FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:
Clorhidrato de Apomorfina hemihidratada equivalente a Clorhidrato de Apomorfina 50 mg
Vehículo cbp 5 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado en el tratamiento de las fluctuaciones motoras (fenómeno de “encendido-apagado”), en pacientes con la enfermedad de Parkinson que no responden al tratamiento con levodopa y/o con otros agonistas de la dopamina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El modo de administración más ampliamente utilizado es la ruta subcutánea. La biodisponibilidad de la ruta de administración subcutánea es del 100%.

El lugar de la inyección y la temperatura de la piel influyen en la cinética de DACEPTON®.

El rápido inicio del efecto está relacionado con las propiedades lipofílicas de DACEPTON®, lo que resulta en una rápida distribución desde el sitio de inyección al torrente sanguíneo y un rápido pase a través de la barrera hematoencefálica. Estas propiedades correlacionan bien con el inicio de las respuestas clínicas. En sangre, DACEPTON® se encuentra altamente unido a la albúmina sérica y a otras proteínas plasmáticas (95%), se distribuye rápidamente en los tejidos incluyendo el cerebro y el fluido cerebro espinal (CSF). DACEPTON® es metabolizado preferentemente por sulfatación y glucuronidación. En humanos, la sulfatación es la mayor ruta metabólica de este fármaco. Se ha confirmado que la sulfotransferasa 1 AI es la enzima responsable de la sulfatación hepática de DACEPTON®. También se mostró que la tasa de sulfatación de DACEPTON® fue más elevada en el duodeno que en el hígado. En pacientes con mal de Parkinson, la mayor parte de DACEPTON® no fue detectado ni identificado, lo cual puede deberse a su extensiva (auto)oxidación. La liberación de DACEPTON® no ha sido estudiada con gran detalle. Las interacciones farmacocinéticas de DACEPTON® con el ácido mefenámico, ácido salicílico y quercetina mostraron que fueron pobres inhibidores de la sulfatación de DACEPTON® en el duodeno. De forma similar, la administración de entacapone (inhibidor COMT) no cambió los efectos farmacocinéticos en pacientes con mal de Parkinson, ni prolongó el efecto clínico de DACEPTON®.

En resumen, DACEPTON® se absorbe rápida y completamente del tejido subcutáneo, el efecto se correlaciona con el rápido inicio de sus efectos terapéuticos. La breve duración de la acción terapéutica del fármaco se explica por su rápida liberación.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos anti parkinsonianos, agentes dopaminérgicos, agonistas dopaminérgicos. Código ATC: N04B C07.

DACEPTON® es un potente agonista de corta acción de la dopamina, con una balanceada afinidad por los receptores DI y 02. En la práctica clínica, el enantiómero R del fármaco es el que tiene la actividad terapéutica. DACEPTON® es comúnmente utilizado para el manejo de estados “apagado” repentinos, inesperados y refractarios inducidos por la levodopa en fluctuaciones del mal de Parkinson, ya sea por inyecciones intermitentes de rescate o continuas. La eficacia terapéutica de DACEPTON® en el mal de Parkinson se lleva a cabo mediante estimulación directa de los receptores estriatales post-sinápticos DI y 02 de la dopamina. La estimulación directa de los receptores de la dopamina se acepta como el mecanismo primario y más importante de acción de DACEPTON® en el mal de Parkinson. Algunos estudios sugieren que el efecto de DACEPTON® se da como resultado de una normalización del desequilibrio de la actividad neuronal en las rutas directa e indirecta. Los efectos farmacocinéticos secundarios pueden jugar algún papel en el mecanismo de acción. El examen del efecto de DACEPTON® en la actividad de disparo de las neuronas en el núcleo subtalámico (STN) y segmento interno (GPi) en pacientes con mal de Parkinson revelaron que la mejora inducida por DACEPTON® en los síntomas parkinsonianos no se debe solamente a la disminución de la actividad general en el GPi o STN. Cuando se estudió el efecto de DACEPTON® sobre el metabolismo del cerebro no se hallaron cambios. De forma similar, no se observaron resultados de gran valor en SEP’s corticales iniciales, particularmente en el potencial N30 frontal. Los resultados no tienen utilidad como medios objetivos para evaluar la severidad o las fluctuaciones de la discapacidad motora en el mal de Parkinson.

En contraste, se encontró que DACEPTON® actúa principalmente como eliminador de radicales. Ello reduce el nivel de ROS y las rutas de señalización apoptótica estimuladas por ROS. Aún más, la función de DACEPTON® como un activador de la ruta Nrf2-ARE puede estar involucrada con los efectos neuroprotectores de DACEPTON®.

Todos los resultados muestran que el mecanismo primario de acción de DACEPTON® en pacientes con mal de Parkinson es la estimulación de los receptores de la dopamina. Algunos efectos adicionales, que pueden derivar en la protección de las neuronas, son la activación de las rutas antioxidante y Nrf2-ARE, que pueden agregar neuroprotección, los otros mecanismos conocidos parecen tener mínima o no adicional eficacia terapéutica.

CONTRAINDICACIONES: El uso de DACEPTON® está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad a clorhidrato de apomorfina o a los componentes de la formulación (ej. Metabisulfito de sodio).

Está contraindicado en el embarazo y en mujeres que se encuentren amamantando, menores de 18 años, pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco, alucinaciones o comportamiento psicótico, insuficiencia respiratoria, demencia o insuficiencia hepática, muerte súbita.

El tratamiento intermitente con DACEPTON® no es adecuado en los pacientes que presenten una respuesta “on” a la levodopa que se vea afectada negativamente por una discinesia o distonía severas.

Está contraindicado su uso concomitante con ondansetrón.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: DACEPTON® no debe usarse durante el embarazo o en mujeres que se encuentren amamantando. DACEPTON® no ha sido evaluado durante el embarazo o lactancia y no está claro si puede afectar la capacidad reproductiva, causar daño fetal o ser excretada a través de la leche materna.

El embarazo: No hay experiencia de uso de DACEPTON® en mujeres embarazadas.

Los estudios de reproducción en animales no indican efectos teratogénicos, pero las dosis administradas a ratas que son tóxicas para la madre pueden conducir a la falta de respiración del recién nacido. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido.

DACEPTON® No debe utilizarse en el embarazo.

Lactancia: No se sabe si DACEPTON® se excreta en la leche materna. Debe tomarse una decisión sobre si continuar o interrumpir la lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con DACEPTON®, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y los beneficios de DACEPTON® para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Muchas de las reacciones adversas reportadas con DACEPTON® son efectos conocidos de los agonistas DA (Ej. modorra, náusea, mareo por posición). Los datos más extensos tomados a partir de ensayos aleatorios y controlados en pacientes sin tratamiento previo provienen del reporte de Dewey. En dicho estudio, los eventos adversos más comúnmente reportados que ocurren en > 10% de los pacientes que recibieron DACEPTON® fueron reacciones en el sitio de inyección, bostezos, modorra, náusea y vómito, mareo o mareo debido o postura, rinorrea, dolor de pecho/presión/angina, alucinaciones o confusión y edema/hinchazón de las extremidades.

Niños y adolescentes: DACEPTON® está contraindicado para niños y adolescentes de menos de 18 años de edad.

Adultos Mayores: Los adultos mayores se encuentran bien representados en la población de pacientes con mal de Parkinson y constituyen una elevada proporción de aquellos estudiados en los ensayos clínicos para DACEPTON®. El manejo de los pacientes adultos mayores tratados con DACEPTON® no ha diferido de aquel para pacientes más jóvenes. Sin embargo, se recomienda precaución adicional durante el inicio de la terapia con pacientes adultos mayores debido al riesgo de hipotensión postural.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis en animales de laboratorio (Brambilla and Martelli, 2009). Gurkalo y Zabezhinsky (1983) describieron un efecto inhibitorio de DACEPTON® en carcinoma de hígado en ratas. Los tumores hepáticos en ratas pueden inducirse con N-nitrosodietilamina (NDEA). El estudio evaluó el efecto de DACEPTON® y el haloperidol sobre la frecuencia de la tumoración, así como sobre la transformación neuroplástica de los hepatocitos, epitelio conangiolar y endotelio. Los resultados muestran una significativa inhibición del efecto carcinogénico del NDEA y en la transformación neoplástica de los hepatocitos colangiolares del epitelio y endotelio. Los estudios demuestran una inhibición significativa del efecto carcinogénico de NDEA y transformación neo plástica de los hepatocitos después de la administración de DACEPTON®.

Estudios de genotoxicidad In vitro demostraron efectos mutagénicos y clastogénicos mayormente debidos a productos formados por la oxidación de DACEPTON®. Sin embargo, DACEPTON® no presentó genotoxicidad en los estudios In vitro que se llevaron a cabo.

DACEPTON® no presenta ningún efecto tóxico en la reproducción de animales de laboratorio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los pacientes seleccionados para el tratamiento con DACEPTON® es casi seguro que están tomando medicamentos concomitantes para su enfermedad de Parkinson alguno de ellos con estrecha ventana terapéutica como neurolépticos y antihipertensivos. En las etapas iniciales de la terapia con DACEPTON®, el paciente debe ser monitorizado para detectar efectos secundarios Inusuales o signos de potenciación del efecto. Se recomienda precaución cuando se combina apomorfina con otros medicamentos, especialmente, aquellos con estrecho margen terapéutico.

Los medicamentos neurolépticos pueden tener un efecto antagónico si se usan con DACEPTON®. Existe una interacción potencial entre la clozapina y DACEPTON®; sin embargo, la clozapina también se puede usar para reducir los síntomas de complicaciones neuropsiquiátricas.

Si se tienen que utilizar medicamentos neurolépticos en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas dopaminérgicos, puede considerarse una reducción gradual de la dosis de DACEPTON® (raramente se han notificado síntomas sugestivos de síndrome neuroléptico maligno relacionados a la retirada abrupta de la terapia dopaminérgica).

Antihipertensivos y medicamentos activos cardiacos: Cuando se administra conjuntamente con domperidona, DACEPTON® puede potenciar los efectos antihipertensivos de estos medicamentos.

Con Nitratos se pueden presentar síntomas vasovagales y aumento del riesgo de hipotensión pudiendo causar desmayo o síncope.

Se recomienda evitar la administración de DACEPTON® con otros fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT.

Otros medicamentos. En conjunto con la administración de ondansetrón, genera hipotensión profunda y pérdida de conciencia, por lo que se contraindica con este medicamento.

La interacción farmacodinámica de mayor valor clínico es el efecto de los fármacos anti-dopaminérgicos (ej. domperidona), la cual suprime la náusea y vómito que aparecen como efectos no deseados de la aplicación de DACEPTON®.

El uso concomitante de DACEPTON® y antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina, subtipo 3 (5-HT3) (ej. granisetrón, ondansetrón), ha resultado en severa hipotensión y pérdida de la conciencia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se tiene conocimiento de alteraciones en resultados de pruebas de laboratorio por el empleo de DACEPTON®.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso concomitante de DACEPTON® y antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina, subtipo 3 (5- HT3) (ej. granisetrón, ondansetrón) ha resultado en severa hipotensión y pérdida de la conciencia.

DACEPTON® puede prolongar el intervalo QTc (ej. algunos psicotrópicos antagonistas 5-HT3, amiodarona o DACEPTON® a dosis mayores deben evitarse). Adicionalmente, el uso de DACEPTON® debe evitarse en pacientes que presentan predisposición a torsades de pointes (ej., aquellos con hipocalemia, hipomagnesemia, bradicardia o predisposición congénita).

DACEPTON® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades renales, pulmonares o cardiovasculares, así como en pacientes susceptibles a padecer náusea y vómito.

Se recomienda precaución adicional durante el inicio del tratamiento en pacientes ancianos y/o debilitados.

Dado que DACEPTON® puede producir hipotensión, incluso cuando se administra con pretratamiento con domperidona, extremar precauciones en pacientes con cardiopatía previa o en pacientes que toman medicamentos vasoactivos con antihipertensivos, de igual forma, en pacientes con hipotensión postural preexistente, anemia hemolítica, problemas neuropsiquiátricos, somnolencia y sueño súbito.

Cuando se usa en combinación con domperidona, los factores de riesgo en el paciente individual deben ser cuidadosamente evaluados. Esto debe hacerse antes del inicio del tratamiento, y durante el tratamiento. Los factores de riesgo importantes incluyen condiciones cardiacas subyacentes graves como insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia hepática grave o alteración electrolítica significativa. También debe evaluarse la medicación que posiblemente afecte el equilibrio electrolítico, el metabolismo del CYP3A4 o el intervalo QT. Es aconsejable monitorear el efecto sobre el intervalo QT y realizar un ECG:

- Antes del tratamiento con domperidona.

- Durante la fase de iniciación del tratamiento.

- Como se indica clínicamente a continuación.

El paciente debe ser instruido para reportar posibles síntomas cardiacos incluyendo palpitaciones, síncope o casi síncope. También deben informar los cambios clínicos que podrían conducir a la hipocalemia, la gastroenteritis o el inicio de la terapia diurética. En cada visita médica, los factores de riesgo deben ser revisados.

DACEPTON® se asocia con efectos subcutáneos locales. A veces pueden ser reducidos por la rotación de los sitios de inyección o posiblemente por el uso de ultrasonidos (si están disponibles) para evitar áreas de nodularidad y endurecimiento.

Se ha descrito anemia hemolítica y trombocitopenia en pacientes tratados con DACEPTON®. Las pruebas de hematología deben realizarse a intervalos regulares, al igual que con levodopa, cuando se administran concomitantemente con DACEPTON®.

Se recomienda precaución al combinar DACEPTON® con otros medicamentos, especialmente aquellos con un rango terapéutico estrecho.

Los problemas neuropsiquiátricos coexisten en muchos pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Existe evidencia de que para algunos pacientes los trastornos neuropsiquiátricos pueden ser exacerbados por DACEPTON®. Se debe tener especial cuidado cuando se usa DACEPTON® en estos pacientes.

DACEPTON® se ha asociado con somnolencia y otros agonistas dopaminérgicos pueden estar asociados con episodios de sueño de manera súbita, particularmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Los pacientes deben ser informados de esto y se les aconseja que tengan precaución mientras manejan o manejan máquinas durante el tratamiento con DACEPTON®. Los pacientes que han experimentado somnolencia deben abstenerse de conducir u operar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosificación o terminación del tratamiento.

Trastornos del control de impulsos: Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para el desarrollo de trastornos de control de impulsos. Los pacientes y los cuidadores deben ser conscientes de que los pacientes tratados con agonistas de la dopamina, incluyendo DACEPTON®, pueden presentar síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos incluyendo juegos patológicos, aumento de la libido, hipersexualidad, gasto compulsivo o compras, comer compulsivamente. Debe considerarse la reducción de la dosis/descontinuación cónica si se desarrollan tales síntomas.

Síndrome de desregulación de la dopamina (DOS) es un trastorno adictivo que resulta en el uso excesivo del producto visto en algunos pacientes tratados con DACEPTON®. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes y los cuidadores deben ser advertidos del riesgo potencial de desarrollar DOS.

Este medicamento contiene metabisulfito de sodio, el cual puede generar reacciones alérgicas severas y broncoespasmo.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 10 mL, es decir, esencialmente “libre de sodio”.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con DACEPTON® debe iniciarse en un ambiente controlado en una clínica especializada. El paciente deberá ser vigilado por un médico experto en la enfermedad de Parkinson (ej. Un neurólogo). Tomar un ECG antes de iniciar el tratamiento.

El tratamiento del paciente con levodopa, con o sin agonistas dopaminérgicos, debe optimizarse antes de iniciar el tratamiento con DACEPTON®.

Vía de administración: Subcutánea.

Consideración de uso: Inyectable.

No debe administrarse por vía intravenosa.

Selección de pacientes adecuados para DACEPTON®:

Los pacientes seleccionados para el tratamiento con DACEPTON® deben ser capaces de reconocer el inicio de sus síntomas "off" y ser capaces de inyectarse a sí mismos o bien tener un cuidador responsable capaz de inyectarlos cuando sea necesario.

Los pacientes tratados con DACEPTON® por lo general necesitarán iniciar con domperidona por lo menos dos días antes del inicio del tratamiento. La dosis de domperidona debe ser calculada a la dosis efectiva más baja y suspendida tan pronto como sea posible. Antes de la decisión de iniciar el tratamiento con domperidona y DACEPTON®, los factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT en el paciente individual deben evaluarse cuidadosamente para asegurar que el beneficio supera el riesgo.

Adultos:

Administración: DACEPTON® es para uso subcutáneo mediante inyección intermitente.

DACEPTON® no debe utilizarse por vía intravenosa.

No lo use si la solución se ha vuelto verde. La solución debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. Sólo debe utilizarse una solución clara, incolora y libre de partículas.

Determinación de la dosis umbral: La dosis apropiada para cada paciente se establece mediante horarios de dosificación incremental.

Se sugiere el siguiente calendario:

Dosis Inicial: 1 mg de DACEPTON®, es decir, aproximadamente 15-20 microgramos/kg, se puede inyectar subcutáneamente durante un periodo hipocinético o ”apagado” y el paciente se observa durante 30 minutos para una respuesta motora.

Si no se obtiene respuesta o respuesta inadecuada, se inyecta una segunda dosis de 2 mg de DACEPTON® (0,2 ml) por vía subcutánea y se observa si hay una respuesta adecuada durante 30 minutos más.

La dosificación puede aumentarse mediante inyecciones incrementales con al menos un intervalo de cuarenta minutos entre las inyecciones sucesivas, hasta que se obtenga una respuesta motora satisfactoria.

Dosis de Mantenimiento:

Establecimiento del tratamiento: Una vez que se determina la dosis apropiada, se puede administrar una sola inyección subcutánea en el abdomen inferior o en el muslo externo a los primeros signos de un episodio de ”apagado”. No se puede excluir que la absorción pueda diferir con diferentes sitios de inyección dentro de un solo individuo. En consecuencia, el paciente debe ser observado durante la siguiente hora para evaluar la calidad de su respuesta al tratamiento. Las alteraciones en la dosificación pueden hacerse de acuerdo con la respuesta del paciente.

La dosis óptima de DACEPTON® varía entre individuos, pero una vez establecida, permanece relativamente constante para cada paciente.

Precauciones para continuar con el tratamiento: La dosis diaria de DACEPTON® varía ampliamente entre los pacientes, típicamente dentro del rango de 3 a 30 mg, administrados como 1 a 10 inyecciones y a veces hasta 12 inyecciones por día.

Dosis Máxima: Se recomienda que la dosis diaria total de DACEPTON® no exceda de 100 mg y que las inyecciones individuales no deben exceder los 10 mg por hora.

En estudios clínicos ha sido posible hacer una reducción en la dosis de levodopa; este efecto varía considerablemente entre los pacientes y necesita ser manejado cuidadosamente por un médico experimentado.

Una vez que se ha establecido el tratamiento, la terapia con domperidona puede reducirse gradualmente en algunos pacientes, pero se elimina con éxito sólo en unos pocos, sin vómitos ni hipotensión.

Población pediátrica: DACEPTON® está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Ancianos: Los ancianos están bien representados en la población de pacientes con enfermedad de Parkinson y constituyen una alta proporción de los estudiados en ensayos clínicos de DACEPTON®. La administración de pacientes ancianos tratados con DACEPTON® no ha sido diferente de la de pacientes más jóvenes. Sin embargo, se recomienda precaución adicional durante el inicio de la terapia en pacientes de edad avanzada debido al riesgo de hipotensión postural.

Insuficiencia renal: Puede seguirse un programa de dosis similar al recomendado para adultos y ancianos para pacientes con insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de ocurrir esto, se deberá instalar medidas de soporte al paciente y buscar atención hospitalaria.

Hay poca experiencia clínica de sobredosis con DACEPTON® por esta vía de administración. Los síntomas de sobredosis pueden ser tratados empíricamente como se sugiere a continuación:

La emesis excesiva se puede tratar con domperidona.

La depresión respiratoria puede tratarse con naloxona.

Hipotensión: deben tomarse las medidas apropiadas.

La bradicardia puede ser tratada con atropina.

PRESENTACIONES: Caja con 1, 5 o 10 ampolletas de 50 mg/5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC. Protéjase de la luz.

No refrigerar, no congelar.

Una vez abierta la ampolleta, utilizar de inmediato.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Léase el instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No debe administrarse por vía intravenosa. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. No se use en menores de 18 años de edad.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Este medicamento contiene metabisulfito que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

No se administre si la solución no es clara, incolora a ligeramente amarillenta y libre de partículas.

No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Fabricado en Alemania por:

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Langes Feld 13, 31789, Hameln, Alemania

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Reg. Núm. 076M2017, SSA IV