FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de CRYOXETMR SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CRYOXETMR (paclitaxel) está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario y ovárico avanzados, recurrentes o resistentes al tratamiento con otros fármacos citotóxicos convencionales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Los microtúbulos celulares son importantes para muchas funciones celulares; constituyen los principales componentes de los husos mitóticos, intervienen en el mantenimiento de la forma y motilidad de las células y sirven como conductos para el transporte intracelular. Existe un equilibrio dinámico entre los microtúbulos y sus subunidades proteicas básicas, conocidas como dímeros de tubulina. Una alteración en este equilibrio da como resultado ya sea un ensamble de microtúbulos (polimerización de los dímeros de tubulina) o un desensamble. El equilibrio puede alterarse por señales que ocurren durante el ciclo celular, tales como la presencia de guanosintrifosfato o calcio.

El paclitaxel es un agente antimicrotúbulos cuyo mecanismo de acción consiste en unirse a los dímeros de tubulina y ocasionar el desensamble de los microtúbulos; el paclitaxel preferentemente se une de manera reversible a los microtúbulos ensamblados por completo. El paclitaxel unido a los dímeros de tubulina reduce la concentración crítica de dímeros requeridos para la polimerización, originando un incremento en la rapidez y magnitud del ensamble microtubular. El resultado de esta acción es la inhibición de las funciones celulares mitóticas y de la replicación celular por el bloqueo de las células en la fase G2 tardía y la fase M del ciclo celular. En general, el equilibrio entre los dímeros de tubulina y los polímeros es desplazado en favor de la formación de los polímeros. Estos efectos del paclitaxel han sido observados in vitro a concentraciones de 0.05 µmol/L y mayores. Además de favorecer el ensamble de los microtúbulos, el paclitaxel los estabiliza una vez que se han formados aun en condiciones que generalmente promueven el desensamble, por ejemplo, calcio intracelular o bajas temperaturas. El resultado neto de la estabilización es una interrupción de la mitosis y la muerte celular. El paclitaxel puede también interrumpir la mitosis al distorsionar los husos mitóticos una vez que han sido formados. Concentraciones de 0.1 a 10 µM producen un enlazamiento cruzado y anudamiento que resulta en una pérdida de polaridad de los husos y, subsecuente­mente, rompimiento de los cromosomas en las células leucémicas.

Después de la administración intravenosa, el paclitaxel muestra una declinación bifásica en sus niveles plasmáticos con una vida media terminal de 5 a 17 horas. Se obtienen concentraciones plasmáticas máximas de paclitaxel al final de la infusión intravenosa en lapsos de 1, 6 o 24 horas y varían ampliamente para dosis que van desde 15 a 390 mg/m2. Dosis mayores a 60 mg/m2 por vía intravenosa por lo general producen concentracio­nes promedio en plasma de 2 a 13 µM. Estas concentraciones están dentro del rango de las que afectan la estructura tubular y celular de células leucémicas en estudios ex vivo (0.1-10 µM, durante una exposición de 4 a 24 horas). Se ha encontrado que dosis simples de paclitaxel de 5-40 mg/m2 por infusión intravenosa originan concentra­ciones plasmáticas en el rango de 54 a 312 ng/ml y declinan a niveles no detectables una a cuatro horas después de la infusión. Hasta el momento no ha sido posible diseñar un modelo para la distribución del paclitaxel a partir de las concentraciones plasmáticas a causa de una serie de fluctuaciones imprevisibles.

El volumen promedio de distribución del paclitaxel ha sido del orden de 55 a 182 L/m2, según los estudios publicados, y al parecer está correlacionado con la dosis administrada. Estos grandes volúmenes de distribución son explicables por la unión del paclitaxel a proteínas, como la tubulina. El fármaco se une en alto grado a proteínas plasmáticas (alrededor del 97%). El volumen medio del compartimiento central se encuentra en el rango de 8.6 a 19.2 L/m2.

El paclitaxel es metabolizado en el hígado y la excreción biliar es su principal vía de eliminación. Menos de 10% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina y probablemente no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal afectada.

Se han comunicado rangos extremadamente amplios para el aclaramiento total del paclitaxel. En estudios de fase I se ha informado de aclaramientos promedio desde 100 hasta 993 ml/min/m2, sin que los valores de aclaramiento estuviesen correlacionados con la dosis.

No obstante que no se han publicado estudios en humanos para evaluar el metabolismo del paclitaxel en pacientes con daño hepático, el paclitaxel deberá administrarse con precaución en estos casos al igual que en pacientes que reciben fármacos que interfieren en el sistema enzimático del citocromo P-450.

CONTRAINDICACIONES: El uso de CRYOXETMR está contraindicado en pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel, a algún componente de la fórmula o al aceite de ricino polioxietilado.

Tampoco se utilizará el paclitaxel en pacientes que presenten neutropenia preexistente y cuyos valores sean menores a 1,500 células/mm3 o, en todo caso, se ajustará cuidadosamente la dosis.

PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se ha demostrado que el paclitaxel es embriotóxico y fetotóxico en ratas y en conejos además de afectar fertilidad. Hasta el momento no se han realizado estudios en mujeres embarazadas, por lo que no debe usarse este medicamento durante el embarazo. A las pacientes tratadas con este medicamento se les aconsejará evitar el embarazo durante el tratamiento.

No se sabe hasta el momento si el paclitaxel es excretado en la leche materna por lo que se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El principal efecto secundario que se presenta con la administración de paclitaxel es una intensa depresión de la médula ósea relacionada con la dosis y el periodo de infusión y que da como resultado neutropenia. Esta mielosupresión ha sido el factor limitante de la dosis en pacientes tratados con paclitaxel. Otros efectos adversos incluyen reacciones de hipersensibilidad, toxicidad cardiaca, alopecia, artralgia y mialgia, neurotoxicidad, disturbios gastrointestinales y elevación de los valores de enzimas hepáticas.

Se comunicó una frecuencia de neutropenia absoluta (< 500 células/mm3) de 67% en un total de 402 pacientes en 8 estudios de cáncer ovárico y de mama. Otras formas de mielosupre­sión menos comunes han sido trombocitopenia (< 50,000 células/mm3) y anemia (hemoglobina < 8 g/dl). Debido a que muchos de los enfermos tratados con paclitaxel han sido tratados previamente con cisplatino, ha sido difícil establecer una relación causal de la anemia con el tratamiento mediante paclitaxel. La neutropenia es un efecto previsible a altas dosis del medicamento, pero no empeora con dosis repetidas y es reversible; las cuentas mínimas de neutrófilos generalmente ocurren de 8 a 13 días después de la infusión intravenosa de paclitaxel durante un periodo de 24-120 horas. La normalización de las cuentas ocurre rápidamente hacia el día 15 a 21. Un estudio preliminar del paclitaxel administrado a dosis de 135 o 175 mg/m2 en infusión intravenosa durante periodos de 3 a 24 horas sugiere que la neutropenia puede estar relacionada con el periodo de infusión en ambas dosis. La neutropenia febril solamente se observó después de la infusión de 24 horas.

Se han comunicado trastornos cardiovasculares luego de la administración de paclitaxel; por ejemplo, bradicardia, hipotensión, taquicardia ventricular e infarto al miocardio. La bradicardia es el principal efecto cardiaco, es transitoria y asintomática y su frecuencia notificada es de 30% a 60%. Los efectos cardiacos han tenido gravedad variable, desde completamente asintomáticos hasta tres casos de muerte súbita notificados en relación con el tratamiento. Un caso de infarto miocárdico mortal ocurrió en una paciente con arterios­clerosis. No se ha esclarecido el mecanismo responsable de la toxicidad cardiaca. Otros agentes antimicrotubulares también han desencadenado infarto al miocardio, pero no arritmias.

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad limitantes de las dosis en vinculación con el tratamiento mediante paclitaxel. Estas reacciones se caracterizan por exantemas que algunas veces avanzan a disnea con o sin broncospasmos, hipotensión, angioedema y, en casos raros, muerte. La frecuencia y gravedad de las reacciones de hipersensibilidad pueden reducirse utilizando premedicación con dexametasona, cimetidina o ranitidina y difenhidramina. No obstante que 40% de los pacientes han presentado alguna de estas reacciones, solamente 2% manifestaron reacciones graves. La premedicación permitirá a algunos pacientes que han experimentado alguna de estas reacciones recibir dosis subsiguientes de paclitaxel sin recurrencia de las mismas. Hasta el momento no se conoce el mecanismo de estas reacciones de hipersensibilidad.

Se han comunicado casos de toxicidad neuronal tras la administración de paclitaxel a todas las dosis y periodos de infusión. La frecuencia de neuropatía periférica es de alrededor de 62% y probablemente es limitante de la dosis (a > 270 mg/m2). Dosis menores a 200 mg/m2 y una infusión más rápida aparentemente reducen la presentación de neuropatía. Este efecto parece ser acumulativo y se agrava con las dosis sucesivas, aún a dosis de 135 mg/m2. Los síntomas suelen desarrollarse a las 24 a 72 horas después del tratamiento y gradualmen­te desaparecen con una resolución completa después de los tres a seis meses subsiguientes a la suspensión del tratamiento.

El paclitaxel induce a la agregación de los microtúbulos en neuronas, axones y células de Schwann. Estudios de biopsias han mostrado una pérdida considerable de fibras nerviosas, atrofia axonal y desmielinización secundaria. Rara vez se han comunicado convulsiones como consecuencia de la administración de paclitaxel. En un paciente con antecedentes de epilepsia, se presentaron convulsiones tónico-clónicas generalizadas durante la infusión. En otro individuo sin antecedentes epilépticos ocurrieron convulsiones durante la primera y segunda infusión con paclitaxel.

Se ha notificado mucositis limitante de la dosis en estudios clínicos de paclitaxel a dosis de más de 390 mg/m2 en pacientes con leucemia. Este problema parece empeorar con dosis repetidas de paclitaxel, sobre todo si se administra durante los 15 días posteriores al primer tratamiento. La mucositis consiste en ulceraciones difusas de la cavidad oral y la faringe que se acompañan de disfagia y dolor intenso. El examen post-mortem del tubo digestivo reveló ulceraciones en orofaringe, esófago e intestino. Los síntomas de la mucositis comenzaron de 3 a 7 días después de la administración de paclitaxel y se resolvieron de 5 a 7 días después. En general, la mucositis es leve o infrecuente cuando la dosis de paclitaxel es menor de 265 mg/m2; sin embargo, las infusiones de más de 24 horas se han relacionado con una mucositis más grave aun cuando la dosis total ha sido de solamente 150 a 180 mg/m2. El tratamiento combinado a base de paclitaxel y doxorubicina ha aumentado la gravedad de la mucositis que acompaña al tratamiento con paclitaxel; la asociación de paclitaxel con otros fármacos no parece ser tan tóxica para el tubo digestivo como lo es con doxorubicina. Dos regímenes de paclitaxel con cisplatino, con o sin filgastrim, produjeron casos raros de mucositis. La mucositis, después de todo, raras veces se presenta durante el tratamiento con paclitaxel, y cuando ocurre generalmente se resuelve dentro de los ocho días posteriores a la administración del medicamento.

La toxicidad gastrointestinal puede ser problemática cuando el paclitaxel se administra por vía intraperitoneal. En un estudio, el paclitaxel a dosis de 175 mg/m2 por vía intraperitoneal produjo dolor abdominal intenso, limitante de la dosis, el cual comenzó 8-24 horas después de la instilación.

Se ha comunicado náuseas y vómito en más de 59% de pacientes tratados con paclitaxel, pero estos efectos han sido generalmente leves o moderados. No se ha estudiado el uso de los antieméticos usuales en este tratamiento. Se ha presentado alopecia frecuentemente después de la administración de paclitaxel. Esto ocurre entre el día 14 y 21 después del inicio de la terapia. Por lo general se pierde en un solo día todo el pelo del cuerpo: axila, púbico, cejas y pestañas y vello de las extremidades. La alopecia inducida por paclitaxel suele ser del todo reversible seis a ocho semanas después del tratamiento.

En estudios de fase I se comunicaron casos raros pero graves de mialgia y artralgia dos a tres días después de la administración de paclitaxel. Estudios mas recientes han indicado que estos efectos guardan relación con la dosis y son más comunes cuando se administra el medicamento en combinación con filgastrim. La mialgia generalmente ocurre en los hombros y en los músculos paraspinales, en tanto que la artralgia afecta las grandes articulaciones de los brazos y las piernas. Suele ser eficaz el tratamiento con analgésicos leves, como los antiinflamatorios no esteroides, y el dolor remite cuatro a siete días después su inicio.

Se ha comunicado un caso mortal de embolia pulmonar lipídica en un paciente con enfermedad pulmonar preexistente que recibió paclitaxel. El vehículo en que se formula el paclitaxel y la premedicación con corticosteroides estuvieron implicados en esta complicación. Sin embargo, debido a estos factores confundieron el problema, no se sabe si es que el paclitaxel pueda ser un factor desencadenante de la embolia pulmonar. La extravasación del paclitaxel puede lesionar los tejidos en el sitio de la inyección, ocasionando edema, dolor, eritema e induración; también se puede presentar celulitis pero no necrosis.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha demostrado que el paclitaxel es embriotóxico y fetotóxico en ratas y en conejos además de que en estos animales produjo decremento en la fertilidad; sin embargo, hasta el momento no se han realizado estudios en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda el uso de CRYOXETMR durante el embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La premedicación con cimetidina, más que con ranitidina o famotidina, trae consigo una reducción en el metabolismo del paclitaxel; los pacientes premedicados con cimetidina tienen más exposición al paclitaxel y esto conlleva más toxicidad o más eficacia del medicamento.

Estudios in vitro indicaron que el ketoconazol podría inhibir el metabolismo del paclitaxel cuando se administran concomitantemente en humanos. Por tanto, se recomienda tener precaución en los pacientes tratados concurrentemente con paclitaxel y ketoconazol u otros antimicóticos derivados del imidazol.

El aclaramiento total del paclitaxel se redujo después de la administración de cisplatino. Este menor aclaramiento se asoció a una menor cuenta de neutrófilos y a un mayor porcentaje de cursos de tratamientos complicados con neutropenia grave. Se desconoce el mecanismo de esta interacción.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han comunicado hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: A todos los pacientes se les administrará previamente un corticosteroide, difenhidramina y un antagonista de los receptores H2 para prevenir las reacciones de hipersensibilidad. Quienes presentan reacciones de hipersensibilidad graves al paclitaxel no deben recibir de nuevo el medicamento. Es necesario estar preparado con epinefrina, líquidos intravenosos, difenhidramina y un corticosteroide para tratar las reacciones de hipersensibilidad graves.

Se ha informado sobre efectos tóxicos en el sistema nervioso central en pacientes pediátricos que reciben dosis altas de paclitaxel en venoclisis durante tres horas. Es posible que ocurra supresión grave de médula ósea (principalmente neutropenia) con la infección consiguiente. En general, no debe administrarse paclitaxel a enfermos con cuentas de neutrófilos de menos de 1,500/mm3. Se utilizará paclitaxel con cautela en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y se tendrá cuidado en ajustar la dosis de paclitaxel en enfermos con insuficiencia hepática, neutropenia grave o neuropatía periférica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En todos los pacientes antes de administrar CRYOXETMR es necesaria la premedicación para prevenir reacciones de hipersensibilidad graves. Tal premedicación puede consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral aproximadamente 12 y 6 horas antes, difenhidramina a dosis de 50 mg por vía intravenosa 30 a 60 minutos antes y cimetidina o ranitidina, a dosis de 300 o 50 mg respectivamente, por vía intravenosa 30 a 60 minutos antes de la administración de CRYOXETMR.

La dosis recomendada de CRYOXETMR es de 175 mg/m2 por vía intravenosa en infusión durante tres horas, cada tres semanas. La dosis debe reducirse en 20% si el paciente presenta neutropenia grave (< 500 células/mm3) o neuropatía periférica en los cursos de tratamiento subsecuentes.

No debe administrarse CRYOXETMR a pacientes cuya cuenta de neutrófilos sea menor de 1,500 células/mm3 y la cuenta plaquetaria de menos 10,000 células/mm3. Así mismo, no debe continuarse la administración de CRYOXETMR en pacientes tratados, has­ta que la cuenta plaquetaria y de neutrófilos esté por lo menos en los valores antes mencionados.

CRYOXETMR debe diluirse antes de su infusión por venoclisis. Para su dilución, se utilizará solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución de dextrosa al 5%, o solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer, para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml de paclitaxel. Las soluciones diluidas de CRYOXETMR deben almacenarse en recipientes de vidrio, polipropileno o poliolefina. Se utilizarán equipos de venoclisis que no contengan PVC y que tengan incorporado un filtro en línea de 0.22 micras. Debido al vehículo en que está formulado CRYOXETMR las soluciones diluidas preparadas para infusión pueden adoptar un aspecto opalescente. Tras la dilución con las soluciones para infusión recomendadas, el producto se mantiene físicamente estable durante al menos 27 horas a temperatura ambiente y con iluminación artificial.

Al igual que con otros agentes citotóxicos, se recomienda el uso de guantes durante el manejo de CRYOXETMR debido al potencial citotóxico del paclitaxel. En caso de contacto con la piel o las mucosas, debe lavarse abundantemente con agua y jabón la zona afectada. Se debe evitar el contacto de las soluciones de CRYOXETMR con equipo que contenga PVC.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): Los principales efectos de la sobredosificación con paclitaxel son supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Hasta la fecha no se conoce ningún antídoto. El tratamiento será de apoyo.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con 30 mg en 5 ml.

Caja con 10 frascos ámpula con 30 mg en 5 ml empacados individualmente.

Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg en 16.7 ml.

Caja con 3 frascos ámpula con 100 mg en 16.7 ml empacados individualmente.

Caja con 1 frasco ámpula con 150 mg en 25 ml.

Caja con 1 frasco ámpula multidosis con 300 mg en 50 ml.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en su empaque original, protegido de la luz. Si se refrigera el producto pueden solidificarse los componentes de la fórmula. Sin embargo, el semisólido formado se funde de nuevo al poner a temperatura ambiente el frasco sin que se afecte la calidad del producto. Si el contenido del frasco ámpula permanece solidificado, insoluble u opalescente aun a temperatura ambiente y después de agitarse, deberá desecharse el frasco.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 31Th Edition 1996. Página 594.

2. Paclitaxel: A new antineoplasic agent for refractory ovarian cancer. Gregory R.E.; De Lisa A.F. Clin. Pharm. 1993, Vol.12, páginas 401-415.

3. Paclitaxel: A review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Spencer C.M.; Foulds D. Drugs; 1994, Vol. 48, páginas 794-847.

4. Physicians’ Desk Reference. 55 Edition, 2001. Páginas 1059-1067.

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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. Dilúyase antes de administrar. Este medicamento deberá administrarlo únicamente médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni la lactancia. Medicamento de alto riesgo.