FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Simvastatina 10, 20, 40, y 80 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COTRITEV (Simvastatina) está indicada para el tratamiento de pacientes con cardiopatía coronaria con niveles plasmáticos de colesterol de 5.5 mmol/l o mayores para reducir el riesgo de mortalidad; para reducir el riesgo de muerte por causas coronarias y de infarto al miocardio; disminuye la probabilidad de requerir cirugías de revascularización (bypass arterial, angioplastía coronaria transluminal percutánea) y retarda la progresión de arterosclerosis coronaria, incluyendo la reducción de nuevas lesiones y una nueva y total oclusión.

COTRITEV (Simvastatina) también está indicada como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteínas B y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterocigótica o hiperlipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta u otras medidas no farmacológicas es inadecuada. También disminuye las relaciones de HDL/colesterol, LDL/HDL y colesterol total/HDL. Como con cualquier tratamiento para reducir los niveles de colesterol, se debe considerar cualquier otro factor de riesgo cuando se inicia el tratamiento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: La simvastatina es una lactona inactiva que es hidrolizada in vivo a su metabolito ß-hidroxiácido, un potente inhibidor de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base de la realización de estudios farmacocinéticos del metabolito ß-hidroxiácido y, después de la hidrólisis, los inhibidores latentes. Ambos son medidos en el plasma después de la administración de la simvastatina. En un estudio en el que se utilizó simvastatina marcada con 14C, se administraron 100 mg de simvastatina (5 x 20 mg), colectándose sangre, orina y heces. Trece por ciento de la radiactividad fue recuperada en la orina y el 60% en heces. Este último dato representa el equivalente del medicamento que se excreta en la bilis, así como el medicamento que no fue absorbido. Menos del 0.5% de la dosis administrada fue recuperada en la orina como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el plasma, los inhibidores constituyen el 14 a 28% del ABC de la radiactividad total, indicando que la mayoría de los metabolitos fueron inactivos o inhibidores débiles.

El mayor metabolito de la simvastatina presente en el plasma es el ß-hidroxiácido y 4 metabolitos activos adicionales. Tanto la simvastatina como el ß-hidroxiácido se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (> 94%). La disponibilidad del ß-hidroxiácido después de la administración oral fue estimada utilizando una referencia intravenosa del ß-hidroxiácido. La simvastatina se absorbe adecuadamente y experimenta un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, su sitio primario de acción, con una subsecuente excreción del medicamento y sus equivalentes en la bilis. Por consiguiente, la disponibilidad del medicamento en sangre es baja.

La farmacocinética de una dosis única o dosis múltiples de la simvastatina muestra que el medicamento no se acumula en los tejidos. En todos los estudios farmacocinéticos realizados, la concentración plasmática máxima de los inhibidores se alcanzó en 1.3 a 2.4 horas después de la administración.

En estudios dosis-proporcionales, utilizando dosis de simvastatina de 5, 10, 20, 60, 90 y 120 mg, no se observó una desviación sustancial de la linealidad del ABC de los inhibidores en la circulación general con incrementos en la dosis. Con relación a los alimentos, los valores de los inhibidores no fueron afectados cuando la simvastatina fue administrada inmediatamente después de los alimentos.

La farmacocinética de una dosis única o dosis múltiples de simvastatina mostraron que no hay acumulación del medicamento después del uso de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos arriba descritos, las concentraciones plasmáticas máximas de los inhibidores se alcanzaron 1.3 a 2.4 horas después de la administración.

El papel que desempeña el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) en la aterogénesis ha sido bien documentado en estudios clínicos y patológicos, así como en numerosos estudios realizados en modelos animales. Los estudios epidemiológicos han establecido que niveles altos de colesterol LDL y niveles bajos de HDL (lipoproteínas de alta densidad) son factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiaca coronaria.

La simvastatina ha mostrado que reduce las concentraciones tanto normales como elevadas de colesterol LDL. El colesterol LDL es formado de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y es catabolizado de manera primaria por el receptor de alta afinidad de LDL. El mecanismo por el cual se disminuyen los niveles de LDL por parte de la simvastatina, incluye tanto la reducción de la concentración de VLDL, así como la inducción de receptor de LDL, lo cual provoca una reducción en la producción y aumento en el catabolismo del colesterol LDL. La apolipoproteína B disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Debido a que cada partícula de LDL contiene una molécula de apolipoproteína B y que dicha apolipoproteína se encuentra en pequeñas proporciones en otras lipoproteínas, esto sugiere ampliamente que la simvastatina no produce una pérdida del colesterol de las LDL, sino que reduce la concentración de las LDL circulantes. Adicionalmente, la simvastatina incrementa los niveles de HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de dichos cambios, la relación total de colesterol LDL y colesterol HDL se reducen.

En la literatura, en los estudios que comparan la eficacia y seguridad de la simvastatina a dosis diarias de 10, 20, 40 y 80 mg al día, las reducciones en los valores de LDL fueron de 30, 38, 41 y 47%, respectivamente.

En un estudio clínico controlado, 12 pacientes con edades de 15-39 años de edad con hipercolesterolemia homocigótica familiar recibieron simvastatina a dosis de 40 mg/día en una dosis única o en 3 dosis, u 80 mg/día en 3 dosis divididas. La reducción promedio de los valores de LDL para 40 y 80 mg fue de 14 y 25%, respectivamente. Un paciente con ausencia de la función del receptor de LDL tuvo una reducción de 41% con dosis de 80 mg.

En el estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina (4S), el efecto sobre la mortalidad total de la terapia con simvastatina por una media de 5.4 años, fue evaluado en un total de 4,444 pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, con valores basales de colesterol de 5.5 a 8.0 mmol/L. En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado, la simvastatina redujo el riesgo de muerte en 30%, la muerte por enfermedad cardiaca coronaria en 42% y la posibilidad de tener un infarto al miocardio no fatal en 37%. La simvastatina redujo el riesgo de requerir la realización de procedimientos de revascularización en 37%.

En un análisis realizado sobre la presencia de eventos cerebrovasculares fatales y no fatales, hubo 75 pacientes con dichos eventos en el grupo de simvastatina y 102 casos en el grupo placebo (reducción en el riesgo de 28%, p = 0.033).

En un estudio multicéntrico, placebo-controlado realizado en 404 pacientes, utilizando angiografía coronaria cuantitativa, la simvastatina disminuyó la progresión de la aterosclerosis coronaria y redujo el desarrollo de lesiones nuevas y oclusiones totales, mientras que las lesiones ateroscleróticas empeoraron en los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.

La simvastatina es un inhibidor especifico de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato. Sin embargo, a dosis terapéuticas, la enzima no es completamente bloqueada, de ese modo permite que se encuentren disponibles niveles fisiológicos de mevalonato. Debido a que la conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso temprano en la síntesis de colesterol, se espera que la terapia con simvastatina no cause una acumulación potencialmente tóxica de esteroles. Adicionalmente, la HMG-CoA es metabolizada a acetil-CoA, la cual participa en varios procesos biosintéticos en el organismo.

CONTRAINDICACIONES: COTRITEV (simvastatina) está contraindicada en personas con hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula, enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas, embarazo y lactancia, y mujeres que estuvieran utilizando un método anticonceptivo no hormonal y que potencialmente pudiera quedar embarazada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de simvastatina está contraindicado durante el embarazo. La aterosclerosis es un proceso crónico y la descontinuación de la terapia hipolipemiante durante el embarazo debe tener bajo impacto en el resultado final de la terapia de hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la síntesis de colesterol son componentes esenciales del desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la habilidad que tienen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa para disminuir la síntesis de colesterol y otros productos derivados de dicha síntesis, la simvastatina está contraindicada en el embarazo, así como en mujeres que estén planeando embarazarse o en aquellas pacientes que no cuenten con un adecuado control anticonceptivo, así como en aquellas que ignoren si se encuentran embarazadas. Se debe observar un periodo mínimo de un mes entre el término de la terapia con simvastatina y el planear embarazarse. Si la paciente se embaraza durante la terapia con simvastatina, el tratamiento deberá interrumpirse de manera inmediata y la paciente deberá ser informada de los riesgos potenciales para su producto.

El metabolito activo de la simvastatina ha mostrado ser capaz de producir malformaciones fetales en ratas preñadas. Se han recibido pocos reportes acerca de la presencia de malformaciones congénitas en infantes cuyas madres fueron tratadas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el embarazo.

En una revisión de un seguimiento prospectivo de 100 mujeres embarazadas expuestas a la simvastatina o a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de anormalidades congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales no excedió lo esperado en la población en general. Debido a que no se ha establecido la seguridad de uso en simvastatina en mujeres embarazadas y debido a que no se ha documentado algún beneficio adicional del uso de la simvastatina durante el embarazo, el tratamiento debe ser interrumpido de inmediato si la paciente está embarazada.

Se desconoce si la simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe evitar el uso de la simvastatina durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha reportado la presencia de las siguientes reacciones adversas durante el uso de simvastatina:

El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa ha sido raramente asociado con disfunción eréctil.

Un aparente síndrome de hipersensibilidad ha sido reportado en raros casos, siendo asociado con los siguientes síntomas: angioedema, síndrome que simula lupus, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, diaforesis, disnea y malestar general.

Se ha reportado la presencia en forma rara de los siguientes eventos adversos, en los cuales no se ha documentado la causalidad: depresión, eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, leucopenia y púrpura).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La administración de altas dosis de simvastatina o análogos relacionados en una amplia variedad de especies animales ha revelado un espectro de cambios en varios tejidos. Dichos cambios no se consideran inesperados, debido a las dosis utilizadas, la potencia de dichos medicamentos en inhibir la síntesis de mevalonato y por el papel esencial que juega la enzima inhibida involucrada en el mantenimiento de la homeostasis celular. Los datos sugieren que los cambios observados corresponden a una exageración del efecto bioquímico de dichos medicamentos. Los cambios morfológicos en el hígado de las ratas, hiperplasia del epitelio escamoso del estómago de ratas y ratones, y la hepatotoxicidad observada en conejos, han mostrado estar directamente relacionadas con la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

Se ha reportado el desarrollo de cataratas con el uso de altas dosis de simvastatina en perros, aunque con una incidencia muy baja. Mientras que no se ha establecido una correlación claramente establecida entre la magnitud en la disminución de los lípidos séricos y el desarrollo de cataratas, se ha observado una relación consistente entre los niveles séricos del fármaco y el desarrollo de cataratas con simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa relacionados.

Los niveles séricos observados en perros que recibieron la dosis mínima cataratogénica de simvastatina (50 mg/kg/día) fueron 6 veces más altos que aquéllos observados en los humanos que recibieron la dosis máxima tolerada de 1.6 mg/kg.

Se ha observado la elevación de transaminasas séricas en perros que recibieron simvastatina. Esto ocurrió tanto con elevaciones leves de tipo crónico, así como en elevaciones transitorias en aproximadamente 10-40% de los perros que recibieron el medicamento. Ninguno de los perros que mostró elevación de las enzimas hepáticas mostró algún síntoma de enfermedad, asimismo ninguna de las elevaciones enzimáticas progresó a niveles asociados con necrosis hepática franca, a pesar de haber continuado con la administración del medicamento. No se observaron cambios histopatológicos en el hígado de ninguno de los perros que recibieron simvastatina.

Se observó degeneración testicular en dos estudios de seguridad realizados en perros. No se han realizado con éxito estudios especiales diseñados para definir la naturaleza de dichos cambios, debido a que los efectos son pobremente reproducibles y no relacionados con la dosis, niveles séricos de colesterol o duración del tratamiento. La simvastatina ha sido administrada hasta por 2 años en perros a dosis de 50 mg/kg/día sin efectos a nivel testicular.

Se observó necrosis de músculo esquelético en un estudio realizado en ratas con dosis de 90 mg/kg, sin embargo, dicha dosis es considerara letal en ratas.

Se ha realizado una amplia gama de estudios in vitro e in vivo para evaluar toxicidad genética con simvastatina y su metabolito activo. Dichos estudios incluyen ensayos de mutagénesis en microbios, mutagénesis en células de mamíferos, ruptura de cadenas simples de DNA y pruebas de aberraciones cromosómicas. Los resultados de estos estudios no proveen evidencia de alguna interacción entre la simvastatina y el material genético a la concentración no-citotóxica más alta en ensayos in vitro o a las dosis más altas toleradas in vivo.

Los estudios iniciales de carcinogenicidad realizados en ratas y ratones con simvastatina, empleando rangos de dosis de 1 a 25 mg/kg/día, no mostraron evidencia de desarrollo tumoral en ratones. Se observó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas tiroideos de células foliculares en ratas hembra que recibieron 25 mg/kg de simvastatina al día (15.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos). No se observaron otros incrementos significativos en la incidencia de otros tipos de tumoraciones.

Los datos obtenidos de todos los estudios indican que la hiperplasia del epitelio escamoso del estómago ocurrió en todos los niveles de dosificación. Dichos hallazgos gástricos se encuentran confinados a una estructura anatómica que no se encuentra en el estomago humano.

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad a 73 semanas en ratones que recibieron simvastatina a dosis de hasta 400 mg/kg/día (250 veces la dosis recomendada en humanos), mostraron un incremento en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares y adenomas pulmonares. Se estableció una dosis sin efecto de 25 mg/kg/día (15.5 veces la dosis recomendada en humanos). En un estudio adicional de 106 semanas realizado en ratas, se observaron incrementos en la incidencia de opacidades en los lentes oculares y neoplasias hepatocelulares a dosis 31 a 62.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos. La dosis sin efecto permaneció en 25 mg/kg/día como se estableció en el estudio inicial de carcinogenicidad. Se observó un incremento en la incidencia en las lesiones hiperplásicas de tiroides, sin embargo, esto fue consistente con los hallazgos previos, los cuales no tienen implicaciones para el humano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que la simvastatina es metabolizada por el CYP3A4 pero no tiene efecto inhibitorio en el CYP3A4, no es de esperar que afecten las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4 como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa de HIV, nefazodona, ciclosporina.

Interacciones con reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos. El riesgo de miopatía también se incrementa con los siguientes medicamentos reductores de lípidos, que no son potentes inhibidores del CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos: gemfibrozil, otros fibratos, niacina (ácido nicotínico) (= 1 g/día). El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo, pero no con otros bloqueadores de los canales del calcio diferentes a verapamil.

El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4.

El efecto de un consumo regular (un vaso diario de 250 ml) es mínimo (13% de aumento de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma médica por el tiempo de concentración debajo del área bajo la curva) y no tiene relevancia clínica. Sin embargo, cantidades mucho mayores (más de 1 litro al día) deben evitarse porque incrementan significativamente los niveles de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA durante el tratamiento con simvastatina.

La simvastatina a dosis de 20-40 mg diarios puede potenciar ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como rango internacional de normalización (RIN), aumentó respecto a sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en el estudio con voluntarios. En los pacientes que estén tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de empezar a administrar simvastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurar que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de simvastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no estaban tomando anticoagulantes el tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha reportado la elevación de fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa. Las alteraciones en las pruebas de función hepática han sido leves y transitorias. Se han reportado incrementos en los niveles de creatinincinasa derivadas de la fracción muscular. En los estudios clínicos se reportaron marcados incrementos de la creatinincinasa (> 10 x ULN) en 2% de los pacientes tratados con 40 mg al día, comparados con 1.1% observado en los pacientes tratados con 80 mg al día. Se observaron marcados y sostenidos incrementos en los niveles de transaminasas (> 3 x ULN) en menos de 1% de los pacientes tratados con dosis de hasta 40 mg al día, sin embargo, en los pacientes tratados con 80 mg al día se observaron incrementos de 1.8%.

PRECAUCIONES GENERALES: COTRITEV (simvastatina) como otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, ocasionalmente pueden provocar miopatías que se manifiestan con dolor muscular, debilidad asociada a elevaciones importantes de creatinincinasas (CK ³ 10 x UNL superiores a los límites normales), rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria que se ha reportado ocasionalmente. La incidencia y severidad de la miopatía se incrementan cuando con la administración concomitante de los inhibidores de HMG-CoA reductasa que puedan producir miopatía cuando se administran solos, como el gemfibrozil y otros fibratos, y dosis de niacina (ácido nicotínico) de ³ 1 g al día. La ciclosporina, los antimicóticos del grupo de los azoles (itraconazol y ketoconazol), los antibióticos macrólidos, eritromicina y claritromicina; HIV inhibidores de la proteasa y los antidepresivos del grupo de nefazodones, también pueden producir miopatías cuando se utilizan simultáneamente con simvastatina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Las dosis de COTRITEV (simvastatina) que generalmente se utilizan van de 5 a 80 mg por día en una sola dosis en la noche dependiendo de cada paciente y su respuesta.

Para los pacientes con alto riesgo de desarrollar una cardiopatía coronaria o ya existente (pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otras enfermedades vasculares cerebrales, enfermedad vascular periférica o con cardiopatía coronaria tengan o no hiperlipidemia), la dosis inicial deberá ser de 40 mg diarios en una sola administración por la noche y se puede iniciar simultáneamente con un programa de dieta y ejercicio.

Los pacientes con hiperlipidemia sin riesgos, antes de iniciar el tratamiento se le debe establecer una dieta estándar para reducir el colesterol y ésta se debe continuar durante todo el tratamiento, simultáneamente con una dosis inicial de 20 mg diarios en una sola administración por la noche.

Los pacientes que requieran una reducción mayor en el colesterol de LDL (más de 45%) pueden iniciar con 40 mg diarios en una sola administración por la noche.

En los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada, el tratamiento se puede iniciar con 10 mg diarios en una sola administración por la noche.

Si es necesario hacer algún ajuste a la dosis, éste se debe hacer con intervalos no menores de 4 semanas y sin sobrepasar los 80 mg diarios.

Para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica la dosis recomendada es de 40 a 80 mg diarios por la noche en una sola toma de 40 u 80 mg divididos en tres tomas de 20, 20 y 40 mg.

En pacientes que estén siendo tratados simultáneamente con COTRITEV (simvastatina) y ciclosporina, gemfibrozil u otros fibratos o niacina a dosis reductoras de colesterol, la dosis de COTRITEV (simvastatina) no debe exceder de 10 mg diarios; en caso de amiodarona o verapamilo, la dosis de COTRITEV (simvastatina) no debe exceder de 20 mg diarios.

La dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada, no es necesario que se modifique, en aquellos que cursen con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las dosis mayores de 10 mg diarios deben considerarse cuidadosamente y si es necesario utilizarlas, se deben administrar con precaución y el paciente vigilarse estrechamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado pocos casos de sobredosificación. Ningún paciente mostró síntomas específicos, y todos se recuperaron sin presentar secuelas. La dosis máxima reportada en estos casos fue de 450 mg. En caso de sobredosificación o ingesta accidental, deberán aplicarse medidas de apoyo vital al paciente.

PRESENTACIONES:

Cajas con 14 y 30 tabletas de 10 mg.

Cajas con 10, 14, 20 y 30 tabletas de 20 mg.

Cajas con 10, 14 y 20 tabletas de 40 mg.

Cajas con 10 y 14 tabletas de 80 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Hungría por:

Teva Pharmaceutical Works Company Limited

o

Hecho en Israel por:

Teva Pharmaceutical Industries Limited

Distribuido por:

LEMERY, S. A. de C. V.
Miembro del Grupo TEVA

Reg. Núm. 258M2005, SSA IV