FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta o jeringa prellenada contiene:

Enantato de noretisterona 50.0 mg

Valerato de estradiol 5.0 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonceptivo hormonal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Previene el embarazo principalmente al inhibir la ovulación, a la vez que produce moco cervical con mayor densidad. Con la aplicación intramuscular de enantato de noretisterona 50 mg y valerato de estradiol 5 mg componentes de DAHLIA® se obtiene un patrón de sangrado similar al fisiológico. El efecto que ejerce en el endometrio es similar al ocasionado con el uso de anticonceptivos combinados orales.

DAHLIA® contiene un estrógeno y un progestágeno, por lo que las precauciones relativas a su empleo son similares a las recomendadas para los anticonceptivos orales combinados. El componente estrogénico contenido en esta formulación es un estrógeno natural y los niveles de estrógeno circulante alcanzan picos que se encuentran dentro del rango de la fase preovulatoria normal del ciclo menstrual. El componente progestágeno del enantato de noretisterona, ejerce acciones características de los progestágenos en la mujer como efectos antigonadotróficos, transformación secretora del endometrio y engrosamiento del moco cervical. Además con el empleo de esta combinación se han observado efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos y un efecto mínimo sobre la función hepática en mujeres sanas, ya que no presentan primer paso hepático metabólico.

Farmacocinética: Los componentes activos de enantato de noretisterona en combinación con valerato de estradiol posterior a la aplicación intramuscular se encuentran completamente biodisponibles. Después de la inyección intramuscular de 50 mg de noretisterona, en combinación con 5 mg de valerato de estradiol, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de estradiol (E2) en un rango de 852 y 1,570 pmol/en promedio, en el término de 2 días y concentraciones plasmáticas máximas noretisterona en el rango 4.7 a 10.1 nmol/l aproximadamente 4.1 a los 4.8 días después de la inyección intramuscular.

La vida media terminal del estradiol es considerablemente más corta que la correspondiente a la noretisterona la segunda parte del periodo de la inyección es dominada por el periodo progestágeno.

Ambos principios activos se metabolizan completamente, in vivo la noretisterona en una pequeña parte es transformada en etilestradiol.

La estrogenicidad de la noretisterona siempre se ha asumido y observado en la práctica clínica, la evidencia de sus características metabólicas no modifica sus recomendaciones de uso. La biotransformación del estradiol sigue las mismas vías que la hormona endógena. Los metabolitos de la enantato de noretisterona se excretan en proporciones equivalentes en orina y las heces. El estradiol se excreta predominantemente por orina. Ambos compuestos se excretan durante el intervalo de inyección de 28 días.

Con la administración repetida de esta combinación a intervalos de 28 días se observa una ligera acumulación de enantato de noretisterona, el estado estacionario se alcanza después de la tercera inyección. Referente a la farmacocinética y biotransformación, no se espera una interacción de ambos compuestos y es poco probable que ocurra sobrecarga metabólica debido a las tasas de liberación de los principios activos a partir del depósito intramuscular y sus bajas concentraciones.

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones absolutas: Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos; enfermedad cerebrovascular o arteriopatía coronaria; hipertensión moderada o severa; existencia de más de uno de los factores de riesgo reconocidos de la enfermedad arterial; hepatopatía pasada o presente; antecedentes de ictericia durante embarazos previos o debida al uso de esteroides; porfiria; coledocolitiasis; hepatopatías; carcinoma de mama; neoplasias estrógenodependientes; hiperplasia endometrial o sangrado vaginal no diagnosticado; embarazo confirmado o presuntivo; hiperlipoproteinemia; galactorrea u otra secreción del pezón, papanicolao grado III o mayor.

Contraindicaciones relativas: Epilepsia, migraña, depresión severa, diabetes mellitus.

Si alguna de las anteriores condiciones se agrava o si las pruebas de funcionamiento hepático llegan a ser anormales, debe discontinuarse de inmediato su aplicación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No está indicada durante el embarazo. Si existe embarazo durante el tratamiento, deberá interrumpirse su administración.

Lactancia: No se recomienda su empleo antes de los 6 meses después del parto o hasta que la madre haya suspendido completamente la lactación. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos se pueden eliminar por la leche, pero no existen evidencias de que esto afecte la salud del lactante en forma adversa.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trastornos gastrointestinales: En forma ocasional náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, vómito, diarrea.

Trastornos metabólicos y de la nutrición: Se pueden llegar a presentar retención de líquidos, variaciones de peso, ya sea aumento o disminución.

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, estados de ánimo depresivos, migraña, poco frecuente aumento de la libido, raro aumento de la libido.

Sistema reproductor y trastornos mamarios: Hipersensibilidad al dolor, hipertrofia y secreción de las mamas, secreción vaginal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Erupciones, urticaria, eritema nodoso, eritema multiforme, reacciones eritematosas en el sitio de la inyección.

Trastornos oculares: Intolerancia a los lentes de contacto.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se estudió la toxicidad en animales con valerato de estradiol y enantato de noretisterona. El 17 ß-estradiol. Estudios realizados con estradiol, noretisterona y acetato de noretisterona, en los estudios de tolerancia sistémica después de la administración repetida de valerato de estradiol en diferentes especies animales; ratas 40 días-90 semanas y perros 52-65 semanas y enantato de noretisterona a ratones 78 semanas, ratas 2 años, perros 9 meses, 7 años, monos 3 meses 10 años, no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado para los humanos. En los estudios de toxicidad a largo plazo a dosis repetidas en animales, no se observó actividad tumorígena relacionada con la administración. Los estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad de valerato de estradiol en ratas, conejos y monos no evidenciaron un riesgo de efectos adversos en humanos después del uso inadvertido durante el embarazo. En ratas hembras en algunos casos, se observó signos de masculinización durante la administración de altas dosis de enantato de noretisterona durante el desarrollo del periodo fetal, y signos de feminización en ratas macho, durante ese mismo periodo y virilización en monos hembra.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Metabolismo hepático, pueden presentarse interacciones con fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamacepina, rimfapicina, griseofulvina, Hypericum perforatum, que inducen las enzimas microsomales lo que produce un aumento en la depuración de las hormonales sexuales.

DAHLIA® al igual que cualquier otro anticonceptivo hormonal oral o intramuscular, puede disminuir la respuesta antidepresiva a los tricíclicos, así como incrementar la frecuencia de efectos adversos por el empleo simultáneo de compuestos con estrógenos. Anticonvulsivantes como el fenobarbital, primidona, carbamazepina o fenitoína, al inducir las enzimas hepáticas, pueden reducir el efecto anticonceptivo.

En algunos estudios clínicos se ha reportado que la circulación enterohepática de los estrógenos puede disminuir cuando se administra en forma conjunta con ampicilina, tetraciclinas, lo que puede reducir el efecto anticonceptivo, por lo que en estos casos se recomienda utilizar en forma temporal un método de barrera.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se pueden afectar ciertos parámetros de laboratorio como son función hepática, tiroidea, renal y suprarrenal, los niveles plasmáticos de proteínas trasportadoras, por ejemplo, la globulina transportadora de corticoides, las fracciones lípido proteica, los parámetros de coagulación y la fibrinólisis.

PRECAUCIONES GENERALES: Se toma como base los estudios epidemiológicos realizados para los anticonceptivos orales, para las precauciones y advertencias en esta sección.

Advertencias: Si se identifica alguna de las situaciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación, se debe evaluar el riesgo beneficio de uso del anticonceptivo, el médico puede decidir el empleo del anticonceptivo.

Trastornos circulatorios: Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de los anticonceptivos combinados orales AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como el infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos eventos ocurren raramente. Durante el empleo de los AOS, puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV) que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de presentarse tromboembolismo venoso es más alto durante el primer año de uso de un anticonceptivo combinado.

La incidencia aproximada de TEV de usuarias de anticonceptivos orales combinados con estrógenos a dosis bajas (< 0.05 mg de etinilestradiol) es de hasta 4 por 10,000 mujeres-año, frente a 0.5-3 por 10,000 mujeres-año en las usuarias. La incidencia de TEV asociada al embarazo es de 6 por 10,000 mujeres embarazadas-año. Se han reportado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en vasos sanguíneos, por ejemplo, en venas y arterias hepáticas, mesentéricas renales o cerebrales. No existe consenso sobre si la aparición de estos eventos se asocia al uso de anticonceptivos orales.

Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular; pueden ser dolor y/o inflamación de una sola pierna, dolor torácico intenso súbito que puede irradiar o no al brazo izquierdo, disnea repentina tos de inicio repentino, cefalea no habitual intensa y prolongada, pérdida súbita de la visión, parcial o completa, diplopía, alteraciones del habla o afasia, vértigo, colapso con o sin convulsiones focales debilidad o parestesia marcado que afecta en forma repentina a un lado o una parte del cuerpo, trastornos motores, abdomen "agudo". El riesgo de eventos trombo/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular se incrementa con los siguientes factores.

Edad, tabaquismo, especialmente en mujeres mayores de 35 años antecedentes familiares positivos de trombosis venosa o arterial. En caso de existir predisposición hereditaria, la mujer debe ser evaluada por un especialista para tomar la decisión de usar cualquier anticonceptivo hormonal combinado obesidad índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2 dislipoproteinemia, hipertensión, migraña, valvulopatía cardiaca, fibrilación auricular, inmovilización prolongada, cirugía mayor o cualquier intervención quirúrgica en las piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es recomendable suspender el uso de los anticonceptivos hormonales.

Existe escasa evidencia empírica que sustente los posibles efectos de los anticonceptivos inyectables combinados sobre el riesgo de neoplasias.

Cáncer cervical: En un estudio epidemiológico realizado en mujeres latinoamericanas, no se encontró asociación entre el uso de un anticonceptivo mensual inyectable con acetofénido de dihidróxiprogesterona y un éster de estradiol y el riesgo de cáncer cervical. No se observó incremento en el riesgo de desarrollar lesiones intraepiteliales cervicales de tipo escamoso en usuarias de anticonceptivos inyectables en los Estados Unidos de América. Se ha observado que el factor de riesgo más importante para el desarrollo de cáncer cervical lo constituye la infección persistente por virus de papiloma humano.

Cáncer de mama/cáncer de ovario: No se han evaluado los efectos de estrógeno progestágeno contenidos en la formulación de DAHLIA® sobre el cáncer de ovario y/o mama, la advertencia sobre estas patologías se basa en un estudio de metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos según los cuales existe un ligero incremento en el riesgo relativo de 1.24 de que se diagnostique el cáncer de mama. El riesgo desaparece gradualmente de los 10 años siguientes a la suspensión de los anticonceptivos orales combinados, el cáncer de mama no es frecuente en mujeres menores de 40 años.

Tumores hepáticos: En usuarias de AOC se han observado ocasionalmente tumores hepáticos benignos y en forma rara malignos, que en casos aislados han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente.

Otras consideraciones: Se han comunicado pequeños incrementos de la presión arterial en mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. Si parece hipertensión con significancia clínica sostenida con el uso de DAHLIA®, es recomendable que el médico suspenda del anticonceptivo para tratar la hipertensión, cuando se considere prudente se puede reiniciar el empleo del anticonceptivo si las presiones alcanzan valores normales. Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista una asociación con el uso de AOC y puede presentarse con el uso de anticonceptivos inyectables combinados: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis.

Considerando que las AOC son metabolizados en el hígado, en teoría pueden ocasionar eventos adversos en mujeres cuya función hepática se encuentre comprometida, lo que puede llegar a ocasionar el uso del anticonceptivo hormonal. Aunque los anticonceptivos inyectables combinados pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario modificar el régimen terapéutico en pacientes diabéticos. No obstante, este tipo de pacientes se deben observar cuidadosamente. Se recomienda un examen médico completo de las mujeres que son candidatas a utilizar anticonceptivos hormonales.

Para garantizar la eficacia del anticonceptivo se debe cumplir con la dosis y vía de administración.

Todos los anticonceptivos hormonales pueden presentar hemorragias irregulares, especialmente durante los primeros meses de uso, por lo tanto la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá sentido posterior al periodo de adaptación de tres meses.

Con la formulación de DAHLIA®, se ha observado a una frecuencia baja de hemorragias irregulares (< 8%) amenorrea (< 3%) y una baja tasa de suspensión (5.1%) debido a hemorragias irregulares. Después de la primera inyección se observó una reducción en la duración del ciclo (11-15 días). Se presentará una hemorragia vaginal una o dos semanas después de la primera inyección, esto se considera normal y si el tratamiento se continúa los episodios hemorrágicos se presentarán generalmente en intervalos de 30 días.

El día de la inyección mensual caerá normalmente dentro del intervalo libre de hemorragia, si las irregularidades del sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales, por lo que está indicado un diagnóstico de las mismas para excluir trastornos malignos o embarazo.

En algunas mujeres puede no presentarse la hemorragia por deprivación dentro de los 30 días posteriores a la inyección, en este caso debe descartarse la presencia de embarazo mediante un test adecuado.

Retorno a la fertilidad; posterior al empleo ininterrumpido por 2 a 3 años de tratamiento con esta combinación no se observan efectos inhibitorios en el eje hipotálamo, hipófisis, ovario. Al suspender el tratamiento 67% de las mujeres presentó la ovulación en el segundo periodo ciclo postratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intramuscular.

DAHLIA® se debe aplicar intramuscular profunda en región glútea, teniendo la alternativa de aplicación en el brazo, es recomendable hacer presión en el sitio de la inyección para evitar reflujo.

Modo de uso de DAHLIA®: Si en forma previa no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal, se debe realizar la administración de DAHLIA®, el primer día del ciclo menstrual, o bien se puede empezar en los días del 2 al 5 del ciclo menstrual, en caso de utilizar al anticonceptivo de esta forma se debe utilizar en forma adicional un método de barrera durante los primeros 7 días después de la inyección.

Como sustituir un anticonceptivo oral combinado: La usuaria debe empezar a utilizar DAHLIA® inmediatamente después de haber tomado los anticonceptivos orales durante por lo menos 7 días o bien directamente después de la última tableta activa del envase.

Para sustituir un método con sólo progestágenos en sus forma farmacéuticas (minipíldora, inyección, implante), o un sistema intrauterino con liberación de progestágeno: La mujer puede sustituir la minipíldora cualquier día (si se trata de un implante o de un sistema intrauterino de liberación de progestágeno, el mismo día de su retiro, si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en todos los casos se le debe recomendar que utilice en forma adicional un método de barrera durante los 7 primeros días después de la inyección.

Posterior a un aborto en el primer trimestre: La mujer puede empezar en cualquier momento dentro de la primera semana siguiente del aborto. No se considera necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

Posterior al parto o un aborto en el segundo trimestre: Las mujeres lactando (véase Lactancia y embarazo). La aplicación de DAHLIA® debe aplicarse entre los días 21 y 28 después del parto o de un aborto del segundo trimestre o bien con la primera menstruación postparto.

Si lo realiza más tarde, se recomienda que utilice adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días siguientes a la aplicación de DAHLIA®. Se debe descartar embarazo, si la mujer ha tenido relaciones sexuales antes de utilizar el anticonceptivo o bien la mujer debe esperar a tener su primer periodo menstrual.

Como utilizar las siguientes inyecciones: La segunda y posteriores inyecciones se deben administrar independientemente del patrón del ciclo menstrual, en intervalos de 30 ± 3 días, es decir, como mínimo 27 y como máximo 33 días. Si se sospecha el intervalo de inyecciones más allá de los 33 días, no es posible contar a partir de esa fecha con la seguridad anticonceptiva y consecuentemente se debe aconsejar a la mujer que utilice medidas anticonceptivas adicionales, si dentro de los 30 días posteriores a la inyección no se presenta hemorragia por deprivación debe descartarse la presencia de embarazo con una prueba adecuada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado.

PRESENTACIONES:

Caja con una ampolleta en envase de burbuja.

Caja con una ampolleta en banco de estireno.

Caja con una jeringa prellenada en envase de burbuja e instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.

Hecho en México por:

PRODUCTOS CIENTÍFICOS, S. A. de C. V.

Carnot Laboratorios®

Nicolás San Juan 1046, Col. Del Valle
C.P. 03100, Deleg. Benito Juárez México, D.F.

Reg. Núm. 343M2008

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