FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

Etopósido 100 mg

Vehículo, c.b.p. 5 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El etopósido está aceptado en el tratamiento de: Tumores testiculares de células germinales, carcinoma de células pequeñas del pulmón, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia aguda linfocítica y no linfocítica (mielocítica), sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, carcinoma adrenocortical, carcinoma gástrico, hepatoblastoma, linfomas cutáneos de células T, mieloma múltiple, neuroblastoma, sarcomas de tejidos blandos, tumores primarios del cerebro, tumores trofoblásticos gestacionales, carcinoma de células no pequeñas del pulmón, carcinoma endometrial, retinoblastoma, timoma, tumor de Wilms, osteosarcoma, tumores ováricos de células germinales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina con propiedades antimitóticas y antineoplásicas.

Farmacocinética: La distribución del fármaco después de la administración I.V. es rápida, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas de 30 µg/ml. Se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y tiene un volumen de distribución de 7 a 17 L/m2 en adultos y de 10 L/m2 en niños. Las concentraciones más altas se alcanzan en hígado, bazo, riñón, tejido cerebral sano y tejido de tumor cerebral. Alrededor de 94% de la dosis se une a proteínas plasmáticas; presenta un patrón de depuración bifásica, con un tiempo de vida media terminal de aproximadamente ½ a 2 horas en la fase inicial y de 5 ½ a 11 horas en la fase terminal, en pacientes que presentan función renal normal. El metabolismo se lleva a cabo en el hígado. El etopósido se elimina en orina y heces como metabolitos y fármaco inalterado. Aproximadamente 40% de una dosis administrada se elimina inalterada por la orina y 6% en la bilis. El metabolito hidroxiácido se elimina en la bilis y los metabolitos sulfato y glucorónido se eliminan en orina. La vida media de eliminación es de 4 a 11 horas. Las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo tienen un rango promedio de 1 a 10% de lo observado en plasma.

Farmacodinamia: Es un inhibidor de la topoisomerasa II. Aparentemente tiene acción en la fase premitótica de la división celular para inhibir la síntesis del ADN; es dependiente del ciclo celular y específico de la fase, con un efecto máximo en las fases S y G2 del ciclo celular, aunque presenta cierta acción en las fases posteriores S y M.

CONTRAINDICACIONES:

El uso de CRYOSIDMR Solución inyectable está contraindicado en los siguientes casos: Hipersensibilidad al etopósido, embarazo y lactancia. Debe considerarse el factor riesgo-beneficio cuando existan los siguientes problemas médicos: Depresión de la médula ósea, varicela, existente o reciente, herpes zoster, deterioro de la función hepática y renal, infecciones. Debe tenerse precaución en pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia o radioterapia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se recomienda evitar agentes antineoplásicos, especialmente la quimioterapia de combinación, sobre todo durante el primer trimestre, debido al potencial mutagénico, teratogénico y carcinogénico de estos medicamentos. Otros riesgos al feto incluyen reacciones adversas observadas en pacientes adultos. En general, se recomienda el empleo de anticonceptivos durante la terapia con fármacos citotóxicos. Se debe avisar inmediatamente al médico en caso de sospecha de embarazo.

El etopósido ha mostrado ser teratogénico y embriotóxico en ratones y ratas. Debe considerarse cuidadosamente el riesgo-beneficio cuando se requiera este medicamento en situaciones de enfermedad severa cuando no puedan emplearse otros medicamentos o cuando éstos no son efectivos.

El etopósido se distribuye en la leche materna. No se recomienda la lactancia durante la quimioterapia debido a los riesgos al infante (efectos adversos, mutagenicidad, carcinogenicidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La toxicidad, dosis limitante que se presenta con el etopósido es la mielosupresión, la cual se manifiesta predominantemente como leucopenia, aunque también como trombocitopenia y algunas veces como anemia.

El nadir de la cuenta granulocítica usualmente se presenta de 7 a 14 días después de la administración de la dosis y la recuperación ocurre después de aproximadamente 21 días. En aproximadamente 15% de los pacientes a los que se les administra el fármaco por vía I.V. presentan náuseas, vómito, estomatitis y diarrea.

Se ha observado fiebre, flebitis química, dermatitis, anorexia y neurotoxicidad. La toxicidad hepática es particularmente evidente después de la administración experimental de dosis elevadas.

La toxicidad se incrementa en pacientes con disminución de albúmina sérica, un efecto relacionado con la disminución de la unión a proteínas del fármaco. Puede ocurrir alopecia reversible en aproximadamente 2/3 partes de los pacientes que reciben tratamiento con etopósido, el crecimiento normal del cabello puede continuar después del término del tratamiento.

En raras ocasiones se han reportado neuropatías periféricas o centrales, incluyendo ceguera cortical transitoria, así como hipersensibilidad o reacciones anafilactoides, apnea, fiebre, salpullido, pigmentación de la piel, prurito y disfagia. Ha habido reportes ocasionales de cardiotoxicidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha reportado leucemia aguda (con un inicio de 2 a 3 años después de la terapia) en pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II como el etopósido.

El etopósido es mutagénico y genotóxico en células de mamíferos. El etopósido causó aberraciones en el número de cromosomas y estructura en células murinas embriónicas y en células hematopoyéticas humanas, mutaciones genéticas en células ováricas de hámster chino y daño del ADN por rompimiento de la cadena y uniones cruzadas de las proteínas del ADN en células leucémicas de ratón; también causó un incremento relacionado con la dosis en el intercambio de cromátides análogas en células ováricas de hámster chino y fue mutagénico en la prueba de Ames.

Se puede presentar supresión gonadal dando como resultado amenorrea o azoospermia en pacientes que reciben terapia antineoplásica. En general, estos efectos aparentan estar relacionados con la dosis y duración de la terapia y pueden ser irreversibles.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos del etopósido pueden incrementarse con la terapia concurrente o reciente de medicamentos que provoquen los mismos efectos; en caso de que se requiera el ajuste de la dosificación de etopósido, ésta debe basarse en las cuentas sanguíneas.

Depresores de la médula ósea o radioterapia: Puede presentarse depresión aditiva de la médula ósea; puede requerirse una reducción de la dosificación cuando dos o más agentes depresores de la médula ósea, incluyendo la radioterapia, se usen concurrentemente o consecutivamente.

Vacunas de virus muertos: Debido a que los mecanismos normales de defensa pueden estar suprimidos por la terapia de etopósido, la respuesta de los anticuerpos del paciente hacia la vacuna puede disminuir. El intervalo entre el retiro de medicamentos que causan inmunosupresión y la restauración de la habilidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de medicamento que causó la inmunodepresión, la enfermedad subyacente y otros factores, y se estima que varía de 3 meses a un año.

Vacunas de virus vivos: Debido a que los mecanismos normales de defensa pueden estar suprimidos por la terapia de etopósido, el uso concurrente con una vacuna de virus vivos puede potenciar la replicación de los virus de la vacuna, incrementar los efectos adversos de los virus de la vacuna y/o disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente hacia la vacuna. La inmunización de estos pacientes debe ser asumida con extrema precaución después de una revisión cuidadosa del estado hematológico del paciente y sólo con el conocimiento y consentimiento del médico encargado de la terapia de etopósido.

El intervalo entre el retiro de medicamentos que causan inmunosupresión y la restauración de la habilidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de medicamento que causó la inmunodepresión, la enfermedad subyacente y otros factores, y se estima que varía de 3 meses a un año. Los pacientes con leucemia en remisión no deben recibir vacunas de virus vivos hasta por lo menos después de 3 meses de la última quimioterapia. Además, la inmunización con la vacuna del poliovirus oral debe ser pospuesta en personas que tengan un contacto cercano con el paciente.

Aparentemente la depuración de etopósido se incrementa con la administración de fenobarbital o fenitoína.

La depuración de etopósido puede reducirse debido a la administración de carboplatino y por el cisplatino administrado de forma aguda, pero no cuando se administra de forma crónica, lo cual tiene como consecuencia un aumento de la toxicidad.

Se encontró que la terapia con ciclosporina a dosis elevadas incrementa la exposición al etopósido en 80% y reduce su depuración en un 38%. La leucopenia se incrementó. Las dosis de etopósido deben reducirse en 50% cuando el fármaco se administre con ciclosporina a dosis elevadas.

Existen varios reportes de casos que describen un incremento en los efectos de la warfarina, acompañado en algunos casos por sangrado, causado por el uso concurrente de regímenes de fármacos citotóxicos que contienen etopósido.

Debe llevarse a cabo un monitoreo adecuado del paciente cuando se administren concomitantemente: ketoconazol, prednisolona, troleandomicina, verapamilo o vincristina, debido a que estos fármacos pueden inhibir el metabolismo de etopósido y con ello se puede incrementar tanto la eficacia como la toxicidad del etopósido.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El tratamiento con etopósido puede modificar los valores de plaquetas, hemoglobina y leucocitos debido a su acción mielosupresora.

PRECAUCIONES GENERALES: CRYOSIDMR Solución inyectable debe diluirse antes de su uso y administrarse mediante infusión I.V. lenta durante un periodo de 30 a 60 minutos para prevenir hipotensión y broncospasmos. No debe ser administrado por infusión I.V. rápida o por cualquier otra vía. En caso de presentarse hipotensión, ésta puede ser tratada deteniendo la infusión, administrando líquidos y con otras medidas de soporte; posteriormente se continúa la infusión a una velocidad menor.

Es importante el monitoreo cercano por parte del médico. Se recomienda la revisión de la boca del paciente en busca de ulceraciones (antes de la administración de cada dosis); llevar a cabo determinaciones de hematócrito o hemoglobina; cuenta leucocítica total y si es apropiado, diferencial; cuenta plaquetaria (se recomienda realizar antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma, la frecuencia varía de acuerdo con el estado clínico, dosis y la administración concurrente de otros agentes); albúmina sérica (las concentraciones bajas pueden estar asociadas con un incremento en el riesgo de la toxicidad relacionada al etopósido).

Se deben evitar las inmunizaciones a menos que estén aprobadas por el médico.

En caso de que se presente depresión de la médula ósea, se debe evitar la exposición a personas con infecciones, especialmente durante los periodos en los que se presentan cuentas sanguíneas bajas.

Consultar al médico inmediatamente en caso de presentarse fiebre o escalofríos, tos o ronquera, dolor de espalda o de costado, micción dolorosa o dificultad para orinar, sangrado o contusiones inusuales, heces tardías y negras, sangre en orina o heces, puntos rojos bien delimitados en la piel.

Se debe tener precaución con el uso de cepillos dentales, hilo dental o palillos; consultar al médico antes de que se lleven a cabo trabajos dentales.

Se recomienda tener precaución para evitar cortadas accidentales con el uso de objetos punzocortantes, evitar deportes u otras situaciones donde pudieran ocurrir contusiones o heridas.

Se recomienda tomar precauciones especiales en pacientes que desarrollan trombocitopenia como resultado de la administración de etopósido, éstas pueden incluir: cuidado extremo al realizar procedimientos invasivos, inspección regular de los sitios de administración I.V., piel (incluyendo el área perirrectal) y superficies de membranas mucosas en busca de sangrado o contusiones; limitar la frecuencia de punciones venosas y evitar las inyecciones intramusculares; llevar a cabo pruebas de orina, emesis, heces y secreciones en busca de sangre oculta. Estos pacientes deben evitar la ingestión de alcohol y aspirina debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Pueden requerirse transfusiones plaquetarias.

Los pacientes que desarrollan leucopenia deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de infección. Puede requerirse de soporte con antibióticos. En pacientes neutropénicos que desarrollan fiebre, debe iniciarse una terapia empírica con antibióticos de amplio espectro, quedando pendientes de los resultados que se obtengan de cultivos bacteriales y las pruebas de diagnóstico adecuadas.

No se recomienda la administración de CRYOSIDMR Solución inyectable en neonatos, debido a que contiene alcohol bencílico. Se ha asociado al uso del etopósido un síndrome de toxicidad fatal que consiste en acidosis metabólica, depresión del SNC, problemas respiratorios, fallo renal, hipotensión y posibles convulsiones y hemorragias intracraneales.

Debido a que CRYOSIDMR Solución inyectable presenta polisorbato 80 en su formulación, no se recomienda su administración en infantes prematuros. Su uso se ha asociado con un síndrome que consiste en daño hepático y renal, deterioro pulmonar, trombocitopenia y ascitis.

Se pueden presentar reacciones anafilactoides en niños que han recibido venoclisis de etopósido en concentraciones mayores a las recomendadas.

No se debe administrar etopósido a pacientes que presenten disfunción hepática severa, asimismo, no se debe administrar por vía intracavitoria. Se debe tener precaución para evitar la extravasación del medicamento, aunque el daño tisular es raro.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa. Los esquemas de dosificación varían de acuerdo con los protocolos establecidos en las diferentes instituciones y con la experiencia de cada oncólogo.

La dosis usual es de 50 a 120 mg de etopósido por m2 de área superficial corporal al día durante 5 días.

La dosis I.V. de etopósido para cáncer testicular en la terapia de combinación es de 50 a 100 mg/m2 durante 5 días o 100 mg/m2 en días alternados para administrar 3 dosis. Para el carcinoma de células pequeñas del pulmón, se administran 35 mg/m2 de área superficial al día durante 4 días o hasta 50 mg por m2 de área superficial al día durante 5 días, la dosis en terapia de combinación es de 50 a 120 mg/m2 por día administrados por vía I.V. durante 3 días o 50 mg/m2 al día por V.O. durante 21 días. Los ciclos de la terapia usualmente se repiten cada 3 a 4 semanas.

Se recomienda que la dosis de etopósido sea reducida en pacientes con deterioro de la función renal, se recomienda una disminución del 25% de la dosis si la depuración de creatinina es de 15 a 50 ml por minuto.

CRYOSIDMR Solución inyectable puede ser diluido para su administración por infusión I.V. ya sea en dextrosa a 5% o cloruro de sodio a 0.9% para producir una solución que contenga de 200 a 400 µg (0.2 a 0.4 mg) de etopósido por ml (las soluciones que contienen más de 400 µg/ml pueden precipitarse). Se administra mediante infusión I.V. lenta durante un periodo de 30 a 60 minutos y no debe ser administrado por infusión I.V. rápida o por cualquier otra vía.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis incluyen mielosupresión, náuseas y vómito.

El tratamiento suele ser de apoyo e incluye transfusión de componentes hemáticos, antieméticos y tratamiento sintomático apropiado. No se cuenta con antídoto específico para este fármaco.

PRESENTACIÓN: Caja con 10 frascos ámpula con 5.0 ml (20 mg/ml).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Cuando se diluye con dextrosa a 5%, las soluciones que contienen 0.2 y 0.4 mg/ml son estables durante 96 y 24 horas respectivamente, a 25°C y protegidas de la luz, en contenedores de plástico o vidrio, mientras que cuando se diluye con cloruro de sodio a 0.9%, las soluciones que contienen 0.2 mg/ml son estables durante 96 horas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento es de empleo delicado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia
en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en México por:

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S. A. de C. V.

Km 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia
C.P. 45640, Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco

Reg. Núm. 242M2011, SSA IV