FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Perindopril arginina 5.000 mg, 5.000 mg, 10.000 mg, 10.000 mg
Amlodipino 5.000 mg, 10.000 mg, 5.000 mg, 10.000 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Registro Núm. 282M2012 SSA IV

Última revisión 19Mar2015.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COVERSAM® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y/o de la enfermedad coronaria estable.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas: La tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipino a partir de COVERSAM® no son significativamente diferentes, respectivamente, de la tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipino a partir de las formulaciones de los comprimidos individuales.

Perindopril: Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora. La vida media plasmática de perindopril es de 1 hora. Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato activo, el perindopril genera cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 ó 4 horas.

Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril arginina debe administrarse en una única dosis diaria por la mañana antes del desayuno.

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

El volumen de distribución es aproximadamente 0.2 l/Kg para perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, pero es dependiente de la concentración. El perindoprilato se elimina en la orina y la semivida efectiva de eliminación de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado estacionario en 4 días.

La eliminación del perindoprilato es más lenta en ancianos y también en pacientes con insuficiencia cardiaca o renal (ver Dosis y vía de administración). Por tanto, la práctica normal incluirá una monitorización frecuente de la creatinina y el potasio.

La eliminación del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min.

En el paciente cirrótico, la cinética del perindopril se ve modificada: la eliminación hepática de la molécula precursora disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por tanto no se precisa ningún ajuste de dosis (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/Kg. La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica con los alimentos. En estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente un 97.5% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas. La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos. Alrededor del 60% de la dosis administrada se excreta en la orina, un 10% como amlodipino inalterado.

Uso en ancianos: El tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas de amlodipino es similar en sujetos ancianos y en más jóvenes. El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el AUC y en la vida media de eliminación en los pacientes ancianos. La posología recomendada para ancianos es la misma, aunque debe tenerse precaución al aumentar la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Ver Dosis y vía de administración.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática: Al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con alteración de la función hepática.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio, código ATC: C09BB04.

Perindopril: Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidor de la angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora o kinasa, es una exopeptidasa que permite la transformación de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II; y que causa la degradación del vasodilatador bradiquinina en un heptapéptido inactivo.

La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad plasmática de la renina (por inhibición de la autorregulación negativa de la liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradiquinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas locales y circulantes de calicreína-cinina (y, en consecuencia la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y sea responsable, en parte, de algunos de sus efectos adversos (ej. Tos).

Perindopril actúa a través de su metabolito activo, perindoprilato. Los otros metabolitos no muestran inhibición de la actividad in vitro de la ECA.

Hipertensión: El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y severa; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en posición decúbito supino y en bipedestación. El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presión arterial.

En consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico, y no se modifica la frecuencia cardiaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por regla general, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse.

La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos a la concentración mínima son alrededor de un 87-100% de los efectos a la concentración máxima.

La presión arterial desciende rápidamente. En pacientes que responden, se alcanza la normalidad en un mes y persiste sin la aparición de taquifilaxia.

La discontinuación del tratamiento no produce un efecto de rebote. Perindopril reduce la hipertrófica ventricular izquierda.

En el hombre, se han confirmado las propiedades vasodilatadoras de perindopril. Mejora la elasticidad de las arterias de gran tamaño y reduce la relación media/luz de las pequeñas arterias.

Pacientes con enfermedad coronaria estable: El estudio EUROPA fue un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años.

Doce mil doscientos dieciocho (12,218) pacientes con edades superiores a 18 años fueron aleatorizados a 8 mg de perindopril tertbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) (n=6,110) ó placebo (n=6,108). La población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió la medicación del estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueadores.

El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardiaco con reanimación exitosa. El tratamiento con 8 mg de perindopril tertbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) una vez al día consiguió una reducción absoluta significativa de 1.9% en la variable principal de eficacia (reducción del riesgo relativo del 20%, IC 95% [9.4-28.6]-p < 0.001).

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2.2% en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una reducción del riesgo relativo del 22.4% (IC 95% [12.0-31.6]-p<0.001).

Amlodipino: El amlodipino es un inhibidor del flujo de entrada de los iones de calcio, del grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) que inhibe la entrada transmembranaria de calcio en el músculo liso vascular y cardiaco.

El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino es debido al efecto relajante sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el que amlodipino reduce la angina de pecho no está completamente clarificado; sin embargo, amlodipino reduce la isquemia total mediante las dos acciones siguientes:

– Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y por ello, reduce la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardíaca permanece estable, esta reducción de la carga cardiaca da lugar a una reducción del consumo energético del miocardio, así como de sus necesidades de oxígeno.

– El mecanismo de acción de amlodipino también implica probablemente la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como de las arteriolas coronarias, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variante).

En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como en bipedestación, a lo largo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino. En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día produce un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST y disminuye tanto la frecuencia de ataques de angina como el consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota.

Un estudio randomizado de morbilidad-mortalidad en régimen de doble ciego denominado “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) fue realizado para comparar los nuevos tratamientos: amlodipino 2.5-10 mg/d (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea con el del diurético tiazídico, clortalidona 12.5-25 mg/d en hipertensión leve a moderada.

Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años o mayores aleatorizados y se les realizó un seguimiento durante una media de 4.9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio previo o Accidente Vascular Cerebral > de 6 meses antes de la inclusión en el estudio o documentación de otra enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (en general 51.5%), diabetes tipo 2 (31.6%), HDL-C < 35 mg/dl (11.6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20.9%) y, fumador activo (21.9%).El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0.98 (IC 95% (0.90-1.07) P=0.65).

Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona 810.2% vs 7.7%, RR 1.38, (IC 95% [1.25-1.52] p<0.001). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en todas las causas de mortalidad entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona, RR 0.96 (IC 95% [0.89-1.02] p=0.20).

CONTRAINDICACIONES:

Relacionadas con perindopril:

– Hipersensibilidad a perindopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

– Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con un IECA.

– Angioedema hereditario o idiopático.

– Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Relacionadas con amlodipino:

– Hipotensión grave.

– Hipersensibilidad a amlodipino o a cualquier otra dihidropiridina.

– Shock, incluyendo shock cardiogénico.

– Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica del grado alto).

– Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Relacionadas con COVERSAM®: Todas las contraindicaciones asociadas con cada componente individual, tal y como se enlistan anteriormente, debe también aplicarse a la combinación a dosis fijas de COVERSAM®.

– Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre COVERSAM® el embarazo y la lactancia, COVERSAM® no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo. COVERSAM® está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

COVERSAM® no está recomendado durante la lactancia. Por tanto se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con COVERSAM® teniendo en cuenta la importancia de este tratamiento para la madre.

Embarazo:

Relacionado con perindopril: No se recomienda el uso de los IECA durante el primer trimestre del embarazo (ver Precauciones generales). El uso de los IECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se diagnostica un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y tercer trimestre inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Si se produce una exposición a IECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con IECAs deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Relacionado con amlodipino: No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en la especie humana.

En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en sí misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Lactancia:

Relacionado con perindopril: No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia ya que no se dispone de información en relación a su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

Relacionado con amlodipino: Se desconoce si el amlodipino es eliminado en la leche materna. Se debe decidir si continuar/interrumpir la lactancia o el tratamiento con amlodipino teniendo en cuenta el posible beneficio de la lactancia para el bebé y el posible beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad: Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales de calcio. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas han sido observadas durante el tratamiento con perindopril o amlodipino administrados de forma separada y según la frecuencia y clasificación por órgano y sistemas MedDRA son:

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); Raras (≥ 1/10000, < 1/1000); Muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Información adicional relacionada con amlodipino: Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Perindopril: En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios toxicológicos de reproducción (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri y postnatal.

No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Amlodipino:

Toxicología reproductiva: Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del tiempo del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad: No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en el número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis: Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones, pero no para las ratas. Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel genético como cromosómico.

* Basado en un paciente de 50 Kg de peso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Relacionadas con perindopril:

Usos concomitantes no recomendados:

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio: Aunque normalmente el potasio sérico se mantiene dentro de los límites normales, en algunos pacientes tratados con perindopril puede aparecer hiperpotasemia. Los inhibidores de la ECA atenúan la pérdida de potasio inducida por diuréticos.

Los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, el triamtereno o la amilorida, suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden ocasionar un aumento significativo del potasio sérico. Por tanto, la asociación de perindopril con los medicamentos antes mencionados no están recomendados (ver Precauciones generales). Si está indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia documentada se deberán utilizar con precaución y con un control frecuente del potasio sérico.

Litio: Durante la administración concomitante con los IECA se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad (neurotoxicidad grave). No se recomienda el uso asociado de litio con perindopril. Si la asociación resulta necesaria, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver Precauciones generales).

Estramustina: Riesgo de aumento de reacciones adversas como edema angineurótico (angioedema).

Uso concomitante que requiere una precaución especial del empleo:

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día: Cuando se administran simultáneamente IECAS con antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico con pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECAS y AINEs, puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación se debe administrar con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Antidiabéticos (insulina, sulfonamidas hipoglucemiantes): La utilización de inhibidores de la enzima convertidor de la angiotensina puede incrementar el efecto hipoglucémico en diabéticos tratados con insulina o con sulfonamidas hipoglucemiantes. La aparición de episodios de hipoglucemia es muy rara (se produce probablemente mejora de la tolerancia a la glucosa con la consecuente reducción de los requerimientos de insulina).

Uso concomitante a tener en cuenta:

Diuréticos: Los pacientes en tratamiento con diuréticos, y especialmente aquellos con hipovolemia o pérdida de sales, pueden experimentar una reducción excesiva en la presión arterial tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse mediante la discontinuación del diurético, el aumento de la volemia o la toma de sal antes del inicio del tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Oro: Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril.

Relacionados con amlodipino:

Uso concomitante no recomendado:

Dantroleno (infusión): En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso se observaron fibrilaciones ventriculares letales. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo:

Agentes inductores del CYP3A4: No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)) puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.

Agentes inhibidores del CYP3A4: El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la pK puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Uso concomitante a tener en consideración: El efecto hipotensor de amlodipino se adiciona al efecto hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.

Otras asociaciones: En estudios clínicos de interacción, amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto antihipertensivo.

Relacionadas con COVERSAM®:

Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo: Baclofeno. Potencialización del efecto antihipertensivo. Si es necesario debe realizarse una monitorización de la presión arterial y de la función renal, y adaptación de la dosis del antihipertensivo.

Uso concomitante a tener en cuenta:

Agentes antihipertensivos (como los beta bloqueadores) y vasodilatadores: El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de perindopril y amlodipino. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede producir una mayor reducción de la presión arterial y por tanto debe valorarse con precaución.

Corticoesteroides, tetracosactida: Reducción del efecto antihipertensivo (retención de sales y agua debido a corticoesteroides).

Alfa bloqueadores (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): Aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática.

Amifostina: Puede potenciar el efecto antihipertensivo de amlodipino.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos: Aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Perindopril:

Rara: aumento de las enzimas hepáticas y bilirrubina sérica.

Frecuencia no conocida: aumento de la uricemia y creatinina sérica, hiperkalemia (ver Precauciones generales).

Amlodipino:

Muy rara: aumento de las enzimas hepáticas: ALT, AST (la mayoría de las veces indicativo de colestasis).

PRECAUCIONES GENERALES: Todas las advertencias relacionadas con cada componente individual, tal y como se enlistan a continuación, deben también aplicarse a la combinación a dosis fijas de COVERSAM®.

Relacionadas con perindopril:

Advertencias especiales:

Hipersensibilidad/Angioedema: Se ha descrito en raras ocasiones angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo perindopril (ver Reacciones secundarias y adversas). Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con COVERSAM® y se debe establecer una monitorización adecuada hasta asegurar una completa resolución de los síntomas. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento de urgencia. Éste puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo estrecha supervisión médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ver Contraindicaciones).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal (ver Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones anafilácticas durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL): Raramente, se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización: Se han comunicado casos de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoides mientras recibían inhibidores de la ECA durante tratamientos de desensibilización (ej. veneno de himenópteros). En estos pacientes, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del inhibidor de la ECA, pero reaparecen tras una reexposición inadvertida.

Neutropenia/Agranulocitosis/Trombocitopenia/Anemia: Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. Perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales algunos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva.

Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (ej. dolor de garganta, fiebre).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con un IECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Precauciones de uso:

Hipotensión: Los inhibidores de la ECA pueden producir una disminución de la tensión arterial. Raramente se ha observado una hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada y es más probable que suceda en pacientes con hipovolemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la dieta sin sal, la diálisis, la diarrea o los vómitos, o bien con una hipertensión grave dependiente de renina (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas). En pacientes con un riesgo elevado de hipotensión sintomática, se monitorizarán cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el potasio sérico durante el tratamiento con COVERSAM®.

Deben tenerse en cuenta consideraciones similares en los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que una caída pronunciada de la tensión arterial pueda producir un infarto de miocardio o un accidente vascular cerebral.

Si se produce una hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si fuera necesario, debe recibir una infusión intravenosa de una solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0.9%). Una hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento, que puede reanudarse generalmente sin dificultad, una vez que aumente la presión arterial tras restablecer la volemia.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica: Al igual que los otros IECA, perindopril debe utilizarse con precaución en pacientes con una estenosis de la válvula mitral y con una obstrucción en el tracto del ventrículo izquierdo, como en el caso de estenosis aórtica o de cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) se recomienda un ajuste individual de dosis con los componentes individuales (Ver Dosis y vía de administración).

La práctica médica habitual requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina para pacientes con insuficiencia renal (ver Reacciones secundarias y adversas). En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis arterial con un único riñón, que han sido tratados con inhibidores de la ECA, se ha observado aumento en la uricemia y la creatinina sérica, normalmente reversible tras la discontinuación del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también está presente una hipertensión renovascular hay un aumento del riesgo de una hipotensión grave e insuficiencia renal.

Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad renovascular preexistente han desarrollado aumentos en la uricemia y en la creatinina sérica, normalmente leves y transitorias especialmente cuando perindopril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que suceda en pacientes con insuficiencia renal preexistente.

Insuficiencia hepática: Rara vez los IECA se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECA’s y que desarrollen ictericia o un aumento notable de las enzimas deben suspender el IECA y ser sometidos a un seguimiento médico apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

Raza: Los IECA causan un mayor porcentaje de angioedema en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza no negra.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, el perindopril puede ser menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Tos: Se ha descrito tos con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta se caracteriza por una tos no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Intervención quirúrgica/anestesia: En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión, COVERSAM® pueden bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. El tratamiento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si tiene lugar una hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir mediante aumento de la volemia.

Hiperpotasemia: Se ha observado elevación del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de perindopril y de alguno de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes diabéticos: Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con un IECA. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Relacionadas con amlodipino:

Precauciones de uso: No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución.

En un estudio a largo plazo, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clases III y IV de la NYHA) la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: La semivida de amlodipino se prolonga y los valores AUC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, el tratamiento con amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja del rango y se debe utilizar con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave se requiere un ajuste lento de la dosis y una monitorización cuidadosa.

Uso en pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada, los aumentos de dosis se deben realizar con precaución (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Uso en insuficiencia renal: En estos pacientes, amlodipino puede usarse a dosis normales. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de afectación renal. Amlodipino no es dializable.

Relacionados con COVERSAM®: Todas las advertencias referidas a cada componente, relacionadas anteriormente, deben aplicarse también a la asociación fija de COVERSAM®.

Precauciones de uso:

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o mal absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacciones: No está recomendado el uso concomitante de COVERSAM® con litio, diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio, o dantroleno (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos de COVERSAM® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si el paciente presenta mareos, dolor de cabeza, fatiga, abatimiento o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral.

Un comprimido al día en una toma única, preferentemente por la mañana, antes del desayuno.

La combinación a dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Si se requiere un cambio en la posología, la dosis de COVERSAM® puede modificarse o se puede considerar un ajuste de dosis individual con una combinación libre.

Pacientes con insuficiencia renal y ancianos: (Ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

La eliminación de perindoprilato está disminuida en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, la práctica médica habitual incluye un control periódico de la creatinina y del potasio.

COVERSAM® puede ser administrado en pacientes con Clcr ≥ 60 ml/min, y no es adecuado en pacientes con Clcr < 60 ml/min. En estos pacientes, se recomienda un ajuste individual de dosis con los componentes individuales.

Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de alteración renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: (Ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

No se ha establecido una posología en pacientes con insuficiencia hepática Por tanto COVERSAM® debe administrarse con precaución.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril y amlodipino, solos o en combinación, por lo que COVERSAM® no debe utilizarse en niños y adolescentes.

Hipertensión arterial esencial: Para pacientes con presión arterial que no responden adecuadamente a las mismas dosis de uno de los 2 componentes, amlodipino o perindopril, la dosis inicial recomendada es de 5/5 mg. El tratamiento puede ajustarse a 10/5 mg o 5/10 mg y después a 10/10 mg en caso de ser necesario.

Enfermedad coronaria estable: En los pacientes que lo requieren la dosis inicial es de 5/5 mg. El tratamiento puede ajustarse a 10/5 mg o 5/10 mg y luego a 10/10 mg después de 2 semanas si la dosis previa más baja es bien tolerada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han notificado casos de sobredosis con COVERSAM® en humanos.

Para amlodipino, la experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada.

Síntomas: Los datos disponibles sugieren que una sobredosis severa puede provocar excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con resultado de muerte.

Tratamiento: La |n clínicamente importante, debida a una sobredosis de amlodipino, requiere medidas de apoyo cardiovascular activas, incluida la monitorización frecuente de las funciones cardiaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen circulante y de la excreción de orina.

La administración de vasoconstrictores puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada.

La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de ayuda para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón activado en voluntarios sanos, inmediatamente después o durante las dos horas siguientes a la ingestión de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir de forma significativa la absorción de amlodipino.

Como amlodipino se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno.

Para perindopril, están disponibles datos limitados de sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con una sobredosis por inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones de electrólitos, fallo renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para el caso de sobredosis es una infusión intravenosa de una solución salina normal. Si sobreviene una hipotensión, se debe colocar al paciente en posición de shock. Si está disponible, puede valorarse el tratamiento con una infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. Perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica por hemodiálisis (ver Precauciones generales). Está indicado el uso de marcapasos para una bradicardia resistente a tratamiento. Debe monitorizarse de forma continua los signos vitales, electrólitos séricos y la concentración de creatinina.

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Dr. Barragán No. 531, Col. Narvarte,

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PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco de polipropileno con 14 ó 30 comprimidos de 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg ó 10 mg/10 mg.

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No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx