FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Paclitaxel 30.0 mg, 300.0 mg
Vehículo cbp 5.0 mL, 50.0 mL
DABUREX Solución inyectable, se presenta como un líquido no acuoso, de aspecto viscoso, claro, de incoloro a ligeramente amarillo

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DABUREX® está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario y ovárico avanzados recurrentes o refractarios al tratamiento convencional.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: DABUREX® promueve la unión de los dímeros de los microtúbulos. Estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización, resultando en la inhibición de la reorganización normal dinámica de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares.

DABUREX® también induce la formación de conjuntos o “fascículos” anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples asteres de microtúbulos durante la mitosis.

La farmacocinética de DABUREX® se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis, hasta 300 mg/m2, y conforme a un programa de infusiones que va de 2 a 24 horas. Después de la administración intravenosa, DABUREX® muestra una disminución bifásica en las concentraciones del plasma.

La disminución inicial rápida representa la distribución en el compartimiento periférico y su eliminación; esta última fase se debe, en parte, al flujo relativamente lento de DABUREX® del comportamiento periférico.

En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m2 dadas en infusiones de 3 a 24 horas, el promedio de vida media terminal ha variado de 3 a 52.7 horas, y la eliminación total del cuerpo ha variado de 11.6 a 24.0 l/h/m2. La constante media del volumen de distribución ha variado de 198 a 688 l/m2, indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos.

Después de 3 horas de infusión de 175 mg/m2, el promedio de la vida media terminal se calculó en 9.9 horas, la media de la eliminación total del cuerpo fue de 12.4 l/h/m2.

La farmacéutica de DABUREX® ha mostrado ser no lineal. Incrementando la dosis, existe desproporcionadamente aumento de Cmáx y en el ABC, acompañado por una disminución en la eliminación total del cuerpo aparentemente relacionado a la dosis.

Estos hallazgos son observados más fácilmente en aquellos pacientes en los que se han alcanzado altas concentraciones plasmáticas de DABUREX®. El proceso de saturación en la distribución y eliminación/metabolismo podría explicarse con estos hallazgos.

La variabilidad en la exposición sistemática de DABUREX® como mide el ABC(0-%) para cursos de tratamientos sucesivos fue mínima; no hubo evidencia de acumulación de DABUREX® en múltiples cursos de tratamiento.

En promedio, el 89% del medicamento va unido a las proteínas séricas; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión de DABUREX® a la proteína.

La eliminación de DABUREX® en los humanos no ha sido aclarada en su totalidad. Los valores medios para una recuperación urinaria acumulativa de medicamento intacto, varía de 1.3 a 12% de dosis, indicando una extensa eliminación no renal.

Los metabolitos hidroxilados aislados en la bilis han demostrado ser los metabolitos principales. En un paciente, 24 horas después del tratamiento, aproximadamente el 20% de una dosis administrada de DABUREX® se recuperó en la bilis como el compuesto principal y metabolitos.

El metabolismo hepático y la circulación biliar pueden ser los principales mecanismos para la obtención de DABUREX®. No se ha investigado el efecto de una disfunción renal o hepática en la eliminación de DABUREX®.

Se ha investigado el efecto de la premedicación con cimetidina en el metabolismo de DABUREX®; la depuración del DABUREX® no se vio afectada con el pretratamiento con cimetidina. Datos preliminares de experimentación animal/ex vivo indican que el metabolismo de DABUREX® puede ser inhibido por el ketoconazol. Asimismo, reportes preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina (y su metabolito activo doxorrubicino) pueden incrementarse cuando DABUREX® y doxorrubicina son usados en combinación. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Las consecuencias farmacodinámicas aún no están aclaradas.

CONTRAINDICACIONES: DABUREX® está contraindicado en pacientes que tengan historia de reacción de hipersensibilidad severa al Paclitaxel o a otros medicamentos formulados con aceite de ricino polioxietilado (Cremophor EL). No se deberá administrar DABUREX® a pacientes con neutropenia inicial (<1,500 células/mm3).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: DABUREX® puede causar daño fetal cuando es administrado en la mujer embarazada, DABUREX® mostró ser embriotóxico y fetotóxico con conejos y disminuyó la fertilidad en ratas. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial para procrear deberán ser informadas para evitar el embarazo durante el tratamiento con DABUREX®

Si DABUREX® es utilizado durante el embarazo o si la enferma se embaraza durante el tratamiento, se deberá avisar del riesgo potencial.

Lactancia: Aún se desconoce si DABUREX® se excreta en la leche materna, por lo que se deberá descontinuar la alimentación al seno materno durante el tratamiento con DABUREX®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La siguiente tabla está basada en la experiencia con 812 pacientes con cáncer mamario y ovárico tratadas en estudios clínicos con DABUREX® con dosis que variaron de 135 a 300 mg/m2 por ciclo y en programas de administración de 3 a 24 horas.

La tabla también incluye datos para el subgrupo de 181 pacientes tratadas con la dosificación recomendada de 175 mg/m2 en infusión de 3 horas.

Ninguno de los efectos observados fue influencia por la edad de las pacientes.

A menos que se indique de otra manera, lo siguiente se basa en la experiencia con 181 pacientes que recibieron la dosis sugerida de DABUREX®, en el programa recomendado (175 mg/m2) en 3 horas de infusión. Todas las pacientes fueron premedicadas para minimizar las reacciones de hipersensibilidad.

La depresión de la médula ósea y la neuropatía periférica fueron los principales efectos adversos relacionados con la dosis, asociados con DABUREX®. Comparando con los programas de infusión en 24 horas, la neuropatía fue menos común con DABUREX® cuando se dio en 3 horas de infusión.

La neutropenia fue rápidamente reversible y no empeoró con la exposición acumulativa. La frecuencia de los síntomas neurológicos se incrementa con la exposición repetida.

Hematológico: La neutropenia severa (< 500 células/mm3) ocurrió en el 27% de las pacientes. La neutropenia no fue la más frecuente o severa en aquellos pacientes que recibieron previamente radioterapia. Del mismo modo, la neutropenia no pareció ser afectada por la duración del tratamiento o la exposición acumulativa. Los episodios infecciosos fueron reportados en el 18% de las pacientes y en el 5% de los tratamientos; ninguno fue mortal (en la experiencia del total de las 812 pacientes, cinco episodios sépticos asociados con neutropenia severa atribuible a DABUREX®, fueron fatales).

La trombocitopenia con cuenta plaquetaria por debajo de 100,000 células/mm3, ocurrieron en el 6% y en el 1% de los pacientes, respectivamente. La trombocitopenia severa (< 50,000 células/mm3) se observó únicamente durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

Los episodios hemorrágicos ocurrieron en el 9% de las pacientes, ninguna paciente requirió de transfusión de paquete plaquetario.

Se reportó anemia en el 62% de las pacientes, siendo severa (Hb < 8 g/dl) en el 6% de las pacientes.

La incidencia y severidad de la anemia fueron relacionadas con respecto al estado de la hemoglobina inicial. Se requirió la transfusión de plaquetas globulares en el 13% de las pacientes (6% de las cuales, presentaban niveles basales normales de hemoglobina).

Hipersensibilidad: A pesar de la premedicación, se observaron severas reacciones de hipersensibilidad en el 1% de las pacientes en las que se les aplicó la dosis sugerida de DABUREX® en el programa recomendado. Estas reacciones generalmente se presentaron en los primeros cursos del tratamiento y durante la primera hora de infusión de DABUREX®.

Las manifestaciones más frecuentes fueron disnea, bochornos, dolor de pecho y taquicardia. El programa de infusión y la dosis recomendada de DABUREX® conforme a la dosis y esquema recomendados, 21% de los tratamientos fueron asociados a reacciones de hipersensibilidad.

La mayor parte de las reacciones fueron de menor importancia; la manifestación menor más frecuente fue el bochorno en el 28%, salpullido en el 14% e hipotensión en el 3% de las pacientes.

Cardiovascular: Durante la infusión de DABUREX®, la hipotensión o la bradicardia se observaron en el 24% y en el 4% de las pacientes, respectivamente. La bradicardia y la hipotensión no se presentaron comúnmente en el mismo ciclo del tratamiento y la mayor parte de episodios fueron asintomáticos y no requirieron de tratamiento.

Se presentaron tres eventos cardiovasculares severos posiblemente relacionados con la administración de DABUREX®, incluyendo hipertensión, trombosis venosa y taquicardia; ninguna de estas pacientes requirió descontinuar DABUREX®. En la experiencia total con 812 enfermas, diez presentaron eventos cardiovasculares severos, incluyendo irregularidades del ritmo cardiaco y síncope. (Ver Precauciones generales).

Desde que fue reportado el resumen anterior, se ha presentado muy rara vez casos de infarto miocárdico. Típicamente se ha reportado insuficiencia cardiaca congestiva en aquellas pacientes que recibieron otra quimioterapia, antraciclínicos principalmente.

Electrocardiograma anormal: Utilizando la dosis sugerida y el programa recomendado con DABUREX®, 13% de las pacientes presentaron un trazo electrocardiográfico anormal durante su tratamiento. El 8% de las pacientes que entraron al estudio clínico con un trazo electrocardiográfico previo normal, desarrollaron un trazo anormal mientras estuvieron en dicho estudio. (En la experiencia total con las 812 pacientes, los cambios electrocardiográficos más frecuentemente reportados fueron anormalidades no específicas de la repolarización, taquicardia sinusal y palpitaciones. En la mayor parte de los casos no se pudo definir una clara relación entre la administración de DABUREX® y las alteraciones electrocardiográficas más frecuentemente reportadas fueron anormalidades no específicas de la repolarización, taquicardia sinusal y palpitaciones. En la mayor parte de los casos no se pudo definir una clara relación entre la administración de DABUREX® y las alteraciones electrocardiográficas, siendo éstas de mínima o ninguna relevancia clínica).

Neurológicas: La neuropatía periférica es dosis-dependiente, siendo que el 60% de las pacientes asintomáticas iniciales experimentaron síntomas durante el tratamiento; en el 4% de las pacientes se presentaron síntomas severos con las dosis recordadas.

Los síntomas neurológicos pueden presentarse después del primer ciclo de tratamiento y la frecuencia de los síntomas puede aumentar con el incremento de la exposición a DABUREX®.

Los síntomas sensoriales usualmente mejoran o desaparecen después de varios meses de haber descontinuado DABUREX®. Las neuropatías preexistentes resultantes de tratamientos anteriores no significan una contraindicación para tratamiento con DABUREX®. Otros eventos neurológicos raros reportados con la administración de DABUREX® incluyen convulsiones del tipo gran mal y encefalopatía.

Como se señala en la tabla anterior, hay reportes de neuropatía motora con debilidad distal menor resultante, así como neuropatía autónoma que presenta como resultado íleo paralítico e hipotensión ortostática. También han sido reportadas alteraciones en el nervio óptico y/o visuales (fosfenos), particularmente en aquellos pacientes que han recibido dosis mayores a las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles.

Hepático: En pacientes con función hepática normal inicial, el 4% presentaron elevación de las bilirrubinas, el 18% tuvieron elevación de la fosfatasa alcalina y el 18% presentó elevación de ASAT (TGO). La necrosis hepática y la encefalopatía hepática, ambas mortales, han sido reportadas en rara ocasión en los programas de farmacovigilancia continua sobre seguridad de DABUREX®, actualmente en curso.

Artralgia/mialgia: Casi siempre consiste en dolor de las grandes articulaciones de los brazos y de las piernas y que ocurrió en el 54% de las pacientes. Se observaron síntomas graves en 12% de las pacientes. Los síntomas casi siempre fueron momentáneos, presentándose de 2 a 3 días después de la administración de DABUREX®, resolviéndose posteriormente en pocos días.

Reacciones en sitio de inyección: Puede ocurrir flebitis después de la administración intravenosa de DABUREX®. La extravasación durante la administración intravenosa puede resultar en edema, dolor, eritema e induración; en alguna ocasión la extravasación puede ocasionar celulitis. También puede ocurrir decoloración de la piel. En rara ocasión, ha sido reportada una reacción recurrente en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de DABUREX® en sitio distinto, conocida reacción dérmica evocativa (recall). A la fecha, se desconoce un tratamiento específico para las reacciones secundarias a la extravasación.

Otros: Se observó alopecia en casi todos los pacientes. Han sido observados cambios menores y pasajeros en la uñas y la piel. Se ha reportado, como parte de los programas de farmacovigilancia continua sobre la seguridad de DABUREX®, actualmente en curso, que en raras ocasiones pueden existir anormalidades en la piel relacionadas en el fenómeno de evocación después de la radioterapia.

Efectos gastrointestinales secundarios, como náuseas, vómito, diarrea y mucositis se observaron en el 44, 25 y 20% de las pacientes, respectivamente, quienes recibieron dosis recomendadas. Estas manifestaciones usualmente fueron leves a moderadas.

Desde que fue reportado el resumen de la tabla anterior, en los programas de farmacovigilancia continua sobre la seguridad de DABUREX®, actualmente en curso, se han presentado en pacientes tratados con DABUREX® enterocolitis neutropénica, obstrucciones/perforaciones intestinales y colitis isquémica. Ha sido reportada neumonitis por radiación en los pacientes que recibieron radioterapia coincidente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogénico de DABUREX® aún no ha sido estudiado. DABUREX® ha demostrado ser mutagénico tanto en pruebas in vitro como in vivo, en mamíferos. Disminuyeron la fertilidad, el número de implantaciones y el número de fetos vivos en ratas que recibieron DABUREX®.

DABUREX® ha mostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos que recibieron el medicamento durante la organogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En un estudio clínico para búsqueda de dosis efectiva en el cual DABUREX® fue administrado en infusión continua en 24 horas y cisplatino en infusión continua a razón de 1 mg/min, la mielodepresión fue más intensa cuando DABUREX® fue administrado después del cisplatino que cuando DABUREX® fue dado antes que el ciplastino. Los datos farmacocinéticos han demostrado una reducción en la eliminación de DABUREX® en aproximadamente 33% cuando DABUREX® se administró después del cisplatino.

Datos preliminares de experimentación animal/ex vivo indican que el metabolismo de DABUREX® puede ser inhibido por el ketoconazol. Debe tenerse precaución cuando se dé tratamiento con DABUREX® en enfermos que se encuentran recibiendo ketoconazol. Reportes preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina (metabolito activo doxorrubicina) pueden incrementarse cuando DABUREX® y doxorrubicina son usados en combinación. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia).

DABUREX® contiene 390 mg/ml de alcohol deshidratado; deberán hacerse consideraciones con respecto a posible afectación del SNC u otros efectos del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES GENERALES: Con objeto de tener control apropiado de las complicaciones, se deberá disponer su aplicación sólo en sitios donde se disponga de las facilidades para el diagnóstico y tratamiento adecuado. DABUREX® deberá ser administrado como una solución diluida. Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2 (como dexametasona, difenhidramina y cimetidina o ranitidina) antes de recibir DABUREX®.

Reacciones de hipersensibilidad: En aproximadamente el 2% de los pacientes que reciben DABUREX® ocurren reacciones severas de hipersensibilidad (anafilactoides) caracterizadas principalmente por disnea, bochornos, dolor de pecho y taquicardia. Estas reacciones probablemente son histamino-dependientes. En caso de una reacción de hipersensibilidad severa, la solución con DABUREX® deberá descontinuarse de inmediato y el paciente no deberá ser expuesto nuevamente al medicamento.

Reacciones menores de hipersensibilidad, como bochornos, salpullido, etc., no necesitarán interrupción de la terapia. (Ver también Reacciones secundarias y adversas).

Supresión de la medula ósea: (Principalmente neutropenia) es la toxicidad principal limitante de la dosis. Se deberá instituir una monitorización frecuente de la biometría hemática durante el tratamiento con DABUREX®.

DABUREX® no deberá ser administrado en pacientes con cuenta inicial de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3. En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm3) durante el tratamiento con DABUREX®, se recomienda en los ciclos subsiguientes una reducción del 20% en la dosis. (Ver también Reacciones secundarias y adversas).

Anormalidades severas en la conducción cardiaca: Han sido rara vez reportadas durante el tratamiento con DABUREX®. Si los pacientes desarrollan anormalidades significativas de la conducción durante la administración de DABUREX®, deberá ser instituida una monitorización electrocardiográfica así como un tratamiento adecuado durante los ciclos subsecuentes con DABUREX®. (Ver también Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es parenteral, exclusivamente infusión intravenosa.

Todos los pacientes deben ser premedicados antes de administrarles DABUREX®. Dicha premedicación deberá consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral (o su equivalente), administrada aproximadamente 12 y 6 horas antes de DABUREX®, difenhidramina (o su equivalente) 50 mg I.V., 30 a 60 minutos antes de la administración de DABUREX®, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., administrada 30 a 60 minutos antes de DABUREX®.

La dosis recomendada de DABUREX® es de 175 mg/m2 administrada intravenosamente en 3 horas, cada tres semanas. No se debe administrar DABUREX® hasta que la cuenta de neutrófilos sea por lo menos de 1.500 células/mm3. Aquellos pacientes que presenten neutropenia severa (< 500 células/mm3) o neuropatía periférica moderada a severa deben recibir una reducción del 20% en la dosis de los ciclos subsecuentes.

Precauciones en la administración: DABUREX® es un medicamento citotóxico contra el cáncer y, como con los otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo de DABUREX®. Se recomienda el uso de guantes.

Después de la exposición tópica, se ha observado picazón, urencia y eritema. Si la solución con DABUREX® tiene contacto con la piel, lávese la zona de contacto de inmediato con abundante agua y jabón. Si DABUREX® entra en contacto con membranas mucosas, deberán ser enjuagadas abundantemente con agua. Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor torácico, urencia ocular, dolor de garganta y náuseas.

Preparación para la administración infusión intravenosa: DABUREX® Solución inyectable debe diluirse antes de su infusión por venoclisis.

DABUREX® debe ser disuelto en solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución de dextrosa al 5%, solución de cloruro de sodio al 0.9% y solución de dextrosa al 5%, o en solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer. Estas soluciones son físicamente estables por más de 27 horas a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y en una habitación con iluminación interior. Al estar preparada, la solución puede mostrar opalescencia, condición atribuida a la formulación del vehículo. No se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración a través de un equipo de venoclisis en línea con un filtro de membrana microporosa no mayor de 0.22 micras.

Las diluciones de DABUREX® deben ser preparadas y almacenadas preferentemente en frascos (de vidrio, polietileno o polipropileno) o bolsas de plástico (polietileno, polipropileno) y administradas a través de un equipo para venoclisis de polietileno.

Cuando las diluciones de DABUREX® se preparan en recipientes de PVC plastificado, los niveles extraíbles del plastificante DEHP se incrementan con el tiempo de exposición y de la concentración de DABUREX® en las soluciones. En consecuencia, no se recomienda el uso de equipos y dispositivos para venoclisis de PVC plastificado. La utilización de dispositivos como los filtros ELD96P2, IVEX-HP2 o I.V.+Products Inc2 que incorporan un tubo de entrada y salida corto de PVC, no han dado lugar a una exudación significativa de DEHP.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce ningún antídoto en la sobredosificación de DABUREX®. Las principales complicaciones que en forma primaria pudieran presentarse con una sobredosis consistirían en suspensiones de médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 30 mg en 5 mL.

Caja con diez frascos ámpula con 30 mg en 5 mL.

Caja con un frasco ámpula con 300 mg en 50 mL con o sin equipo para venoclisis libre de polivinilcloruro (PVC) y filtro con membrana no mayor de 0.22 μm.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC. Protéjase de la luz. No se congele. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 27 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C y en condiciones normales de luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.

No se use durante el embarazo y la lactancia.

Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Dilúyase con solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución de dextrosa al 5%, solución de cloruro de sodio al 0.9% y solución de dextrosa al 5%, o en solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/mL. No se deje al alcance de los niños. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. DABUREX® deberá administrarse a través de un filtro de 0.22 micras. No deben emplearse equipos para venoclisis manufacturados y/o recubiertos en su interior con PVC. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

Fresenius Kabi Oncology Limited

Village Kishanpura Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan

Himachal Pradesh, IN-174101, India

Acondicionador secundario y Distribuido por:

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Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 166M2002, SSA IV