FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Montelukast sódico equivalente a 10 mg de Montelukast

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Montelukast está indicado en niños de 15 años de edad y mayores para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico.

Montelukast está indicado para el alivio de los síntomas diurnos y nocturnos de la rinitis alérgica (rinitis alérgica estacional en niños de 15 años de edad o mayores, y rinitis alérgica perenne en niños de 15 años de edad o mayores).

Montelukast sódico, es un antagonista selectivo de los receptores de leucotrienos, activo por vía oral, que inhibe específicamente los receptores de cisteinil-leucotrieno (CysLT1).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración por vía oral, montelukast es absorbido rápidamente y casi por completo. Con la tableta recubierta de 10 mg se llega al promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx.) tres horas (Tmáx.) después de la administración a adultos en ayunas.

El promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 64%. La biodisponibilidad y la Cmáx. por vía oral no son modificadas por una comida estándar. Se demostraron la seguridad y la eficacia de montelukast en estudios clínicos en los que se administraron las tabletas recubiertas de 10 mg sin tener en cuenta la ingestión de alimentos.

Con la tableta masticable de 5 mg se llega a la Cmáx. 2 horas después de la administración a adultos en ayunas, y el promedio de biodisponibilidad es de 73%. Durante la administración prolongada la presencia de alimentos no tiene una influencia clínicamente importante.

La coadministración de puré de manzana o una comida estándar con la formulación de granulado no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de montelukast determinada por el ABC (1,225.7 vs. 1,223.1 ng•h/ml con y sin puré de manzana, respectivamente, y 1,191.8 vs. 1,148.5 ng•h/ml con y sin una comida estándar, respectivamente). La seguridad y eficacia fueron demostradas en estudios clínicos en los cuales las tabletas masticables de 4 y 5 mg y la tableta recubierta de 10 mg fueron administrados sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos.

La seguridad de montelukast también fue demostrada en un estudio clínico en el cual el granulado oral de 4 mg fue administrado sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos.

Distribución: Más de 99% de montelukast se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio es de 8 a 11 L.

Los estudios en ratas con montelukast marcado con un radioisótopo indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, 24 horas después de la administración las concentraciones de montelukast marcado fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación: El montelukast es metabolizado extensamente. En los estudios con dosis terapéuticas, en el estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en los pacientes adultos y en los niños.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que en el metabolismo de montelukast intervienen los citocromos P-450 3A4 y 2C9. Según otros resultados in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P-450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6.

Eliminación: En los adultos sanos, la depuración plasmática de montelukast es de 45 ml/min como promedio. Después de una dosis oral de montelukast marcado con un radioisótopo, se recuperó 86% de la radiactividad en las heces de cinco días y menos de 0.2% en la orina. Junto con la biodisponibilidad calculada del montelukast administrado por vía oral, esto indica que montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por vía biliar.

En varios estudios, la vida media plasmática promedio de montelukast fluctuó de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes sanos.

La farmacocinética de montelukast es cercana a la linearidad para las dosis orales hasta 50 mg. No se evidenció diferencia en la farmacocinética entre la dosificación en la mañana o en la noche.

Durante la administración de 10 mg de montelukast una vez al día se acumula poco medicamento en el plasma (aproximadamente 14%).

Características en los pacientes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal, o con insuficiencia hepática leve a moderada. No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Farmacodinamia: Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son eicosanoides inflamatorios potentes liberados por diversas células, incluyendo las células cebadas y los eosinófilos.

Estos importantes mediadores de la reacción asmática que se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo-1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células del músculo liso y macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células progenitoras mieloides.

Se ha correlacionado a los CysLTs con la patofisiología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen varias respuestas de las vías aéreas, como broncoconstricción, secreción mucosa, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición al alergeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y están asociados con los síntomas de la rinitis alérgica. El reto intranasal con CysLTs ha demostrado incrementar la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de obstrucción nasal.

El montelukast es un compuesto potente con propiedades antiinflamatorias, activo por vía oral, que mejora significativamente los parámetros de la inflamación asmática. Según los bioensayos bioquímicos y farmacológicos, se une con gran afinidad y selectividad a los receptores CysLT1 (con preferencia respecto a otros receptores farmacológicamente importantes de las vías respiratorias, como los receptores de prostanoides, colinérgicos o ß-adrenérgicos). El montelukast inhibe potentemente las acciones fisiológicas de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 en los receptores CysLT1, sin ninguna actividad agonista.

En los pacientes asmáticos montelukast causa una potente inhibición de los receptores de cisteinil-leucotrienos de las vías respiratorias, como demuestra su propiedad de inhibir la broncoconstricción causada por la inhalación de LTD4.

Dosis tan bajas como 5 mg bloquean considerablemente la broncoconstricción inducida por LTD4. El montelukast provoca broncodilatación en un término de dos horas después de su administración oral; ese efecto fue aditivo a la broncodilatación causada por un ß-agonista.

Estudios clínicos-asma: En los estudios clínicos montelukast es eficaz en pacientes adultos y niños para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de los pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. Montelukast es eficaz solo o combinado con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de mantenimiento del asma crónica.

Montelukast y los corticosteroides inhalados se pueden usar al mismo tiempo, con efectos aditivos, para controlar el asma o para disminuir la dosis del corticosteroide inhalado manteniendo la estabilidad clínica.

Adultos de 15 años de edad o mayores: En dos estudios por el método doble-ciego controlados con placebo, de diseño similar y de 12 semanas de duración en pacientes asmáticos adultos de 15 años de edad o mayores, el tratamiento con 10 mg de montelukast una vez al día por la tarde, mejoró significativamente los parámetros de control del asma en los que se midieron los síntomas de asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria y el uso de un ß-agonista "según fuera necesario".

En comparación con el placebo, montelukast mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes. También fueron significativamente mejores que con el placebo los resultados finales específicos relativos al asma, como los ataques asmáticos, los tratamientos auxiliares con corticosteroides, las suspensiones del tratamiento por empeoramiento del asma, las exacerbaciones del asma y los días sin asma.

Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas de asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores que con el placebo. En comparación con el placebo, montelukast causó mejorías significativas en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) matutino y en el flujo espiratorio máximo matutino y vespertino, y disminuyó significativamente el uso del ß-agonista "según fuera necesario".

El efecto terapéutico de montelukast se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo de 24 horas entre las dosis. Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en extensiones de los estudios de hasta un año de duración.

La suspensión de la administración de montelukast después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma.

En comparación con la inhalación de beclometasona (200 µg dos veces al día con un aparato espaciador), montelukast produjo una respuesta inicial más rápida, aunque en el periodo total de 12 semanas del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con montelukast tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada.

Montelukast también mejoró significativamente el VEF1 y disminuyó el uso total del ß-agonista según fuera necesario.

El efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses.

Sesenta por ciento de los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento de control.

En comparación con placebo, montelukast mejoró significativamente los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar y limitación en las actividades) y nocturnos.

Montelukast también disminuyó significativamente el uso de ß-agonistas "según fuera necesario" y de corticosteroides de rescate.

Los pacientes que recibieron montelukast tuvieron significativamente más días sin asma que aquellos que recibieron placebo. Se alcanzó efecto al tratamiento después de la primera dosis. Además, las cuentas de eosinófilos totales en sangre disminuyeron significativamente.

Efectos en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados: Distintos estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de montelukast de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible la reducción gradual de la dosis de éstos durante su uso concomitante.

En un estudio controlado con placebo, los pacientes que inhalaban dosis iniciales de corticosteroides de aproximadamente 1,600 µg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con placebo, y montelukast hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo.

En otro estudio, montelukast proporcionó un beneficio clínico adicional en un grupo similar de pacientes tratados, pero no suficientemente controlados, con un corticosteroide inhalado (400 µg diarios de beclometasona).

Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerancia del paciente.

En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, montelukast mejoró significativamente los parámetros de control del asma.

Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico: En pacientes adultos de 15 años o mayores, la administración de 10 mg de montelukast una vez al día previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico.

En un estudio de 12 semanas, montelukast redujo significativamente el grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo, el porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo, y el tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo.

Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de la segunda toma de una dosis al día.

Efectos sobre la inflamación asmática: En los estudios clínicos montelukast inhibió tanto la broncoconstricción temprana como la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de antígeno. Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de montelukast sobre los eosinófilos de la sangre periférica y de las vías respiratorias.

En los estudios clínicos de fases IIb/III, montelukast disminuyó significativamente alrededor de 15% la cuenta inicial de eosinófilos en la sangre periférica en comparación con un placebo.

También disminuyó significativamente los eosinófilos en el esputo en comparación con el placebo. En ese estudio, el tratamiento con montelukast disminuyó los eosinófilos en la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

Estudios clínicos-rinitis alérgica: La eficacia de montelukast para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble-ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con montelukast).

Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva de al menos un alergeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, montelukast 10 mg, en tabletas recubiertas administradas a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró montelukast una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble-ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron montelukast la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica.

La eficacia de montelukast para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble-ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con montelukast). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

En uno de los estudios, las tabletas de montelukast 10 mg administradas a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con placebo.

Montelukast también demostró mejoría en rinitis alérgica percibida por el paciente, como se valoró en los puntos secundarios finales de la evaluación global de la rinitis alérgica por el paciente, y la puntuación total de la calidad de vida de la rinoconjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, sueño, síntomas no relacionados con la nariz-no relacionados con los ojos, problemas prácticos, síntomas nasales, síntomas oculares y emociones), comparado con placebo.

Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, las tabletas de montelukast 10 mg administradas una vez al día demostraron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de síntomas diarios de rinitis (promedio de la puntuación de los síntomas nasales diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los síntomas nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo.

Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos, y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Empleo durante el embarazo: Montelukast no ha sido estudiado en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar durante el embarazo si es claramente necesario. Durante la experiencia mundial de comercialización, se han reportado de manera rara defectos congénitos de los miembros en los hijos de mujeres que han sido tratadas con montelukast durante el embarazo. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y montelukast.

Madres lactantes: No se sabe si montelukast es excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados con la leche, se debe tener precaución cuando se administre montelukast a una mujer que está amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Montelukast ha sido generalmente bien tolerado. En general, los efectos colaterales, que usualmente fueron leves, no hicieron necesario suspender el tratamiento. La incidencia total de efectos colaterales reportada con montelukast fue similar a la observada con un placebo.

Adultos de 15 años de edad o mayores con asma: En los estudios clínicos montelukast ha sido evaluado en aproximadamente 2,600 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores. En dos estudios clínicos de diseño similar, de 12 semanas de duración y controlados con placebo, las únicas experiencias adversas reportadas como efectos relacionados con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con montelukast y con una incidencia mayor que con el placebo fueron dolor abdominal y cefalea. La diferencia entre las incidencias de esos efectos en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En conjunto, en los estudios clínicos fueron tratados con montelukast 544 pacientes durante 6 meses por lo menos, 253 durante un año, y 21 durante 2 años. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

En un estudio clínico de ocho semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con montelukast y con una incidencia mayor que con el placebo fue cefalea. La diferencia entre las incidencias de cefalea en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito para montelukast en un estudio de 56 semanas controlado con medicamento activo (Montelukast Study of Asthma In Children; MOSAIC).

En estudios que evaluaron la tasa de crecimiento, el perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito con montelukast.

El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito para montelukast en un estudio de 12 meses, controlado con placebo (Prevention of Viral Induced Asthma; PREVIA).

La incidencia de estas experiencias adversas no fue significativamente diferente en los dos grupos de tratamiento.

Adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional: En los estudios clínicos montelukast ha sido evaluado en 2,199 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. Montelukast, administrado una vez al día por la mañana o por la tarde, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo.

En estudios clínicos controlados con placebo, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con montelukast ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo. En un estudio clínico controlado con placebo y con una duración de 4 semanas, se observó que el perfil de seguridad fue consistente con lo observado en los estudios clínicos de 2 semanas. La incidencia de somnolencia fue similar a placebo en todos los estudios clínicos.

Montelukast, administrado una vez al día a la hora de acostarse, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En ese estudio, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con montelukast ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo.

Adultos de 15 años de edad o mayores con asma y rinitis alérgica estacional: Las tabletas recubiertas de montelukast 10 mg han sido evaluados en aproximadamente 400 pacientes asmáticos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional. El perfil de seguridad en los pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional fue consistente con el observado en pacientes con asma.

Adultos de 15 años o mayores con rinitis alérgica perenne: En dos estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, montelukast fue evaluado en 3,235 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica perenne.

Montelukast se administró una vez al día y fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes con rinitis alérgica estacional y similar al del placebo. En estos dos estudios, se observó que no se reportaron eventos adversos relacionados con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con montelukast y con una incidencia mayor que en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de somnolencia fue similar a la del placebo.

Experiencia después de la comercialización: Los siguientes efectos colaterales se han reportado después de la comercialización. Debido a que estas reacciones son reportadas por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible un estimado confiable de la frecuencia o establecer una relación causal al medicamento expuesto:

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Aumento en la incidencia de sangrado.

Desórdenes del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, muy raramente infiltración eosinofílica hepática.

Desórdenes psiquiátricos: Agitación incluyendo comportamiento agresivo, ansiedad, trastornos del sueño y alucinaciones, depresión, insomnio, irritabilidad, inquietud, pensamientos y acciones suicidas (suicidalidad), temblores.

Desórdenes del sistema nervioso: Vértigo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, muy raramente convulsiones.

Desórdenes cardiacos: Palpitaciones.

Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino: Epistaxis.

Desórdenes gastrointestinales: Diarrea, dispepsia, náuseas, vómito.

Desórdenes hepatobiliares: ALAT y ASAT incrementadas, muy raramente hepatitis colestática.

Desórdenes de la piel y tejidos subcutáneos: Angioedema, contusión, eritema nodoso, prurito, erupción cutánea, urticaria.

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares.

Desórdenes generales y del sitio de administración: Edema, hipertermia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal:

Toxicidad aguda: No ocurrió ninguna muerte tras la administración oral a ratones y ratas de dosis únicas de montelukast sódico de hasta 5,000 mg/kg (15,000 mg/m² en los ratones y 29,500 mg/m² en las ratas), que fue la mayor dosis ensayada (DL50 por vía oral, > 5,000 mg/kg).

Esas dosis son 25,000 veces mayores que la dosis diaria recomendada en humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Toxicidad crónica: Se evaluó el potencial tóxico del montelukast sódico en una serie de estudios de toxicidad con dosis repetidas durante hasta 53 semanas en monos y ratas y hasta 14 semanas en crías de monos y en ratones.

El montelukast sódico fue bien tolerado a dosis que ofrecen un amplio margen de seguridad basándose en la dosis total administrada. En todas las especies ensayadas el nivel de dosis sin ningún efecto sobre todos los parámetros toxicológicos fue por lo menos 125 veces mayor que la dosis recomendada en los humanos (basándose en un paciente adulto de 50 kg de peso). No se encontró ningún dato que impidiera la administración a las dosis terapéuticas tanto a pacientes adultos como a niños.

Carcinogenicidad: El montelukast sódico no fue carcinogénico cuando se administró a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día a ratas durante 106 semanas o de hasta 100 mg/kg/día a ratones durante 92 semanas. Esas dosis son, respectivamente, 1,000 y 500 veces mayores que la recomendada en humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Mutagénesis: Se encontró que el montelukast sódico no es genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro y en el ensayo de mutagénesis en células de mamífero V-79, con y sin activación metabólica. No hubo ningún indicio de genotoxicidad en el ensayo in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata ni en los ensayos in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con y sin activación enzimática microsómica.

Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,200 mg/kg (3,600 mg/m²) (6,000 veces más que la dosis diaria recomendada en humanos adultos basándose en un peso corporal de 50 kg).

Reproducción: El montelukast sódico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductora en ratas machos que recibieron dosis orales de hasta 800 mg/kg/día y en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día.

Esas dosis son respectivamente 4,000 y 500 veces mayores que la recomendada en los humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Desarrollo: En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento a dosis de hasta 400 mg/kg/día en ratas y de hasta 100 mg/kg/día en conejos.

En las ratas y en los conejos sí ocurre exposición fetal al montelukast sódico, y se encontraron concentraciones significativas del medicamento en la leche de las ratas lactantes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Montelukast puede ser administrado con otros tratamientos usados comúnmente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada y el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. En los estudios sobre montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

Aunque no se hicieron otros estudios específicos sobre interacciones farmacológicas, en los estudios clínicos se usó montelukast al mismo tiempo que una amplia variedad de medicamentos de prescripción común, sin ningún indicio de interacciones clínicas adversas. Esos medicamentos incluyeron hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes antiinflamatorios no esteroides, benzodiazepinas y descongestionantes.

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de montelukast disminuyó 40% aproximadamente durante la coadministración de fenobarbital, pero no se recomienda ningún ajuste de la dosificación de montelukast.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, los datos de un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco, que involucró a montelukast y rosiglitazona (un sustrato probado como representativo de fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8, demostró que montelukast no inhibe al CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, no se espera que montelukast altere el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos en pacientes adultos y pacientes pediátricos, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con montelukast y placebo en las pruebas adversas de laboratorio relacionadas con el medicamento.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Estudios clínicos-asma:

Adultos de 15 años de edad o mayores: Se demostró la eficacia de montelukast en el tratamiento crónico del asma en adultos de 15 años o mayores en dos estudios (estadounidense y multinacional) de diseño similar, de 12 semanas de duración, por el método doble-ciego y controlados con placebo en 1,325 pacientes (795 tratados con montelukast y 530 tratados con el placebo).

Los pacientes tenían síntomas y estaban haciendo aproximadamente cinco inhalaciones de un ß-agonista al día, según fuera necesario.

El promedio inicial de porcentaje del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) previsto era de 66% (rango aproximado, 40 a 90%). Se midieron los síntomas del asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria y el uso del ß-agonista según fuera necesario.

Se analizaron los puntos finales en cada estudio y en un análisis combinado siguiendo un plan predeterminado de análisis de los datos, y se obtuvieron los resultados clínicos siguientes:

Síntomas del asma y resultados finales relacionados con el asma: En comparación con el placebo, el tratamiento con 10 mg de montelukast una vez al día por la tarde, mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes en cada estudio y en el análisis combinado.

En los pacientes con interrupciones del sueño por lo menos dos noches por semana, en el análisis combinado montelukast disminuyó 34% el número inicial de esas interrupciones, significativamente mejor que la disminución de 14% obtenida en el grupo del placebo.

En comparación con el placebo, montelukast mejoró significativamente los parámetros relacionados con el asma. Comparado con placebo en el análisis combinado, montelukast disminuyó los ataques asmáticos en 37%, la necesidad de tratamiento auxiliar con corticosteroides en 39%, la suspensión del tratamiento por empeoramiento del asma en 65%, las exacerbaciones del asma en 38% y los días sin asma aumentaron en 42%.

Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores con montelukast que con el placebo en cada estudio y en el análisis combinado.

Función respiratoria: En comparación con el placebo, montelukast causó mejorías significativas en los parámetros de la función respiratoria (VEF1 y flujo espiratorio máximo, FEM), tanto en cada estudio como en el análisis combinado:

Efecto de 10 mg diarios de montelukast sobre los parámetros de la función respiratoria en adultos de 15 años de edad o mayores (análisis combinado)

* Significativamente mejor que con el placebo (p £ 0. 001).

Uso del ß-agonista: Montelukast disminuyó significativamente 26.1% el uso anterior del ß-agonista según fuera necesario, en comparación con la disminución de 4.6% con el placebo en el análisis combinado. La disminución también fue significativa en cada uno de los estudios (p £ 0.001).

Inicio de la acción y mantenimiento de los beneficios: En cada estudio y en el análisis combinado, el efecto terapéutico de montelukast (medido por los parámetros de la tarjeta-diario de cada paciente, que incluían la puntuación de los síntomas, el uso del ß-agonista según fuera necesario y las mediciones del FEM) se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas).

Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en las extensiones de los estudios de hasta un año de duración.

La suspensión de la administración de montelukast a los pacientes asmáticos después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma (véase Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico).

Efectos relativos a los corticosteroides inhalados: En uno de los dos estudios de 12 semanas por el método doble-ciego en adultos (el multinacional) se comparó el montelukast con la inhalación de beclometasona (200 µg dos veces al día con un aparato espaciador).

Montelukast produjo una respuesta inicial más rápida aunque en la duración total del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona.

Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con montelukast tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada. En comparación con el placebo, montelukast una tableta masticable de 5 mg al día por la tarde, disminuyó significativamente el porcentaje de días en que ocurrieron exacerbaciones del asma.

Las evaluaciones globales del asma por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los niños fueron significativamente mejores con montelukast que con el placebo. En comparación con el placebo, hubo una mejoría significativa del VEF1 (aumento del valor inicial de 8.7% con montelukast y de 4.2% con el placebo,p < 0. 001) y una disminución significativa del uso total del ß-agonista según fuera necesario (disminución de 11.7% del uso inicial con montelukast, en comparación con un aumento de 8.2% en el grupo del placebo, p £ 0.050).

A semejanza de lo que ocurrió en los estudios en adultos, en los ensayos clínicos el efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses.

Ambos, montelukast y fluticasona también mejoraron el control del asma en los puntos finales secundarios: incremento en el VEF1 (cambio desde el inicio de 0.27 y 0.30 L, respectivamente; p = 0.232 entre los grupos) y disminuyeron los días de uso con ß-agonista (cambio desde el inicio de -22.7 y -25.4%, respectivamente; p = 0.003 entre los grupos).

Comparado con placebo, montelukast fue significativamente mejor en los siguientes puntos finales de eficacia diaria evaluados por la persona a cargo de la atención: Días con síntomas diurnos de asma, puntaje de síntomas diurnos de asma (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar y actividades del niño), uso de ß-agonista, corticosteroide de rescate, días sin asma y síntomas nocturnos de asma (p < 0.05).

Adicionalmente, hubo una tendencia favorable en el efecto del tratamiento en el punto final de eficacia, ataque de asma (p = 0.107).

La evaluación global del médico y el promedio de las evaluaciones globales del asma de la persona a cargo de la atención y del médico fueron significativamente mejor con montelukast comparado con placebo (p = 0.007 y 0.015, respectivamente). El efecto del tratamiento se alcanzó después de la primera dosis. Además, las cuentas de eosinófilos totales en sangre disminuyeron significativamente (p = 0.034).

La eficacia de montelukast en pacientes de 6 meses a 2 años de edad es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años de edad y mayores con asma, y con base en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y efectos del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones.

Efectos en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados: Otros estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de montelukast de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible reducir gradualmente la dosis de éstos durante su uso concomitante.

Tres estudios extensos demostraron que montelukast tiene beneficios adicionales en los pacientes que inhalan corticosteroides.

En un estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 226), los pacientes asmáticos estables con dosis iniciales de corticosteroides inhalados de aproximadamente 1,600 µg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con placebo. Durante el periodo de tratamiento activo de 12 semanas, montelukast hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo (p £ 0. 050).

En otro estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 642) en un grupo similar de pacientes tratados pero no suficientemente controlados con un corticosteroide inhalado (400 µg diarios de beclometasona), montelukast proporcionó un beneficio clínico adicional en comparación con el placebo.

Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerancia del paciente.

En pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, un estudio de grupos paralelos de cuatro semanas con distribución al azar (n = 80) demostró que, en comparación con un placebo, montelukast mejoró significativamente los parámetros de control del asma.

Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico: En un estudio de grupos paralelos de 12 semanas en 110 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores, el tratamiento con 10 mg diarios de montelukast previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico, como demostró la inhibición significativa de los parámetros siguientes en comparación con el placebo:

• El grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo (medidos por el porcentaje de disminución del área bajo la curva de VEF1 después del esfuerzo).

• El porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo.

• El tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo.

Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 12 semanas, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia.

En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de la segunda toma de una dosis al día.

Efectos sobre la inflamación asmática: Varios estudios han mostrado que montelukast inhibe los parámetros de la inflamación asmática. En un estudio cruzado controlado con placebo (n = 12), montelukast inhibió 75% la broncoconstricción temprana y 57% la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de antígeno. En un estudio de grupos paralelos en adultos (n = 40), con distribución al azar y de cuatro semanas de duración, montelukast disminuyó significativamente 48% el número inicial de eosinófilos en las vías respiratorias (contados en el esputo), en comparación con un aumento de 23% con el placebo.

En ese estudio, el tratamiento con montelukast también disminuyó significativamente los eosinófilos de la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

Rinitis alérgica: La eficacia de montelukast para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble-ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con montelukast).

Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años de edad o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva de al menos un alergeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, montelukast 10 mg, en tabletas recubiertas administradas a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró montelukast una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble-ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron montelukast la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica.

La eficacia de montelukast para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble-ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con montelukast). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años de edad con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, las tabletas de montelukast 10 mg administradas una vez al día demostraron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de síntomas diarios de rinitis (promedio de la puntuación de los síntomas nasales diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los síntomas nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo.

Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.

PRECAUCIONES GENERALES: No se ha determinado la eficacia de montelukast por vía oral para tratar los ataques asmáticos agudos, por lo que montelukast oral no se debe usar para tratar dichos ataques. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible la medicación de urgencia apropiada. Aunque se puede disminuir gradualmente bajo supervisión médica la dosis del corticosteroide inhalado concomitante, no se deben sustituir bruscamente con montelukast los corticosteroides inhalados o por vía oral.

La reducción de la dosis de corticosteroides sistémicos en pacientes que reciben agentes antiasmáticos incluyendo a los antagonistas de receptores de leucotrienos ha sido seguida en raros casos por la ocurrencia de uno o más de lo siguiente: eosinofilia, erupción cutánea vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas, y/o neuropatía diagnosticada algunas veces como síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis eosinofílica sistémica.

Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de receptores de leucotrienos, se recomienda cautela y la adecuada supervisión clínica cuando se considere la reducción de corticosteroides sistémicos en pacientes que estén recibiendo montelukast. No se han estudiado su seguridad y su eficacia en pacientes menores de seis meses de edad. Los estudios han demostrado que montelukast no afecta la tasa de crecimiento en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad de los pacientes en los perfiles de eficacia y seguridad de montelukast.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Montelukast se debe tomar una vez al día. En el tratamiento del asma, la dosis se debe tomar en la tarde. En el tratamiento de la rinitis alérgica, el tiempo de administración puede ser ajustado a las necesidades del paciente.

Los pacientes con asma y rinitis alérgica sólo deben tomar una tableta al día en la tarde.

Adultos de 15 años o mayores con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para adultos de 15 años de edad o mayores es de una tableta de 10 mg al día.

Recomendaciones generales: Montelukast produce su efecto terapéutico sobre los parámetros de control del asma en el transcurso de un día. Montelukast se puede tomar con o sin alimentos. Se debe recomendar a los pacientes que sigan tomando montelukast mientras su asma está controlada durante los periodos de empeoramiento del asma.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes pediátricos, de edad avanzada, con insuficiencia renal o con deterioro hepático leve a moderado ni según el sexo del paciente.

Tratamiento con montelukast en relación con otros tratamientos del asma: Se puede añadir montelukast al tratamiento antiasmático actual de un paciente.

Reducción del tratamiento concomitante:

Tratamientos broncodilatadores: Se puede añadir montelukast al tratamiento de los pacientes en los que un broncodilatador solo no controla suficientemente el asma. Cuando se aprecia una respuesta clínica (usualmente después de la primera dosis) se puede disminuir el tratamiento broncodilatador de acuerdo con la tolerancia del paciente.

Corticosteroides inhalados: El tratamiento con montelukast proporciona un beneficio clínico adicional a los pacientes tratados con corticosteroides inhalados. Se puede disminuir la dosis del corticosteroide de acuerdo con la tolerancia del paciente.

Esa disminución de la dosis se debe hacer gradualmente y bajo supervisión médica. En algunos casos es posible ir disminuyendo la dosis del corticosteroide inhalado hasta suspenderlo por completo.

No se deben sustituir bruscamente los corticosteroides inhalados con montelukast.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de montelukast.

En estudios de asma crónica, se ha administrado montelukast a pacientes adultos a dosis de hasta 200 mg diarios durante 22 semanas y, en estudios de corta duración hasta 900 mg diarios durante una semana aproximadamente, sin reacciones adversas de importancia clínica.

Han habido reportes de sobredosificación aguda con montelukast en la experiencia después de la comercialización y en estudios clínicos.

Éstos incluyen reportes en adultos y niños con dosis tan altas como 1,000 mg.

Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 14 años.

En la mayoría de los casos de sobredosificación no se han reportado efectos adversos.

Los efectos adversos que ocurrieron con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast, e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, dolor de cabeza, vómito e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast es dializable por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Caja con 20 tabletas recubiertas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 299M2011, SSA IV

103300404D0090.15 Dic. 2011