2.5%, ≥ 65 a < 75 años = 4.1%, ≥ 75 años 5.9%.

d Evento mayor de sangrado de placebo + ácido acetilsalicílico fue dosis dependiente sobre ácido acetilsalicílico: < 100 mg = 2.0%; 100-200 mg = 2.3%; > 200 mg = 4.0%.

Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: < 65 años = 2.1% ≥ 65 a < 75 años = 3.1%, ≥ 75 años = 3.6%.

Condujeron a interrupción del medicamento en el estudio.

En el estudio CLARITY hubo un incremento en el número total de sangrados en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico (17.4%) versus el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo (12.9%). La incidencia de sangrado importante fue similar entre los grupos (1.3% versus 1.1% para el grupo que recibió clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo, respectivamente). Esto fue consistente a través de los subgrupos de pacientes definidos por las características basales y tipo de terapia fibrinolítica o heparina. La incidencia de sangrado fatal (0.8% versus 0.6% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo, respectivamente) y hemorragia intracraneal (0.5% versus 0.7% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio COMMIT, la tasa total de sangrado importante no cerebral o sangrado cerebral fue baja y similar entre ambos grupos como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2. Número (%) de pacientes con eventos

de sangrado en COMMIT

a Los sangrados mayores son sangrados cerebrales o no cerebrales que se piensa causaron la muerte o requirieron transfusión.

b La tasa relativa de sangrado mayor no cerebral o cerebral fue independiente de la edad. La tasa de eventos para clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad fue: < 60 años = 0.3% ≥ 60 a < 70 años = 0.7%, ≥ 70 años, 0.8%. La tasa de eventos para placebo + ASA por edad fue: < 60 años = 0.4%, ≥ 60 a < 70 años = 0.6%, ≥ 70 años = 0.7%.

En el estudio ACTIVE-A la tasa de sangrado mayor fue más elevada en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico en comparación con el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico (6.7% vs. 4.3%). Los sangrados mayores fueron en mayor medida extracraneales en ambos grupos (5.3% en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico; 3.5% en el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico), principalmente sangrados del tracto gastrointestinal. Hubo un exceso de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico comparada con el grupo de placebo+ ácido acetilsalicílico (1.4% vs. 0.8% respectivamente). No existió diferencia estadísticamente significativa en las tasas de sangrado fatal y evento cerebrovascular hemorrágico entre los grupos.

Tabla 3. Número (%) de pacientes con sangrado en ACTIVE A

a Como fue adjudicado.

b Incluye 1 paciente con un EVC isquémico adjudicado a hemorrágico, pero no sangró HIC. Incluye EVC hemorrágico y hematoma subdural.

c Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: < 65 años = 3.3%, ≥ 65 a < 75 años = 7.1%, ≥ 75 años 8.3%.

Eventos mayores de sangrado solamente para ácido acetilsalicílico solamente por edad fueron: < 65 años = 1.9%, ≥ 65 a < 75 años = 3.9%, ≥ 75 años 6.0%.

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE, la neutropenia severa (< 0.45 x 109/L) se observó en 4 pacientes (0.04%), los cuales recibieron clopidogrel y en 2 pacientes (0.02%) que recibieron ácido acetilsalicílico. Dos de los 9,599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico tenían cifras de neutrófilos de cero. Con el tratamiento de clopidogrel se presentó un caso de anemia aplásica.

La incidencia de trombocitopenia severa (< 80 x 109/L) fue del 0.2% con clopidogrel y del 0.1% con ácido acetilsalicílico. Casos muy raros de conteo de plaquetas < = 30 x 109/L han sido reportados.

En los estudios CURE y CLARITY, el número de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes del fármaco registradas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ≥ 0.1%, así como todas las reacciones adversas graves y relevantes se enlistan a continuación, de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: comunes (> 1/100, < 1/10); no comunes (> 1/1,000, < 1/100); raras (> 1/10,000, < 1/1,000).

Trastornos del sistema nervioso periférico y central:

No comunes: cefalea, mareos y parestesia.

Raro: vértigo.

Trastornos del sistema gastrointestinal:

Común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea.

No común: náuseas, gastritis, flatulencia, estreñimiento, vómito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

Trastornos plaquetarios, de sangrado y de coagulación:

No común: prolongación en el tiempo de sangrado y disminución de las cifras plaquetarias.

Trastornos de piel y anexos:

No común: exantema y prurito.

Trastornos en leucocitos y sistema reticuloendotelial:

No común: leucopenia, disminución de las cifras de neutrófilos y eosinofilia.

Experiencia post-comercialización: Además de la experiencia del estudio clínico con clopidogrel ya sea solo o en combinación con ácido acetilsalicílico, la siguiente es una lista de las reacciones adversas reportadas con clopidogrel o ácido acetilsalicílico.

Clopidogrel: Además de la experiencia en los estudios clínicos se han reportado espontáneamente las siguientes reacciones adversas. Para clopidogrel dentro de cada sistema de órganos (Clasificación de MedDRA) las reacciones adversas se encuentran clasificadas bajo el encabezado de frecuencia. "Muy raro" corresponde a < 1/10,000. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de gravedad decreciente. Todos los reportes espontáneos con clopidogrel han sido registrados con una frecuencia muy rara. No está disponible la tasa de incidencia para ácido acetilsalicílico.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

• Muy raros: casos serios de sangrado, principalmente cutáneos, músculo-esqueléticos, oculares (conjuntiva!, ocular, retinal) y sangrado del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de herida operatoria; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal).

• Muy raros: agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Y hemofilia adquirida A.

• No conocida: trombocitopenia, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (ver Precauciones generales) pancitopenia, bicitopenia, anemia aplásica, insuficiencia medular ósea, agranulocitosis, neutropenia y leucopenia (Ver Precauciones).

Trastornos cardiacos:

• Síndrome de Kounis (angina alérgica vasoespástica/infarto alérgico del miocardio) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad debido a clopidogrel.

Trastornos del sistema inmune:

– Muy raros: reacciones anafilactoides enfermedad del suero.

– Reacción cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel), (ver Precauciones)

Trastornos psiquiátricos:

– Muy raros: confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:

– Muy raros: trastornos del sentido del gusto, ageusia.

Trastornos vasculares:

– Muy raros: vasculitis, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

– Muy raros: broncoespasmo, neumonitis intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

– Muy raros: colitis (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares:

– Muy raros: hepatitis (no infecciosa), insuficiencia hepática aguda.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

– Muy raros: rash maculopapular o eritematoso, angioedema eritematoso o exfoliativo, urticaria, prurito, dermatitis bulosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos, erupciones por medicamentos, eosinofilia y síntomas sistémicos, eczema, liquen plano.

Trastornos músculo-esqueléticos, de tejido conectivo y óseo:

– Muy raros: artralgia, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

– Muy raro: glomerulopatía.

Trastornos del sistema reproductivo y glándula mamaria:

– Ginecomastia.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

– Muy raro: fiebre.

Trastornos en estudios de investigación:

- Muy raros: pruebas de funcionamiento hepático, incremento de la creatinina sérica.

AAS: Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en información publicada para ácido acetilsalicílico; la frecuencia es desconocida:

Trastornos del sistema inmunológico:

- Choque anafiláctico, agravamiento de los síntomas alérgicos por alergia a alimentos.

Trastornos del sistema nervioso:

- Hemorragia intracraneal que puede ser fatal, especialmente en el anciano.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

- Hipoglucemia, gota (ver Precauciones generales).

Trastornos del oído y del laberinto:

- Pérdida de la audición o tinnitus.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

- Edema pulmonar no cardiogénico con el uso crónico en el contexto de una reacción de hipersensibilidad debida a ácido acetilsalicílico.

Trastornos gastrointestinales: Esofagitis, úlcera esofágica, perforación, gastritis erosiva, duodenitis erosiva, úlcera/perforación gastro-duoclenal, síntomas gastrointestinales superiores tales como gastralgia (ver Precauciones generales), úlceras gastrointestinales en el intestino delgado (yeyuno e íleon) y grueso (colon y recto}, colitis y perforación intestinal.

Estas reacciones pueden o no estar asociadas con hemorragia y pueden ocurrir a cualquier dosis de ácido acetilsalicílico y en pacientes o no con síntomas de alerta o historia previa de eventos gastrointestinales serios.

Pancreatitis aguda en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Trastornos hepatobiliares:

- Elevación de enzimas hepáticas, daño hepático, principalmente de tipo hepatocelular, hepatitis crónica.

Trastornos renales y urinarios:

- Falla renal, insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente, descompensación cardiaca, síndrome nefrítico o tratamiento concomitante con diuréticos).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

- Erupción fija.

Trastornos vasculares:

- Vasculitis incluyendo a la púrpura Henoch-Schölein.

Trastornos cardiacos:

- Síndrome de Kounis en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Trastornos generales y condiciones de vía de administración:

- Se ha reportado Edema con alta dosis de ácido acetilsalicílico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Clopidogrel: Durante los estudios no clínicos realizados en la rata y el mono, los efectos más frecuentemente observados consistieron en cambios en el hígado. Éstos se presentaron con dosis que representan por lo menos 25 veces la exposición observada en los humanos que estaban recibiendo dosis clínicas de 75 mg/día y que resultaron como consecuencia del efecto sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras. No se observó ningún efecto sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras en las personas que estaban recibiendo clopidogrel en dosis terapéuticas.

En dosis muy elevadas, también se reportó una pobre tolerabilidad gástrica (gastritis, erosiones gástricas y/o vómito) de clopidogrel en la rata y el mandril.

No hubo evidencia de efectos carcinogénicos cuando clopidogrel se administró durante 78 semanas a los ratones y 104 semanas a las ratas, cuando se administró en dosis de hasta 77 mg/kg por día (representando por lo menos 25 veces la exposición observada en personas que estaban recibiendo la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido evaluado en una variedad de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo, y no mostró actividad genotóxica.

Se encontró que clopidogrel no tenía ningún efecto en la fertilidad de las ratas macho y hembra, y no fue teratogénico ni en las ratas ni en los conejos. Cuando se administró a ratas lactantes, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías.

Los estudios de farmacocinética específicos realizados con clopidogrel radiomarcado han demostrado que el compuesto original o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no puede excluirse un efecto directo (toxicidad ligera) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

Ácido acetilsalicílico: Los estudios con dosis única han demostrado que la toxicidad por vía oral de ácido acetilsalicílico es baja. Los estudios de toxicidad con dosis repetidas han demostrado que niveles hasta de 200 mg/kg/día son bien tolerados en las ratas; los perros parecen ser más sensibles, probablemente debido a una elevada sensibilidad de los caninos a los efectos ulcerogénicos de los AINES. No se han realizado estudios de genotoxicidad o clastogenicidad con ácido acetilsalicílico. Aun cuando no se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con ácido acetilsalicílico, se ha demostrado que no es un promotor tumoral.

Los datos de toxicidad reproductiva muestran que el ácido acetilsalicílico es teratogénico en varios animales de laboratorio.

Para dosis mayores de 500 mg/día de AAS: Existe evidencia de que los medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas/ciclooxigenasa pueden causar alteraciones en la fertilidad femenina por un efecto sobre la ovulación. Este efecto es reversible cuando se suspende el medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fármacos asociados con el riesgo de sangrado: Hay un incremento en el riesgo de Sangrado debido al efecto potencial aditivo. La administración concomitante de fármacos asociados con el riesgo de sangrado deben ser tomados con precaución.

Nicorandil: En los pacientes que recibieron concomitantemente nicorandil y AINES, incluidos ácido acetilsalicílico y acetilsalicilato de lisina, existe un mayor riesgo de complicaciones graves como la ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia (ver Precauciones generales).

Con clopidogrel se han comunicado las interacciones con los siguientes medicamentos:

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, trombolíticos y heparinas fue evaluada en los pacientes con infarto agudo del miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando los agentes trombolíticos y heparina fueron administrados concomitantemente con AA (ver Reacciones secundarias y adversas). La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel + AAS con otros agentes trombolíticos no ha sido establecida formalmente y deberá realizarse con precaución (ver Precauciones generales).

lnhibidores de la Glicoproteína IIb/IIa: Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel + AAS e inhibidores de la glucoproteína llb/llla, la administración concomitante debe hacerse con precaución.

Anticoagulantes inyectables: En un estudio clínico realizado en personas sanas, clopidogrel no requirió modificación de dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel.

Es posible una interacción farmacodinámica entre COPLAVIX® y la heparina, conduciendo a un incremento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución (Véase Precauciones generales).

Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel + AAS con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad del sangrado (Véase Precauciones generales).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. En consecuencia, el uso concomitante de AINEs, incluyendo inhibidores COX-2, no es recomendable (véase Precauciones generales).

lnhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Debido a que los ISRS afectan la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de sangrado, la administración concomitante de ISRS con copidogrel debe ser tomada con precaución.

Datos de experimentación sugieren que ibuprofeno puede inhibir el efecto de dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando son administrados concomitantemente. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y la incertidumbre con respecto a su extrapolación a los datos ex vivo en la situación clínica implican que no existan conclusiones firmes para el uso regular de ibuprofeno y ningún efecto clínicamente relevante es considerado por el uso ocasional de ibuprofeno.

Otros tratamientos concomitantes con clopidogrel: Como el clopidogrel se transforma a su metabolito activo parcialmente por el CYP2C19, se esperaría que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima dé como resultado una disminución de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y una reducción de su eficacia clínica. No debe recomendarse el uso concomitante de fármacos que inhiben al CYP2C19 (p. ejemplo, omeprazol). Si un inhibidor de la bomba de protones va a ser utilizado con clopidogrel, considerar el uso de uno con menor inhibición del CYP2C19, tal como pantoprazol.

lnhibidores de bomba de protones: En un estudio clínico cruzado, clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguido por 75 mg) solo con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) fueron administrados por 5 días. La exposición del metabolito activo de clopidogrel fue reducida en 45% (día 1) y 40% (día 5) cuando clopidogrel y omeprazol fueron administrados juntos. La inhibición de la agregación plaquetaria promedio con 5 μM ADP disminuyó 39% (24 hrs) y 21% (día 5) cuando clopidogrel y omeprazol fueron administrados juntos.

La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la administración concomitante de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron la extensión de la absorción de clopidogrel.

Los resultados de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que el metabolito del ácido carboxílico de clopidogrel podría inhibir la actividad del citocromo P4502C9. Sin embargo, in vivo clopidogrel no modifica la farmacocinética de S-warfarina (típico substrato de CYP2C9).

De acuerdo con lo anterior es improbable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de fármacos como fenitoína y tolbutamida, y de los AINES que son metabolizados por el citocromo P4502C9. Datos del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y tolbutamida se pueden administrar en forma segura con clopidogrel.

Otros tratamientos concomitantes con ácido acetilsalicílico: Se han reportado interacciones con los siguientes medicamentos administrados concomitantemente con ácido acetilsalicílico.

Medicamento de sustrato CYP2C8: Clopidogrel ha demostrado que incrementa la exposición de repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro han demostrado un incremento en la exposición de repaglinida debido a la inhibición de CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo en el incremento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel y fármacos principalmente eliminados por el metabolismo CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) debe ser tomado con precaución.

Con ácido acetilsalicílico (AAS) se han comunicado las interacciones con los siguientes medicamentos:

Uricosúricos (benzobromarona, probenecid, sulfinpirazona): Se requiere precaución debido a que el AAS puede inhibir el efecto de los agentes uricosúricos a través de eliminación competitiva del ácido úrico.

Metotrexato: Debido a la presencia de AAS, el metotrexato a dosis superiores a 20 mg/semana debe utilizarse con precaución con COPLAVIX®, ya que puede inhibir la eliminación renal de metotrexato y dar lugar a toxicidad en la médula ósea.

Metamizol: El metamizol puede reducir el efecto del AAS en la agregación plaquetaria cuando se toma de forma concomitante. Por lo tanto, esta combinación debe utilizarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de AAS para la cardioprotección.

Acetazolamida: Se recomienda tener precaución cuando se administra de forma simultánea con salicilatos, ya que se incrementa el riesgo de acidosis metabólica.

Vacuna contra varicela: Se recomienda no dar salicilatos a los pacientes por un intervalo de seis semanas después de recibir la vacuna contra la varicela. Los casos de síndrome de Reye han ocurrido tras el uso de salicilatos durante las infecciones de varicela (Ver Precauciones).

Levotiroxina: Los salicilatos, específicamente a dosis superiores a 2.0 g/día, pueden inhibir la unión de las hormonas tiroideas a proteínas portadoras y de ese modo conducir a un aumento transitorio inicial de las hormonas tiroideas libres, seguido de una disminución general de los niveles totales de hormona tiroidea. Los niveles de la hormona tiroides deben ser monitoreados. Se debe evitar el uso concomitante de Levotiroxina con salicilatos (Ver Precauciones generales).

Ácido valproico: La administración concomitante de salicilatos y ácido valproico puede resultar en una disminución de la proteína de unión a ácido valproico y la inhibición del metabolismo del ácido valproico resulta en aumento de los niveles séricos de ácido valproico total y libre.

Tenofovir: La administración concomitante de Fumarato disoproxil de tenofovir y AINEs puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal.

Otras interacciones:

También se han reportado interacciones con los siguientes medicamentos al ser administradas dosis elevadas (antiinflamatorias) de ácido acetilsalicílico: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), acetazolamida, anticonvulsivantes (fenitoína y ácido valproico), beta-bloqueadores, diuréticos e hipoglucemiantes orales.

Alcohol: El alcohol puede incrementar el riesgo de lesión gastrointestinal cuando se toma con ASA. Por lo tanto, el alcohol no debe ser usado en pacientes que toman AAS (ver Precauciones generales).

Se debe aconsejar a los pacientes sobre los riesgos de sangrado que conlleva el uso crónico y excesivo de alcohol mientras toman clopidogrel más AAS.

Otras interacciones con Clopidogrel y AAS:

Además de los estudios de interacción específica mencionados, más de 30,000 pacientes incluidos en grandes estudios clínicos con clopidogrel en combinación con AAS a dosis de mantenimiento menor o igual a 325 mg recibieron una variedad de medicación concomitante, incluyendo diuréticos, bloqueadores beta-agentes, angiotensina inhibidores de la enzima convertidora, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos agentes, antagonistas del GPllb/lIla, así como terapia de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

Al igual que con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides tiene el potencial de retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, presumiblemente debido a un vaciamiento gástrico lento. La relevancia clínica es desconocida. Considere el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieren la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Además de la información sobre la interacción medicamentosa específica descrita anteriormente, no se han realizado estudios de interacción con COPLAVIX® y algunos medicamentos administrados comúnmente en los pacientes con enfermedad aterotrombótica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha, no ha habido ningún informe de alteración en las pruebas de laboratorio cuando se administra clopidogrel, con excepción de lo mencionado en la sección Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Sangrado y desórdenes hematológicos: Debido al riesgo de sangrado y eventos hematológicos indeseables, se deberá considerar la toma de una biometría hemática completa y/o los estudios que sean necesarios, siempre que los síntomas clínicos sugestivos de sangrado surjan durante el curso del tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). La administración concomitante de clopidogrel más ácido acetilsalicílico con warfarina no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad del sangrado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como un agente antiplaquetario dual, COPLAVIX® debe ser usado con precaución en pacientes que pueden tener un riesgo mayor de sangrado por trauma, cirugía u otras condiciones patológicas y en pacientes que están bajo tratamiento con otro analgésico antiinflamatorio no esteroideo (AINE), entre los que se incluyen inhibidores de la COX-2, heparina, la glicoproteína,inhibidores de la GP llb/llla, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o trombolíticos. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes si llegan a desarrollar signos de sangrado, inclusive sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de procedimientos cardiacos invasivos o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de COPLAVIX® y warfarina, ya que se puede incrementar la intensidad del sangrado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si el paciente es candidato a someterse a una cirugía electiva y no se desea mantener un efecto antiplaquetario, deberá interrumpirse la administración de COPLAVIX® de 5-7 días antes de la cirugía.

COPLAVIX® prolonga el tiempo de sangrado y se debe utilizar con precaución en pacientes que tienen lesiones con tendencia a sangrar (particularmente gastrointestinales e intraoculares).

Los pacientes también deben estar informados que puede tomar más tiempo del usual para detener un sangrado mientras están recibiendo COPLAVIX® y que deben reportar cualquier sangrado inusual (sitio o duración) a su médico. Antes de someterse a cualquier procedimiento quirúrgico o recibir un nuevo tratamiento, es necesario que los pacientes informen a sus médicos y dentistas que están tomando COPLAVIX®, así como antes de recibir un nuevo tratamiento.

Evento cerebrovascular (EVC) isquémico reciente: En pacientes con un ataque isquémico transitorio reciente o un evento cerebrovascular que están en riesgo de eventos isquémicos recurrentes, se ha demostrado que la combinación con AAS y clopidogrel aumenta las hemorragias graves. Por lo tanto, esta combinación debe ser tomada con precaución aparte de las situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser benéfica.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica: Se ha reportado muy raramente púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) después del uso de clopidogrel, algunas veces después de una corta exposición. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es una afección potencialmente fatal que requiere de tratamiento rápido, incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma).

Hemofilia adquirida: Se ha reportado hemofilia adquirida después del uso de clopidogrel. En los casos confirmados aislados de prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) con o sin sangrado. La hemofilia adquirida debe ser considerada. Los pacientes con un diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas y se debe de suspender el medicamento.

Citocromo P450 2C19:

Farmacogenética: Con base en la información disponible en la literatura, los pacientes con una disminución genética de la función de CYP2C19 tienen una menor exposición al metabolito activo de clopidogrel y disminución de las respuestas antiplaquetarias, y generalmente, exhiben una incidencia mayor de eventos cardiovasculares después de haber sufrido un infarto al miocardio, comparativamente con los pacientes que tienen una función normal del CYP2C19 (Véase Farmacocinética, Farmacogenética).

Reacción cruzada entre tienopiridinas: Los pacientes deben ser evaluados sobre antecedentes de hipersensibilidad a otra tienopiridina (por ej. ticlopidina, prasugrel), ya que se han reportado reacciones cruzadas entre tienopiridinas (ver Reacciones secundarias y adversas). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas leves a severas como rash, angioedema o reacciones hematólogicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que desarrollaron una reacción alérgica previa y/o reacción hematológica a una tienopiridina pudieran tener un riesgo incrementado de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. El monitoreo de reacciones cruzadas es aconsejable.

Insuficiencia renal: COPLAVIX® no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal severa (ver Contraindicaciones).

Es limitada la experiencia terapéutica con clopidogrel + ácido acetilsalicílico en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Por lo tanto, COPLAVIX® debe ser usado con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática: COPLAVIX® no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Contraindicaciones).

La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada, los cuales pueden tener diátesis hemorrágicas. Por lo tanto, COPLAVIX® debe ser usado con precaución en esta población.

Debido a un riesgo mayor de sangrado, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente COPLAVIX® con warfarina.

Deben administrarse con precaución los medicamentos que puedan provocar lesiones gastrointestinales (como por ejemplo, ácido acetilsalicílico y AINES).

Debido a la presencia de AAS, se requiere precaución en pacientes con:

• Historia de asma o enfermedades alérgicas debido a que pueden tener un riesgo incrementado de reacciones de hipersensibilidad.

• Gota, debido a que dosis bajas de ácido acetilsalicílico incrementan las concentraciones de uratos.

• Existe una posible asociación entre AAS y síndrome de Reye cuando se administra ácido acetilsalicílico a niños. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que puede ser fatal.

Este medicamento debe de ser administrado bajo estrecha supervisión médica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis (ver Reacciones secundarias y adversas).

Gastrointestinal (GI): COPLAVIX® debe ser usado con precaución en pacientes con historia de úlcera péptica o hemorragia gastroduodenal o síntomas gastrointestinales superiores menores ya que éstos pueden deberse a ulceración gástrica y conducir a hemorragia gástrica.

Pueden ocurrir eventos secundarios gastrointestinales como dolor de estómago, pirosis, náuseas, vómitos y sangrado gastrointestinal. Aun cuando pueden presentarse síntomas menores en el tracto GI superior, tales como dispepsia, que es frecuente y puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, el médico debe permanecer alerta ante signos de ulceración y sangrado, aun en ausencia de síntomas gastrointestinales previos.

Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de efectos secundarios gastrointestinales, así como de cuáles medidas se deben tomar si se llegaran a presentar (Ver Reacciones secundarias y adversas).

No deben tomar este medicamento los pacientes con afecciones hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de la glucosa y galactosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y usar máquinas: COPLAVIX® no tiene influencia (o es insignificante) sobre la capacidad de conducir y usar maquinarias.

En los pacientes que recibieron concomitantemente nicorandil y AINES, incluidos ácido acetilsalicílico y acetilsalicilato de lisina, existe un mayor riesgo de complicaciones graves como la ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

COPLAVIX® deberá administrarse en dosis única diaria de 75 mg/100 mg. COPLAVIX® se utiliza después de una dosis de carga inicial de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico. Se puede administrar con o sin alimentos:

• En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del segmento ST): La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso hasta por 12 meses, y el beneficio máximo fue observado a los 3 meses.

• En los pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST: El tratamiento deberá iniciarse tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas y deberá continuarse durante por lo menos cuatro semanas. El beneficio de la combinación de clopidogrel + ácido acetilsalicílico después de cuatro semanas no ha sido estudiado en este escenario. Para los pacientes mayores de 75 años de edad, el tratamiento debe iniciarse sin una dosis de carga de clopidogrel.

• Colocación de la endoprótesis coronaria (stent): COPLAVIX® está indicado como tratamiento adyuvante para la prevención de trombosis subaguda posterior, después de la colocación del stent: la dosis recomendada de COPLAVIX® es de una tableta una vez al día. En pacientes con síndrome coronario agudo y/o fibrilación auricular, COPLAVIX® se debe administrar como una sola dosis al día de 75 mg/100 mg. COPLAVIX® se utiliza después de un inicio de la terapia con clopidogrel y AAS por separado en la dosis adecuada.

La combinación de dosis fija de Clopidogrel más ASA (FDC) se utiliza después del inicio de la terapia con clopidogrel y ASA administrados por separado a la dosis adecuada, y reemplaza los productos de clopidogrel y ASA individuales (consulte Farmacodinámica, Eficacia clínica/Estudios clínicos).

Farmacogenética: El estado del metabolizador pobre del CYP2C19 se asocia con una disminución en la respuesta a clopidogrel. Aún no se ha determinado el esquema de dosis óptima para los metabolizadores pobres (véase Farmacocinética, Farmacogenética).

Poblaciones especiales:

Niños: No existe experiencia en niños. COPLAVIX® no está indicado para utilizarse en niños o adolescentes.

Insuficiencia hepática: La experiencia terapéutica es limitada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, los cuales pueden tener diátesis hemorrágica (véase Precauciones generales). Por ello, COPLAVIX® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, quienes pudieran tener una diátesis hemorrágica (véase Precauciones generales). COPLAVIX® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal severa (véase Contraindicaciones).

Efecto de los alimentos: COPLAVIX® se puede administrar con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe información concerniente a la sobredosis con COPLAVIX®.

Signos y síntomas:

Clopidogrel: La sobredosis posterior a la administración puede conducir a una prolongación en el tiempo de sangrado y a las subsecuentes complicaciones. Si se observan sangrados deberá tomarse en consideración la terapia apropiada.

No se ha encontrado un antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una rápida corrección del tiempo de sangrado prolongado, la transfusión plaquetaria puede revertir los efectos de clopidogrel.

Ácido acetilsalicílico: La sobredosis se manifiesta por medio de los siguientes síntomas:

• Sobredosis moderada: Zumbidos en los oídos, sensación de reducción en la audición, cefaleas, vértigo, confusión y síntomas gastrointestinales (náusea, vómito y dolor gástrico).

• Sobredosis severa: Fiebre, hiperventilación, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, coma, colapso cardiovascular, insuficiencia respiratoria, hipoglucemia severa.

Manejo:

Clopidogrel: En caso de sobredosis de terapia apropiada con clopidogrel, se debe considerar si el sangrado se observa.

Ácido acetilsalicílico: En caso de intoxicación moderada de AAS, un intento se puede hacer para provocar el vómito y si esto falla, el lavado gástrico está indicado. Sulfato de carbón activado (absorbente) y sodio (laxante) se administran. Alcalinización de la orina (250 mmol de bicarbonato de sodio durante 3 horas), mientras que el control del pH de la orina se indica.

La hemodiálisis es el tratamiento de elección para la intoxicación grave. Tratar los demás signos de intoxicación sintomática.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 14 o 28 tabletas de 75 mg/100 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar a no más de 25ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México

Reg. Núm. 291M2009, SSA IV

Clave interna: MX-IPPA-COPLAVIX-Tab-(CCDS-v19.1)

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