FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

GEL 4%:

Cada aplicador contiene:

Progesterona 45 mg

Excipiente, c.b.p. 1.125 g.

GEL 8%:

Cada aplicador contiene:

Progesterona 90 mg

Excipiente, c.b.p. 1.125 g.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Como tratamiento coadyuvante de la terapéutica de reposición estrogénica.

• Para el tratamiento de los siguientes trastornos asociados con un posible desequilibrio hormonal:

– Espasmos uterinos y contractilidad anormal dolorosa asociada con el síndrome premenstrual.

– Hemorragias uterinas disfuncionales; es decir, ante la ausencia de una patología orgánica.

– Amenorrea secundaria en las mujeres sensibilizadas con estrógenos.

• Suplementación o reemplazo de progesterona como parte de un régimen de tecnología asistida para mujeres con deficiencia de progesterona documentada o sospechada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Descripción: CRINONE® es un gel vaginal que contiene progesterona micronizada y está diseñado para brindar una liberación controlada y sostenida de progesterona natural en la vagina de un gel a base de policarbófilo. Se encuentra disponible en concentraciones de 4 y 8% que contienen respectivamente 45 y 90 mg de progesterona natural en cada aplicación vaginal (1.125 g). En cuanto a sus características físicas, CRINONE® posee el aspecto de un gel suave, de color blanco a blanquecino. Se aplica por vía intravaginal con un aplicador prellenado.

El sistema de liberación de CRINONE® se basa en una preparación humectante vaginal y brinda una aplicación tópica sostenida de progesterona en la vagina. Dicho sistema consiste en una emulsión compuesta por una fase lipofílica (lipídica) y una hidrofílica (acuosa). La fase acuosa contiene policarbófilo, un polímero que se expande ante la presencia de agua. En general posee una carga iónica ligeramente negativa que produce una adhesión transitoria a la superficie celular del epitelio de la vagina. La mayor parte de la progesterona se suspende en la fase acuosa mientras que una fracción reducida se disuelve en la fase lipídica. La absorción de la progesterona tiene lugar desde la fase acuosa que es reabastecida desde la fase lipídica, la que actúa como depósito.

Farmacocinética: Después de su administración oral, la progesterona posee una biodisponibilidad baja, en parte debido a la absorción irregular y en parte debido al metabolismo extensivo de primer paso. La biodisponibilidad relativa de la progesterona es aproximadamente 10 veces mayor después de su administración por vía intramuscular en aceite, que después de la administración oral de una preparación micronizada. Algunos estudios sugieren que la biodisponibilidad relativa de la progesterona después de su administración vaginal también es mayor que la documentada después de la administración oral.

La biodisponibilidad de la progesterona presente en CRINONE® fue determinada en relación con la progesterona administrada por vía oral y vaginal en cápsulas. En un estudio paralelo de grupo aleatorios. 18 mujeres postmenopáusicas estrogenizadas sanas sometidas a una terapéutica estrogénica fueron tratadas con dosis únicas de 90 mg de progesterona vaginal en CRINONE® al 8%, 100 mg de progesterona oral en una cápsula, o 100 mg vaginal en una cápsula. Después de la administración de CRINONE® al 8%, el área media debajo de la curva de concentración plasmática (AUC) fue de 157.8 ng•h/ml) indicando una biodisponibilidad relativa similar a la cápsula vaginal (247.4 ng•h/ml) y más de 20 veces mayor que la biodisponibilidad de la cápsula oral (6.7 ng•h/ml).

Estos datos sugieren que cuando la progesterona se administra por vía oral, hasta 95% de la dosis es eliminada por el metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas medias máximas (Cmáx) después de la administración oral y de CRINONE® fueron de 1.04 y 3.49 ng/ml a las 2 horas después de la dosis (Cmáx para las cápsulas orales), y 0 y 8.15 ng/ml a las 8 horas (Cmáx para CRINONE®), respectivamente. La variabilidad que se observa en la biodisponibilidad resultó ser menor con CRINONE® en comparación con la cápsula administrada por vía vaginal, lo que indica una liberación más consistente de progesterona.

Se determinaron los niveles plasmáticos de progesterona asociados con la administración intravaginal de CRINONE® en 60 mujeres posmenopáusicas, sanas, sometidas a una terapéutica estrogénica. Se administró CRINONE® al 4 u 8% todos los días con un total de 12 dosis o cada dos días con un total de seis dosis.

Las concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio del esquema posológico diario fueron de 4.3 y 8.5 ng/ml para las dosis a 4 y 8%, mientras que el esquema posológico cada dos días produjo concentraciones de 4.1 y 5.7 ng/ml para las dosis a 4 y 8%, respectivamente. Estas concentraciones plasmáticas son menores que las de los niveles fisiológicos, es decir, 8 a 21 ng/ml, que se asocian con el mantenimiento de una fase lútea adecuada para garantizar la fertilidad normal. En estos estudios, el aparente promedio de la vida media (t½) de CRINONE® después de múltiples dosis en un rango de 25 a 50 horas, sugiriendo que la farmacocinética de CRINONE® refleja la relativamente baja absorción de la progesterona del CRINONE®.

Se produce una aparente distribución preferencial de la progesterona hacia el endometrio después de la administración vaginal. Al cabo de siete días de administración vaginal de progesterona micronizada a pacientes con insuficiencia ovárica, los niveles plasmáticos y endometriales de progesterona en el endometrio resultaron ser aproximadamente equivalentes. Sin embargo, después de la administración intramuscular de progesterona en aceite, los niveles plasmáticos resultaron ser 50 veces mayores que los niveles tisulares en el endometrio.

No se detectaron diferencias significativas en cuanto al espesor del endometrio, el patrón ultrasónico, el desarrollo secretorio ni el contenido de receptores de estrógenos y progesterona entre los dos grupos de tratamiento.

En un estudio in vitro, se aplicó progesterona marcada con tritio en un gel a las bandas vaginales de úteros obtenidas de procedimientos quirúrgicos y perfundidas in vivo en un sistema abierto sin recirculación. Se observó una acumulación significativa de la progesterona marcada con tritio tanto en el endometrio como el miometrio. En consecuencia, después de la administración vaginal, la aparente distribución preferencial hacia el útero, combinada con la anulación del metabolismo de primer paso, puede producir una biodisponibilidad elevada de la progesterona en los tejidos del útero, el sitio de la acción (efecto de primer paso uterino).

La progesterona se metaboliza principalmente en el hígado. El mayor metabolito urinario de la progesterona es el glucurónico 5 ß-pregnan-3 a, 20 a-diol, el cual está presente en el suero en la forma conjugada solamente. Los metabolitos séricos también incluyen el 5 ß-pregnan-3 a-ol-20-ona (5 ß-pregnenolona) y 5 a-pregnan-3 a-ol-20-ona (5 a-pregnenolona) la cual puede estar asociada con sedación e hipnosis. Después de la administración vaginal las concentraciones séricas de estos metabolitos eran despreciables o menores que después de la administración oral.

La progesterona sufre la eliminación biliar y renal. Después de la inyección marcada. 50-60% de la excreción de los metabolitos de la progesterona ocurren por vía renal y aproximadamente 10% por vía biliar y las heces. La recuperación total del mercado cuenta por 70% de la dosis administrada, con el remanente de la dosis no caracterizada con respecto a la eliminación.

Solamente una pequeña porción de la progesterona inalterada es excretada en la bilis.

Eficacia clínica:

Tratamiento coadyuvante de la terapéutica de reposición estrogénica: Se ha documentado que la terapéutica de reposición estrogénica aumenta el riesgo de carcinoma de endometrio en las mujeres postmenopáusicas. Los estudios han demostrado un riesgo reducido de hiperplasia endometrial cuando la progesterona se administra en dosis adecuadas por 10 o más durante los ciclos mensuales de reemplazo estrogénico.

No se ha establecido claramente si esto proporcionará protección al cáncer endometrial. Los resultados de los estudios clínicos demostraron que CRINONE® induce una transformación secretoria del endometrio a dosis de 45 ó 90 mg administrado en días altemos.

Trastornos asociados con un posible desequilibrio hormonal: Espasmos uterinos y contractilidad anormal/dolorosa asociados con el síndrome premenstrual. Se ha empleado la progesterona para el tratamiento del síndrome premenstrual por distintas vías de administración como oral, rectal y vaginal.

Los síntomas asociados con el síndrome premenstrual, incluyendo espasmos uterinos y contractibilidad anormal, pueden ser aliviados mediante la administración de progesterona exógena incluyendo CRINONE®.

Hemorragias uterinas ante la ausencia de una patología orgánica. Las hemorragias uterinas disfuncionales (HUD) representan pérdidas de sangre anormales sin causas orgánicas que puedan demostrarse. La causa predominante de estas hemorragias consiste en la estimulación prolongada del endometrio con estrógenos sin oposición. Estudios realizados han confirmado que la progesterona, administrada con un estrógeno o sin él, es eficaz para controlar estas hemorragias.

Amenorrea secundaria en mujeres previamente sujetas a estrógenos. La amenorrea secundaria es la ausencia de la menstruación durante un periodo mayor a los 6 meses en una mujer que ha tenido previamente periodos menstruales. Los progestágenos son eficaces para inducir la menstruación en aquellas pacientes con un endometrio previamente sujeto a estrógenos. En los estudios clínicos que envolvieron a 127 pacientes con amenorrea hipotalámica y fallo ovárico prematuro, CRINONE®, administrado en días alternos por seis dosis induciendo el sangrado en 77-82% de las pacientes tratadas con 45 mg de CRINONE® y 79-82% de pacientes tratadas con 90 mg de CRINONE®. En estos estudios, CRINONE® fue administrado en días alternos del 15 al 25 del ciclo menstrual, o dos ciclos. Todas las pacientes recibieron 0.625 mg de estrógenos conjugados diariamente o 50 mcg en un parche transdérmico de estradiol dos veces a la semana empezando el día 1 del ciclo.

Suplementación o reemplazo de progesterona como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida: En algunas mujeres la ovulación ocurre, pero la producción de progesterona o la respuesta endometrial a la progesterona es inadecuada. El diagnóstico es confirmado con las biopsias endometriales mostrando retrasos de dos o más días en el desarrollo del endometrio secretorio. Las pacientes con una historia de infertilidad debida a progesterona endógena inadecuada han sido tratadas con supositorios vaginales conteniendo progesterona. Con deficiencia de la fase lútea no complicada a las tasas de embarazo fueron de aproximadamente 50 a 70%.

En un estudio aleatorio se comparó la eficacia de CRINONE® en esta indicación con una preparación oral existente de progesterona en 283 pacientes infértiles sometidas a fertilización in vitro (FIV). Se administró a una paciente una aplicación diaria de CRINONE® conteniendo 90 mg de progesterona o 300 mg de progesterona oral por día como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida. Se inició el tratamiento en el curso de las 24 horas posteriores a la transferencia del embrión y se continuó hasta el día 14 después de la transferencia. Si se confirmaba el embarazo del día 14 se continuaba el tratamiento hasta el día 30. Han continuado estudios de tecnología de reproducción asistida subsecuentes a la administración de CRINONE® durante 12 semanas.

No se documentaron diferencias estadísticamente significativas en los índices de embarazo del día 12, 30 o los 3 meses entre los dos grupos de tratamiento. Los índices de aborto espontáneo fueron similares para los dos grupos.

Sin embargo, se observaron eventos adversos, en particular somnolencia, con mayor frecuencia en el grupo tratado con progesterona oral. La administración vaginal de CRINONE® brindó un apoyo del endometrio igualmente eficaz y mejor tolerado en las primeras fases del embarazo después de un procedimiento de fertilización in vitro.

CRINONE® (90 mg) fue administrado dos veces al día en un estudio clínico con 50 pacientes sin función ovárica y que experimentaron un procedimiento de transferencia de donadores de oocitos.

Se administró terapia fisiológica de estrógenos. La administración de CRINONE® empezó el día 14 del ciclo artificial y continuó, si el embarazo ocurría, por doce semanas. El embarazo clínico ocurrió en 48% de las mujeres tratadas con CRINONE® como parte de su régimen.

Seguridad clínica:

Efectos sobre el endometrio: Se administró CRINONE® conteniendo 45 ó 90 mg de progesterona a 14 mujeres con insuficiencia ovárica prematura. Se aplicó el agente cada dos días entre los días 15 y 27 de un ciclo de 28 días de terapéutica estrogénica. El tratamiento produjo un endometrio secretorio en todas las participantes, conforme a lo determinado por la evaluación histológica de las biopsias de endometrio practicadas el día 24. No se observaron diferencias significativas de los cambios endometriales entre los grupos. Sin embargo, los niveles plasmáticos de progesterona resultaron ser inferiores en el grupo tratado con dosis de 45 mg. No se documentaron eventos adversos graves ni abandonos del estudio. Una paciente informó que se sentía deprimida. No se registraron casos de somnolencia, hallazgos ginecológicos anormales ni resultaron anormales de los análisis de laboratorio.

Se administró CRINONE® conteniendo 45 ó 90 mg de progesterona a once mujeres postmenopáusicas. Se aplicó el agente cada dos días con un total de seis aplicaciones a partir del día 15 del tratamiento con estrógeno trasdermal. La evaluación histológica de las biopsias endometriales practicadas después de la última aplicación de CRINONE®, demostró que el agente produjo cambios secretorios adecuados en los efectos proliferativos del estrógeno observados en las biopsias que se obtuvieron después de 12 a 15 días de tratamiento con estrógenos exclusivamente. Se observó una disminución significativa del índice mitótico después del tratamiento con CRINONE® y los análisis tridimensionales demostraron el enrollamiento de las glándulas. No se documentaron diferencias significativas de la histología endometrial entre los grupos tratados con CRINONE® a 4 u 8%.

No se registraron eventos adversos graves ni abandonos del estudio. Tres pacientes informaron que experimentaron somnolencia y dos mujeres, irritación vaginal. No se documentaron cambios de los valores de los análisis de laboratorio.

Farmacología clínica: La progesterona endógena es producida por el cuerpo lúteo durante la segunda mitad del ciclo menstrual normal. Los niveles de estradiol, que alcanzan su pico máximo inmediatamente antes de la ovulación, disminuyen con los aumentos de los niveles de hormona luteinizante y hormona foliculostimulante, y el incremento de los niveles de progesterona. El aumento del espesor del endometrio se asocia con el incremento de los niveles de estrógenos en la primera mitad del ciclo, y la transformación del endometrio estimulado con estrógenos en un endotelio secretorio se asocia con el aumento de los niveles de progesterona en la segunda mitad del ciclo. Ante la ausencia del embarazo, la menstruación tiene lugar una vez finalizada la producción de progesterona. Se puede corregir el desequilibrio hormonal que puede generar hemorragias uterinas disfuncionales o amenorrea secundaria mediante la administración de progesterona exógena.

En el embarazo, la progesterona desempeña un rol crucial en el proceso destinado a transformar el endometrio estimulado con estrógenos en un endotelio secretorio capaz de aceptar un óvulo fertilizado y mantener la posterior implantación del embrión durante las primeras fases de desarrollo. El cuerpo lúteo representa la fuente principal del progestágeno natural, progesterona: la placenta sigue segregando progesterona a fin de mantener el embarazo. La progesterona estimula el desarrollo de los componentes glandulares de las mamas, aumenta el espesor del moco cervical e incrementa la temperatura corporal. Asimismo, es antagonista de los efectos de retención de sodio de los mineralocorticoides, lo que conduce a un aumento de la secreción de aldosterona.

En la menopausia, la pérdida de secreción ovárica de estradiol puede generar inestabilidad de la termorregulación, causando bochornos asociados con alteraciones del sueño y sudoración excesiva, atrofia urogenital, dispareunia e incontinencia urinaria. La terapéutica de reposición estrogénica alivia muchos de los síntomas asociados con la deficiencia de estradiol en la mujer menopáusica. El uso concomitante de un progestágeno durante la terapéutica de reposición estrogénica se opone a la estimulación del endometrio producida por los estrógenos, lo que genera una transformación secretoria de dicho órgano y la interrupción del progestágeno crea un desprendimiento del endometrio y hemorragias vaginales. El tratamiento con un progestágeno reduce el riesgo de cáncer de endometrio. La progesterona, administrada por vía intravaginal, sólo revierte en mínima escala la disminución inducida por el estradiol de la resistencia vascular de las arterias uterinas.

La adición de un progestágeno oral a la terapéutica de reposición estrogénica puede atenuar los efectos beneficiosos sobre los lípidos que ejerce el tratamiento con estrógenos.

En consecuencia, la elección de un progestágeno puede ser importante para minimizar estos cambios. Se llevaron a cabo investigaciones del efecto de los progestágenos sintéticos administrados por vía oral y la progesterona natural sobre las subfracciones de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol) durante la terapéutica de reposición estrogénica. Cada paciente postmenopáusica fue tratada con 200 mg de progesterona natural durante los últimos 10 días de tratamiento con estrógenos. La progesterona natural no afectó los niveles de HDL-colesterol ni sus subfracciones.

CONTRAINDICACIONES:

1. Cáncer de mama o de los órganos genitales conocido o presunto.

2. Aborto fallido.

3. Hemorragias uterinas sin diagnóstico etiológico.

4. Tromboflebitis activa o trastornos tromboembólicos o historia de tromboflebitis asociada a hormonas o desórdenes tromboembólicos.

5. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de la preparación de CRINONE®.

6. Enfermedad o disfunción hepática.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Se administra CRINONE® durante las primeras doce semanas de embarazo en el caso de las mujeres que tratan de concebir a través de un procedimiento de tecnología de reproducción asistida. CRINONE® no está indicado para usarse en pacientes con abortos recurrentes o potenciales.

Uso durante la lactancia: Ya que se han detectado progestágenos en la leche materna de pacientes tratadas con estos agentes, no se recomienda su uso durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general. CRINONE® es bien tolerado. En estudios clínicos llevados a cabo, se registraron eventos adversos durante el tratamiento con CRINONE®.

El cuerpo en su totalidad: Dolor de espalda, articular de pierna o abdominal, dolor perineal, hinchazón, plenitud de las mamas o sensibilidad al tacto, fatiga, bochorno, secreción de la leche, retención de agua.

Sistema gastrointestinal: Constipación, diarrea, dispepsia, eructos, flatulencia, dolor gástrico, náuseas, vómito.

Sistema genitourinario: Disminución de la libido, dismenorrea, dispareunia, aumento de la micción, leucorrea, nicturia. picazón o irritación vaginal, hemorragias vaginales, descarga vaginal.

Sistema nervioso: Mareos, depresión, labilidad emocional, cefaleas, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, somnolencia.

Se desconoce la relación existente entre todos los eventos mencionados y el tratamiento con CRINONE®. La mayor parte de los eventos adversos son benignos y transitorios en naturaleza y se resuelven frecuentemente durante la exposición continua a CRINONE®.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han determinado específicamente los potenciales carcinogénicos y mutagénicos de la progesterona.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Si bien no se ha documentado interacciones con otros medicamentos, no se recomienda el uso concomitante de CRINONE® con otras preparaciones de administración intravaginal. Si una paciente está siendo tratada con un agente antifúngico tópico, se sugiere adoptar el tratamiento oral.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconoce si CRINONE® ejerce efectos sobre los análisis de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: El tratamiento previo y el examen periódico físico y de la historia clínica deben considerar particularmente las mamas y los órganos pélvicos y se debe obtener un extendido mediante la técnica de Papanicolaou.

Ya que los progestágenos pueden provocar un cierto grado de retención de líquidos, se deberán observar con suma atención a aquellas pacientes que presenten un cuadro que pueda verse influenciado por este factor (como por ejemplo, epilepsia, migraña y disfunción renal o cardiaca).

En los casos de hemorragias anormales al igual que con todos los casos de hemorragias vaginales irregulares, se pueden indicar medidas de diagnóstico a fin de determinar si la paciente padece una enfermedad orgánica.

Se deberá observar con suma atención a las pacientes con antecedentes de depresión y se deberá interrumpir el tratamiento con CRINONE® en caso de recurrencia a un nivel grave.

El tratamiento con progestágenos puede enmascarar la instalación de los síntomas postmenopáusicos.

Se deberá informar al patólogo acerca del tratamiento con progestágenos cuando se presentan muestras relevantes debido a la influencia de los progestágenos sobre la estructura y patología de órganos como el endometrio.

Los progestágenos pueden agravar las manifestaciones de porfiria preexistente. Por lo tanto no se recomienda el uso de CRINONE® en las pacientes con este trastorno.

CRINONE® no brinda protección contra la infección por HIV (SIDA) y otras enfermedades de trasmisión sexual.

Efectos sobre la capacidad de conducir y manejar máquinas: Ya que se han registrado casos de somnolencia asociados con el uso de CRINONE®, se debe tener cuidado si las pacientes son tratadas con este agente y deben manejar maquinaria y/o conducir vehículos automotores.

Uso en niños: No se debe administrar CRINONE® a niños.

Advertencias: No se han documentado casos de trastornos trombóticos con CRINONE®. Sin embargo algunos estudios epidemiológicos han reportado un riesgo aumentado de tromboflebitis y/o enfermedad tromboembólica asociada con la terapia de reemplazo hormonal, aunque la evidencia es conflictiva. El médico debe estar alerta de la posibilidad de enfermedades trombóticas (incluyendo tromboflebitis, trombosis retiniana, embolismo cerebral y embolismo pulmonar) durante la terapia de reemplazo hormonal y alerta de las manifestaciones tempranas. Si alguna de éstas ocurriera o se sospechara, se deberá suspender inmediatamente la terapia de reemplazo hormonal. Los pacientes que tienen factores de riego de enfermedades trombóticas se deberán mantener bajo observación cuidadosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se debe adaptar el tratamiento intravaginal con CRINONE® a la indicación específica y la respuesta terapéutica de cada paciente. La administración vaginal del medicamento para inducir una transformación secretoria endometrial está indicada sólo en aquellos casos en que el endometrio ha sido adecuadamente sensibilizado con estrogénos. En estos casos, por lo general se produce una hemorragia por deprivación dentro de los 3 a 7 días después de la interrupción del tratamiento con CRINONE® salvo que la paciente haya quedado embarazada. CRINONE® se aplica por la vía intravaginal usando el aplicador provisto.

Rango posológico habitual: El esquema posológico supone que el intervalo entre los ciclos menstruales o de tratamiento con estrógenos es de 28 días y el día 1 es el primer día de hemorragia o del tratamiento estrogénico.

Tratamiento coadyuvante de la terapéutica de reposición estrogénica: Una aplicación vaginal de CRINONE® a 8% (90 mg) en días alternos durante los últimos 12 días (6 aplicaciones de cada ciclo de 28 días de tratamiento con estrógenos).

Trastornos asociados con un posible desequilibrio hormonal: Una aplicación vaginal de CRINONE® a 4% (45 mg) o CRINONE® a 8% (90 mg alternos preferentemente por la mañana, hasta un total de seis dosis en mujeres previamente sujetas a estrógenos.

Suplementación o reemplazo de progesterona con posible desequilibrio hormonal como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida: Para la suplementación de progesterona en mujeres ovulando normalmente con sospecha de deficiencia de progesterona, para la aplicación una o dos veces al día de CRINONE® a 8% (90 mg), empezando después de la ovulación documentada. Muchas mujeres responderán con 90 mg cada día. Si ocurre el embarazo, los tratamientos pueden continuar hasta 12 semanas. Pueden usarse dosis menores en mujeres ovulando normalmente con deficiencia sospechada de estrógenos. como la deficiencia de la fase lútea.

Como soporte endometrial como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida, iniciar la aplicación una o dos veces al día de CRINONE® a 8% (90 mg). Muchas mujeres responderán a 90 mg cada día. Sin embargo, algunas mujeres podrán necesitar 90 mg dos veces al día. Si se confirma el embarazo, continuar con CRINONE® a 8% (90 mg) deberá ser administrado a la misma hora cada día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han registrado casos de sobredosis con CRINONE®. Es improbable la sobredosis aguda con este producto debido a la dependencia de la concentración, la absorción por el epitelio vaginal limitada a la contribución de progesterona y las características de liberación controlada de la formulación. En caso de sobredosis, sin embargo, descontinuar CRINONE®, y tratar a la paciente sintomáticamente.

PRESENTACIONES:

Caja con 6 aplicadores a 4% o que proporciona 45 mg por dosis.

Caja con 6 y 15 aplicadores a 8% que proporciona 90 mg por dosis.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Reino Unido por:

Fleet Laboratories Limited

Para:

Columbia Laboratories (UK.) Ltd., Inglaterra

Acondicionado en Uruguay por:

ATUSA

Distribuido en México por:

MERCK, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 303M97, SSA IV