FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CRYOSTATINMR Solución inyectable está indicado para el tratamiento de: acromegalia, sangrado de várices gastroesofágicas, hipotensión, diarrea asociada al SIDA; profilaxis de las complicaciones de la cirugía pancreática; tratamiento paliativo de tumores pancreáticos y gastrointestinales endócrinos, como los tumores carcinoides, VIPomas, glucagonomas, gastrinomas e insulinomas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: La octreótida es un análogo octapéptido estable de la hormona somatostatina, resistente a la degradación enzimática, con propiedades y efectos similares. Su estructura presenta los aminoácidos: fenilalanina, lisina, triptófano y treonina, los cuales son esenciales para la actividad biológica de la somatostatina. En comparación con esta hormona, la duración de la acción de la octreótida es considerablemente prolongada.

Farmacocinética: La octreótida se absorbe rápida y completamente después de la administración subcutánea. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 25 a 30 minutos después de la administración de la dosis y es distribuida en los tejidos corporales. Se cree que exhibe una farmacocinética no lineal, con una reducción del clearance a dosis elevadas. La unión a proteínas en pacientes con acromegalia es moderada (41.2%), mientras que en otros pacientes es alta (65% a lipoproteínas y en menor grado a la albúmina). La octreótida se elimina del organismo con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 1.5 horas para la administración subcutánea, mientras que para la administración intravenosa la fase alfa y beta tienen una duración de aproximadamente 10 y 90 minutos respectivamente. El tiempo de vida media puede ser mayor en los pacientes geriátricos (hasta un 46%) y en pacientes con deterioro de la función renal que requieren diálisis. Alrededor de una tercera parte de la dosis de octreótida se elimina por el hígado y una cantidad comparable (32%) en la orina.

Farmacodinamia: Al igual que la somatostatina, la octreótida suprime la secreción de serotonina y de los péptidos gastroenteropáticos incluyendo la gastrina, motilina y secretina; estimula la absorción de fluidos y electrólitos del tracto gastrointestinal y prolonga el tiempo de tránsito intestinal. Bloquea el flujo carcinoide, disminuye la concentración del metabolito de la serotonina, ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) circundante y controla otros síntomas asociados con el síndrome carcinoide. Suprime la secreción de la hormona de crecimiento y la somatomedia C (IGF-I), así como la secreción de fluido pancreático y se cree que suprime las hormonas vasoactivas gastrointestinales y que ejerce un efecto vasomotor directo sobre los vasos esplácnicos, lo cual da como resultado una disminución del flujo esplácnico sanguíneo. Suprime la secreción de glucagón, insulina y hormona estimulante de la tiroides (tiroestimulante), así como la respuesta de la hormona luteinizante a la hormona liberadora de gonadotropinas. También inhibe la concentración en la vesícula biliar y disminuye la secreción de bilis.

CONTRAINDICACIONES: El empleo de CRYOSTATINMR Solución inyectable está contraindicado en casos de sensibilidad a la octreótida. Se debe considerar el factor riesgo-beneficio cuando existan los siguientes problemas médicos: Diabetes mellitus, la terapia empleada para controlar estados glicéricos puede necesitar ser ajustada; enfermedad de la vesícula biliar, cálculos biliares o historial; hay un incremento en el riesgo de desarrollo de colelitiasis; deterioro severo de la función renal, puede incrementarse el tiempo de vida media de la octreótida, por lo tanto es posible que se requiera un ajuste de la dosis.

PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en seres humanos. Se desconoce si la octreótida se distribuye en la leche materna. Estudios en animales no han demostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En pacientes tratados con octreótida se ha comunicado con mayor o menor frecuencia y grado las siguientes reacciones secundarias y adversas:

Sistema nervioso central: Mareo, fatiga, ansiedad, cefalea, depresión, insomnio, fiebre, escalofrío, convulsiones, vértigo, hiperestesia, parálisis de Bell.

Sistema cardiovascular: Rubor, edema, dolor torácico, hipertensión, palpitaciones, insuficiencia cardiaca, congestiva, hipotensión ortostática, síncope, bradicardia (25% en pacientes con acromegalia y 19% en personas con tumores carcinoides), arritmias (9% en pacientes con acromegalia y en 3% de los pacientes con tumores carcinoides), anormalidades de la conducción cardiaca.

Sistema respiratorio: Disnea, rinorrea.

Sistema endocrino y metabólico: Hipoglucemia, hiperglucemia, galactorrea, hipotiroidismo, alopecia.

Sistema gastrointestinal e hígado: Náuseas, diarrea, dolor abdominal, vómito, estreñimiento, flatulencia, absorción deficiente en grasa, hemorragia gastrointestinal (rara), xerostomía, dispepsia, esteatorrea, colelitiasis, sedimento biliar, pancreatitis; hepatitis, ictericia, aumento de enzimas hepáticas. Cuando se presenta pancreatitis aguda, por lo general ocurre en las primeras horas o días después de la administración de octreótida y remite al suspender el tratamiento.

Sistema genitourinario y renal: Prostatitis; oliguria, hiperosmolaridad urinaria.

Sistema neuromuscular y esquelético: Debilidad, aumento de creatinfosfocinasa, dorsalgia, espasmo muscular, calambres musculares, artralgia, temblor, entumecimiento.

Piel y anexos: Eritema, alopecia, propensión a la equimosis, prurito, exantema.

Oculares: Alteraciones visuales, ardor ocular.

Locales: Sensación de hormigueo o ardor en el sitio de inyección, con enrojecimiento e inflamación.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios de carcinogenicidad durante el periodo de vida de ratones macho y hembra que recibieron octreótida a dosis subcutáneas de 0.4 mg, 1.2 mg y 2 mg por kilogramo de peso corporal al día, mostraron un incremento en la frecuencia de hiperplasia de la mucosa duodenal en las hembras.

Estudios realizados en ratas Wistar macho y hembra a las que se les administró octreótida de forma subcutánea hasta por 116 semanas, mostraron un incremento en la frecuencia de sarcomas subcutáneos en los machos que recibieron 0.24 y 1.25 mg/kg al día. Así mismo, en la hembras hubo incrementos relacionados con las dosis en secreciones ováricas sin cuerpo lúteo y dilatación uterina glandular y luminar; se observó endometriosis en todos los grupos tratados, particularmente en el que recibió dosis de 1.25 mg/kg/día. Hubo un incremento marginal pero estadísticamente significativo en la proporción relativa de linfocitos en los machos que recibieron 0.8 y 1.25 mg/kg/día (incremento del 8 al 10%) y en las hembras que recibieron 1.25 mg/kg/día (incremento del 16%). Todos los grupos de machos y hembras tratados que recibieron 0.8 y 1.25 mg/kg/día experimentaron pérdida de peso relacionada con la dosis.

No se demostró evidencia de mutagenicidad in vitro con la prueba de Ames o in vivo con la prueba de micronúcleos o el ensayo de síntesis de ADN no secuenciado (USD).

Estudios realizados en ratas a dosis de hasta 1,000 µg/kg de peso corporal (siete veces mayor que la exposición humana con base en el área superficial corporal) al día no demostraron que la octreótida afecte la fertilidad.

En el ser humano no se han comunicado hasta el momento efectos carcinogénicos, mutágenos, teratógenos o sobre fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La octreótida ha sido asociada con alteraciones en la absorción de nutrientes y existe una posibilidad teórica de que pueda afectar la absorción de fármacos administrados por vía oral.

Las combinaciones que contienen alguno de los siguientes fármacos, dependiendo de la concentración presente, pueden interactuar con la octreótida: agentes anti-diabéticos del tipo de las sulfonilureas, diazóxida oral; glucagón, hormona de crecimiento e insulina. El uso de estos medicamentos durante el tratamiento con octreótida puede dar como resultado hipoglicemia o hiperglicemia. Es necesario vigilar al paciente y puede requerirse un ajuste de la dosis de estos medicamentos. Cuando se administran bloqueadores beta-adrenérgicos puede requerirse el ajuste de la dosis debido al efecto bradicárdico de la octreótida.

La octreótida provoca un descenso marcado en los niveles séricos de ciclosporina, lo cual puede provocar una inadecuada inmunodepresión. Se ha recomendado que antes de administrar octreótida se debe incrementar la dosis de ciclosporina oral en un promedio de 50% y los niveles séricos.

La octreótida solución inyectable no es compatible con emulsiones oleosas o con soluciones de nutrición parenteral total, ya que si se forman conjugados glicosiloctréotida disminuye la eficacia del medicamento.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Prueba de Schilling: Se han observado resultados anormales. Alanina aminotrasnferasa (ALT [SGPT]), fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]), y gama-glutamiltransferasa (GGT) sérica. Los valores pueden incrementar si se sobreviene hiperbilirrubinemia.

Electrocardiograma: En pacientes con acromegalia se han observado cambios como prolongación del intervalo QT, cambios en el eje, repolarización tardía, bajo voltaje, transición R/S, progresión de la onda R y cambios no específicos de la onda ST-T.

Hormonas tiroides (tiroxina [T4]) y vitamina B12. Pueden disminuir las concentraciones séricas.

Zinc sérico: Las concentraciones se pueden incrementar excesivamente en los pacientes que reciben nutrición parenteral total.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes geriátricos puede haber un incremento significativo del tiempo de vida media (hasta en un 46%) y una reducción de la depuración (de hasta el 26%), por lo cual puede ser necesario el ajuste de la dosis.

Los sitios preferidos para la administración subcutánea de octreótida son la cadera, muslo y abdomen. No se recomienda la aplicación de inyecciones repetidas en el mismo sitio en un periodo de tiempo corto. Esto con el fin de evitar la irritación del área. Se pueden minimizar las reacciones locales en el sitio de inyección, permitiendo que el medicamento adquiera la temperatura ambiente antes de la aplicación y administrándolo lentamente. Se puede presentar una reacción local transitoria en el sitio de inyección de CRYOSTATINMR Solución inyectable. La administración del medicamento entre alimentos o a la hora de acostarse puede reducir los efectos gastrointestinales.

Es posible una intensificación periódica de los síntomas a pesar del buen control general, durante este periodo debe ajustarse la dosis.

Con el tratamiento a largo plazo se pueden desarrollar cálculos biliares; ha habido informes aislados de disfunción hepática y de cólicos biliares asociados con el retiro del fármaco. Se deben hacer exámenes para cálculos biliares antes de terapias prolongadas y a intervalos de 6 a 12 meses durante el tratamiento. Puede ocurrir hipoglucemia, especialmente en pacientes con insulinomas, pero también hay un riesgo de hiperglucemia o alteración de la tolerancia a la glucosa. Se debe vigilar la función tiroide durante la terapia de octreótida debido a la posibilidad de hipotiroidismo. Los tumores hipofisiarios que secretan hormona del crecimiento pueden expandirse durante el tratamiento causando serias complicaciones. Por ello, habrá de vigilarse a los pacientes en busca de signos de expansión tumor, tales como defectos del campo visual. Se evaluará periódicamente la frecuencia cardiaca durante la administración intravenosa de octreótida. Las dosis pueden requerir un ajuste en los pacientes que presentan deterioro renal en etapa terminal, pues en ellos se reduce la depuración de octreótida. En caso de omisión de una dosis, se aplicará tan pronto como se recuerde, a menos que esté próxima la hora de la siguiente dosis y después se reanudará el esquema u horario establecido. No aplicarán dosis dobles en una sola exposición.

Vigilancia del paciente: Las siguientes determinaciones son de especial importancia en la vigilancia de los pacientes:

Caroteno sérico y determinación cuantitativa de grasa fecal: Se recomiendan determinaciones periódicas cada 72 horas con el fin de evaluar una posible complicación de absorción de las grasas.

Glucemia: Se recomienda realizar cuantificaciones de la concentración sanguínea al inicio del tratamiento con octreótida y cuando se modifique la dosificación en caso de que se presenten signos clínicos o de que aumenten o disminuyan.

Hormona de crecimiento: Se recomienda cuantificar a intervalos de 1 a 4 horas después de 8 a 12 horas de haberse administrado una dosis de octreótida y posteriormente a intervalos de 6 meses para evaluar la respuesta en pacientes con acromegalia.

Determinación cuantitativa de ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) cuantitativo en orina y serotonina y sustancia P en plasma: Se recomienda realizar determinaciones periódicas durante la terapia de pacientes con tumores carcinoides para evaluar la respuesta.

Somatomedina C (IGF-I): Puede determinarse dos semanas después de haber iniciado el tratamiento con octreótida o de haber modificado la dosificación y posteriormente a intervalos de 6 meses, para evaluar la respuesta de los pacientes con acromegalia.

También se recomienda que se realicen las siguientes determinaciones antes del inicio del tratamiento y a intervalos periódicos durante el mismo: Pruebas de funcionamiento tiroideo; vitamina B12 sérica; ultrasonografía, para evaluar posible litiatis biliar; polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) en personas con tumores secretores de VIP (VIPomas) para evaluar la respuesta del paciente; y zinc sérico, en quienes reciben nutrición parenteral total.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

CRYOSTATINMR Solución inyectable puede administrarse por vía subcutánea (la vía de administración preferida) o intravenosa. La administración de octreótida en el volumen mínimo necesario para alcanzar la dosis apropiada evitará el dolor en el sitio de inyección. En casos de urgencia, puede emplearse con precaución la vía intravenosa.

Si el incremento de la dosis para el tratamiento de cualquiera de los trastornos enunciados delante no ofrece un beneficio adicional, deberá reducirse aquella.

La octreótida es estable cuando se diluye con 50 a 200 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 0.9% o dextrosa 5%.

La solución diluida puede administrarse mediante infusión intravenosa durante un periodo mayor de 3 minutos. En casos de urgencia pueden usarse con precaución inyecciones en carga intravenosa.

Dosis usual en adolescentes y adultos:

Tumores gastrointestinales: Subcutánea, dosis inicial de 50 µg (microgramos) administrados 2 o 3 veces al día, la dosis se incrementa gradualmente de acuerdo a la tolerancia y respuesta del paciente.

Las siguientes dosis están recomendadas para tumores específicos:

Tumores carcinoides. Dosis inicial: 100 a 600 µg, administrados por vía subcutánea, divididos en 2 a 4 inyecciones durante las primeras dos semanas de tratamiento. Dosis de mantenimiento: 50 a 1,500 µg al día. En pruebas clínicas la dosis media de mantenimiento fue de 450 µg al día.

Tumores secretores de polipéptidos intestinales vasoactivos (VIPomas):

Subcutánea, 200 a 300 µg al día, administrados en 2 a 4 dosis durante las primeras dos semanas de terapia. La dosis puede incrementarse con base a la respuesta del paciente.

Acromegalia: Administración subcutánea o intravenosa, inicial de 50 µg tres veces al día. La dosis es evaluada cada dos semanas según se requiera de acuerdo a las concentraciones de IGF-I, hasta una dosis de 100 a 200 µg tres veces al día o para una evaluación rápida, el incremento de la dosis puede basarse en múltiples valores de concentraciones de hormona de crecimiento en suero, de muestras tomadas a intervalos de 1 a 4 horas durante 8 a 12 horas. En raras ocasiones se han empleado dosis de hasta 500 µg cada 8 horas.

Profilaxis de complicaciones de la cirugía pancreática: Administración subcutánea, 100 µg cada 8 horas durante 7 días, iniciando el día de la operación por lo menos 1 hora antes de la laparotomía.

Hemorragia de várices gastroesofágicas: Infusión intravenosa, 25 µg por hora durante 48 horas. La infusión debe continuar hasta por cinco días en pacientes que presentan alto riesgo de recurrencia de la hemorragia.

Tumores pancreáticos. Administración subcutánea, de 50 a 150 µg iniciales, administrar dos veces al día, 30 minutos antes de los alimentos, la dosis puede incrementarse gradualmente según la tolerancia y respuesta del paciente.

Diarrea asociada con el SIDA. Subcutánea, de 100 a 250 µg al día.

Uso pediátrico y geriátrico.

La experiencia con octreótida en niños es limitada. Debido al incremento significativo en el tiempo de vida media de la octreótida y a la disminución de su depuración en pacientes geriátricos, puede requerirse el ajuste de la dosis.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL; MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): Los efectos clínicos observados en casos de sobredosis incluyen: cólicos abdominales, bradicardia, sensación de vacío epigástrico, rubor facial y náuseas. Las medidas recomendadas incluyen la suspensión temporal de la administración de octreótida y el tratamiento sintomático de los efectos clínicos.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 5.0 ml (200 µg/ml).

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Almacenar en refrigeración de 2 a 8ºC. No se congele. El producto se conserva hasta por 30 días a temperatura ambiente a no más de 30ºC. Protéjase de la luz.

BIBLIOGRAFÍA:

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7. Remington, The Science And Practice Of Pharmacy. 20Th Edition. 2000 Page: 1361.

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