FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 60 y 30 mg de daclatasvir
Excipientes cs 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DAKLINZA® está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos. Ver secciones Propiedades farmacodinámicas, Precauciones generales y Dosis y vía de administración.

Para la actividad específica del genotipo de VHC. Ver secciones Propiedades farmacodinámicas y Precauciones generales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de Daclatasvir se evaluaron en sujetos adultos sanos y en sujetos con VHC crónica. Después de múltiples dosis orales de 60 mg de Daclatasvir una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de sujetos sin tratamiento previo con VHC crónica genotipo 1, la media geométrica (CV%) de la Cmax de Daclatasvir fue 1534 (58) ng/ml, el ABC0-24h fue 14122 (70) ng• h/ml, y la Cmin fue 232 (83) ng/ml.

Absorción: Daclatasvir administrado como una tableta se absorbió fácilmente después de múltiples dosis orales con concentraciones plasmáticas pico que ocurrieron entre 1 y 2 horas.

La Cmax, el ABC y la Cmin de Daclatasvir incrementaron en una forma proporcional a la dosis. Se alcanzó el estado estable después de 4 días de administración una vez al día. En la dosis de 60 mg, la exposición a Daclatasvir fue similar entre los sujetos sanos y los sujetos infectados con VHC.

Estudios in vitro e in vivo mostraron que Daclatasvir es un sustrato del transportador de la P-glicoproteína (P-gp). La biodisponibilidad absoluta de la formulación en tableta es 67%.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: En sujetos sanos, la administración de la tableta de 60 mg de Daclatasvir después de una comida alta en grasas redujo la Cmax y el ABC de Daclatasvir en un 28% y 23%, respectivamente, en comparación con la administración bajo condiciones de ayuno. La administración de la tableta de 60 mg de Daclatasvir después de una comida ligera no resultó en la reducción de la exposición al Daclatasvir.

Distribución: En estado estable, la unión a proteínas de Daclatasvir en sujetos infectados con VHC fue aproximadamente 99% e independiente de la dosis en el rango de dosis estudiado (1 mg a 100 mg). En los sujetos que recibieron una tableta de 60 mg de Daclatasvir oralmente seguida de una dosis intravenosa de 100 μg [13C, 15N]-Daclatasvir, el volumen de distribución estimado en estado estable fue 47 l. Los estudios in vitro indican que Daclatasvir se transporta de manera activa y pasiva al interior de los hepatocitos. El transporte activo es mediado por OCT1 y otros transportadores de captación no identificados, pero no por el transportador de aniones orgánicos (OAT) 2, polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato (PNCT), o OATPs.

Daclatasvir es un inhibidor de P-gp, del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y BCRP. In vitro, Daclatasvir es un inhibidor de los transportadores de captación renal, los transportadores de aniones orgánicos OAT 1 y 3, y OCT2; sin embargo, no se espera que tenga un efecto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores.

Biotransformación: Estudios in vitro e in vivo demuestran que el Daclatasvir es un sustrato de CYP3A, siendo CYP3A4 la principal isoforma de CYP responsable del metabolismo. Ningún metabolito circuló en niveles de más del 5% de la concentración original. Daclatasvir in vitro no inhibió (IC50 >40 μM) las enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, o 2D6.

Eliminación: Después de la administración oral de una dosis única de 14C–Daclatasvir en sujetos sanos, 88% de la radioactividad total se recuperó en las heces (53% como el fármaco inalterado) y 6.6% se excretó en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Estos datos indican que el hígado es el órgano principal para el aclaramiento de Daclatasvir en los seres humanos. Los estudios in vitro indican que Daclatasvir se transporta de manera activa y pasiva al interior de los hepatocitos. El transporte activo es mediado por OCT1 y otros transportadores de captación no identificados. Tras la administración de dosis múltiples de Daclatasvir en pacientes infectados por el VHC, la eliminación terminal de vida media de Daclatasvir varió de 12 a 15 horas. En los pacientes que recibieron Daclatasvir tableta de 60 mg por vía oral seguido por 100 μg [13C,15N] -Daclatasvir dosis intravenosa, la depuración total fue de 4.24 1/h.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La farmacocinética de Daclatasvir después de una dosis oral única de 60 mg se estudió en sujetos no infectados con VHC con insuficiencia renal. Se estimó que el ABC de Daclatasvir libre es 18%, 39% y 51% mayor para los sujetos con valores de depuración de creatinina (CLcr) de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación a los sujetos con una función renal normal. Los sujetos con enfermedad renal en etapa terminal que requerían hemodiálisis tuvieron un incremento del 27% en el ABC de Daclatasvir y un incremento de 20% en el ABC libre en comparación con los sujetos con una función renal normal (ver sección 13).

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Daclatasvir después de una dosis oral única de 30 mg se estudió en sujetos no infectados con VHC con insuficiencia hepática ligera (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B), y severa (Child-Pugh C) en comparación con sujetos sin insuficiencia hepática. La Cmax y el ABC de Daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron menores en los sujetos con insuficiencia hepática; sin embargo, la insuficiencia hepática no tuvo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones de fármaco libre de Daclatasvir (ver sección Dosis y vía de administración).

Sujetos de la tercera edad: El análisis farmacocinético de la población de los datos provenientes de estudios clínicos indicó que la edad no tuvo un efecto aparente sobre la farmacocinética de Daclatasvir.

Población pediátrica: No se ha evaluado la farmacocinética de Daclatasvir en pacientes pediátricos.

Género: El análisis farmacocinético de la población identificó el género como una covariable estadísticamente significativa sobre la depuración oral aparente (CL/F) de Daclatasvir con los sujetos del sexo femenino con una CL/F ligeramente menor, pero la magnitud del efecto sobre la exposición al Daclatasvir no es clínicamente importante.

Raza: El análisis de la farmacocinética de la población de los datos provenientes de los estudios clínicos identificó a la raza (categorías "otras" [sujetos que no son blancos, negros o asiáticos] y "negros") como una covariable estadísticamente significativa en la depuración oral aparente (CL/F) de Daclatasvir y el volumen de distribución aparente (Vc/F) que resultó en exposiciones ligeramente mayores en comparación con los sujetos blancos, pero la magnitud del efecto en la exposición al Daclatasvir no es clínicamente importante.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa.

Código ATC: J05AX14

Mecanismo de acción: Daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. Daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje del virión.

Actividad antiviral en cultivos celulares: Daclatasvir es un inhibidor de la replicación de los genotipos de VHC 1a y 1b en ensayos de replicón basados en células con valores de concentración efectiva (reducción del 50%, EC50) de 0.003-0.050 y 0.001-0.009 nM, respectivamente, dependiendo del método de ensayo. Los valores de EC50 de Daclatasvir en el sistema de replicón fueron 0.003-1.25 nM para los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, y 0.034-19 nM para el genotipo 2a así como también 0.020 nM para el virus infeccioso de genotipo 2a (JFH-1).

Daclatasvir mostró interacciones aditivas a sinérgicas con interferón alfa, inhibidores de la proteasa de la proteína no estructural 3 (NS3) de VHC, inhibidores no nucleósidos de la proteína no estructural 5B (NS5B) de VHC y análogos nucléosidos de la NS5B de VHC en estudios de combinación que utilizaron un sistema de replicón de VHC basado en células. No se observó ningún antagonismo de la actividad antiviral.

No se observó ninguna actividad antiviral clínicamente relevante contra una variedad de virus ARN y DNA, incluyendo el VIH, lo que confirma que Daclatasvir, que inhibe un objetivo específico de VHC, es altamente selectivo para VHC.

Resistencia en cultivos celulares:

Se observó una mutación que otorga resistencia al Daclatasvir en los genotipos 1-4 en la región N-terminal de 100 aminoácidos de la NS5A en un sistema de replicón basado en células. L31V y Y93H fueron las mutaciones de resistencia frecuentemente observadas en el genotipo 1b, mientras que M28T, L31V/M, Q30E/H/R y Y93C/H/N fueron las mutaciones de resistencia frecuentemente observadas en el genotipo 1a. Estas mutaciones otorgaron una resistencia de bajo nivel (EC50 <1 nM) para el genotipo 1b, y mayores niveles de resistencia para el genotipo 1a (EC50 hasta 350 nM). Las variantes más resistentes con una mutación única de aminoácidos en el genotipo 2a y el genotipo 3a fueron F28S (EC50 >300 nM) y Y93H (EC50 >1,000 nM), respectivamente. En el genotipo 4, las mutaciones de aminoácidos en 30 y 93 (CE50 <16 nm) fueron seleccionadas con frecuencia.

Resistencia cruzada: Los replicones de VHC que expresan mutaciones de resistencia asociada a Daclatasvir permanecieron completamente sensibles al interferón alfa y los otros agentes anti-VHC con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores de la proteasa NS3 y la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos).

Eficacia y seguridad clínica: En estudios clínicos de DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, los valores de ARN de VHC plasmático se midieron utilizando la prueba COBAS TaqMan VHC (versión 2.0), para utilizarse con el Sistema High Pure, con un menor límite de cuantificación (LLOQ) de 25 IU/ ml. La RVS fue el criterio de valoración primario para determinar la tasa de curación de VHC, la cual se definió como un ARN de VHC menor al LLOQ a las 12 semanas después del fin del tratamiento (RVS12) para AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 y AI444043 y como un ARN de VHC no detectable a las 24 semanas después del fin del tratamiento (RVS24) para el estudio AI444010.

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir: La eficacia y seguridad de Daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con sofosbuvir 400 mg una vez al día en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC fueron evaluadas en cuatro estudios abiertos (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 y ALLY-3).

En el estudio AI444040, 211 adultos con infección del genotipo 1, 2, ó 3 del VHC y sin cirrosis recibieron Daclatasvir y sofosbuvir, con o sin ribavirina. Entre los 167 pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC, 126 no tuvieron tratamiento previo y 41 habían fallado a una terapia previa con un esquema con un inhibidor de la proteasa (PI) (boceprevir o telaprevir). Los 44 pacientes con infección con el genotipo 2 de VHC (n=26) o 3 (n=18) no tuvieron tratamiento previo. La duración del tratamiento fue 12 semanas para los 82 pacientes con el genotipo 1 del VHC sin tratamiento previo y 24 semanas para los demás pacientes en el estudio. Los 211 pacientes tuvieron una edad mediana de 54 años (rango: 20 a 70); 83% fueron blancos; 12% fueron negros/afroamericanos; 2% asiáticos; 20% hispanos o latinos. La puntuación media en el ensayo FibroTest (un ensayo de diagnóstico no invasivo validado) fue 0.460 (rango: 0.03 a 0.89). La conversión de la puntuación FibroTest a la correspondiente puntuación METAVIR indica que 35% de todos los pacientes (49% de los pacientes con una falla de IP previa, 30% de los pacientes con el genotipo 2 ó 3) tuvieron una fibrosis hepática ≥ F3. La mayoría de los pacientes (71%, incluyendo 98% de los fracasos previos a IP) tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC.

La RVS12 se alcanzó en 99% de los pacientes con el genotipo 1 del VHC, 96% de aquellos con el genotipo 2 y 89% de aquellos con el genotipo 3 (ver Tablas 1 y 2). La respuesta fue rápida (la carga viral en la Semana 4 mostró que más del 97% de los pacientes respondieron a la terapia), y no estuvo influenciada por el subtipo de VHC (1a/1b), el genotipo IL28B, o el uso de ribavirina. Entre los pacientes sin tratamiento previo con resultados de ARN de VHC tanto en las Semanas 12 y 24 de seguimiento, la concordancia entre la RVS12 y RVS24 fue 99.5% independiente de la duración del tratamiento.

Los pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 del VHC que recibieron 12 semanas del tratamiento tuvieron una respuesta similar a la de aquellos tratados por 24 semanas (Tabla 1).

Tabla 1: Resultados del tratamiento, en combinación con Daclatasvir sofosbuvir, VHC de genotipo 1 en el Estudio AI444040

* Los pacientes para los que faltaban datos en la semana 12 del seguimiento se consideraron respondedores si el siguiente valor de ARN del VHC disponible era menor al límite inferior de cuantificación. Faltan los datos de un paciente sin tratamiento previo en las semanas 12 y 24 del tratamiento.

Tabla 2: Los resultados del tratamiento de daclatasvir en combinación sofosbuvir durante 24 semanas, en pacientes con VHC no tratados previamente genotipo 2 o 3 en el Estudio AI444040

* Los pacientes para los que faltaban datos en la semana 12 del seguimiento se consideraron respondedores si el siguiente valor de ARN del VHC disponible era menor al límite inferior de cuantificación. Un paciente con infección por genotipo 2 del VHC no tenía los datos posteriores al tratamiento correspondientes a las semanas 12 y 24.

** El paciente con avance virológico cumplía con la definición del protocolo original de ARN del VHC menor al LLOQ confirmado, detectable en la semana 8 de tratamiento. La recaída se define como el ARN del VHC igual o mayor al LLOQ durante el seguimiento después del ARN del VHC menor al límite inferior de cuantificación al final del tratamiento. La recaída incluye las observaciones a través de la semana 24 del seguimiento.

Cirrosis avanzada y post-trasplante hepático (ALLY-1): En el estudio ALLY-1, se evaluó el esquema de Daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina administrados durante 12 semanas en 113 adultos con hepatitis C crónica y Child-Pugh A, B, C o cirrosis (n = 60) o la recurrencia del VHC después del trasplante de hígado (n = 53). Los pacientes con infección por VHC de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 fueron elegibles para inscribirse. Los pacientes recibieron 60 mg de Daclatasvir una vez al día, 400 mg de sofosbuvir una vez al día, y ribavirina (dosis inicial de 600 mg) durante 12 semanas y fueron supervisados durante 24 semanas después del tratamiento. Los datos demográficos de los pacientes y las principales características de la enfermedad se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Demografía y principales características de la enfermedad en estudio ALLY-1

La RVS12 se logró en un 83% (50/60) de los pacientes en la cohorte de cirrosis, con una marcada diferencia entre los pacientes con Child-Pugh A o B (92-94%) en comparación con aquellos con Child-Pugh C y 94% de pacientes de la cohorte de post-trasplante hepático (Tabla 4). Las tasas de RVS fueron comparables independientemente de la edad, raza, sexo, el estado del alelo IL28B, o el nivel de ARN del VHC inicial. En la cohorte de cirrosis, 4 pacientes con carcinoma hepatocelular fueron sometidos a trasplante de hígado después de 1 a 71 días de tratamiento; 3 de los 4 pacientes recibieron 12 semanas de extensión del tratamiento post-trasplante de hígado y 1 paciente, tratado durante 23 días antes del trasplante, no recibió la extensión del tratamiento. Los 4 pacientes lograron RVS12.

Tabla 4: Los resultados del tratamiento, en combinación con Daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas, pacientes con cirrosis o recurrencia del VHC después del trasplante hepático, estudio ALLY-1

ND No determinado.

* 2 pacientes tenían ARN del VHC detectable al final del tratamiento; 1 de estos pacientes alcanzó una RVS.

VHC/VIH co-infección (ALLY-2): En el estudio ALLY-2, se evaluó la combinación de Daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas en 153 adultos con hepatitis C crónica y co-infección por el VIH; 101 pacientes no recibieron tratamiento previo para el VHC y en 52 pacientes había fracasado la terapia del VHC. Los pacientes con VHC de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 fueron elegibles para inscribirse, incluyendo los pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A).

La dosis de Daclatasvir se ajustó para uso del antirretroviral concomitante. Los datos demográficos del paciente y las características iniciales de la enfermedad se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Demografía y características basales en el estudio ALLY-2

En general, la RVS12 se logró en un 97% (149/153) de los pacientes que recibieron Daclatasvir y sofosbuvir durante 12 semanas en ALLY-2. Las tasas de RVS fueron mayores al 94% con cualquier esquema antirretroviral (ARV), incluyendo los IP potenciados, los ITRNN y las terapias basadas en inhibidores de la integrasa (INSTI). Las tasas de RVS fueron comparables independientemente del esquema ARV, la edad, la raza, el género, el estado alelo IL28B, o el nivel inicial de ARN del VHC. Los resultados de los pacientes con experiencia previa de tratamiento se presentan en la Tabla 6.

Un tercer grupo de tratamiento en el estudio ALLY-2 incluyó 50 pacientes con VHC sin tratamiento previo co-infectados con VIH que recibieron Daclatasvir y sofosbuvir por 8 semanas. Las características demográficas e iniciales de estos 50 pacientes fueron generalmente comparables a las de los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento del estudio. La tasa de RVS en los pacientes tratados durante 8 semanas fue menor con esta duración del tratamiento como se resume en la Tabla 6.

Tabla 6: Resultados del tratamiento, en combinación con Daclatasvir sofosbuvir en pacientes con VHC co-infectados con VIH/SIDA en el Estudio ALLY-2

* terapia basada principalmente en interferón +/- NS3/4 IP.

** La cirrosis se determinó mediante una biopsia de hígado, FibroScan> 14.6 kPa, o FibroTest puntuación ≥ 0.75 y aspartato aminotransferasa (AST): Índice de la relación de plaquetas (APRI)> 2. En 5 pacientes, el estado de la cirrosis era indeterminado.

VHC genotipo 3 (ALLY-3): En estudio ALLY-3, se evaluó la combinación de Daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas en 152 adultos infectados con el genotipo 3 del VHC; 101 pacientes fueron tratados previamente y 51 pacientes habían fracasado la terapia antiviral anterior. La mediana de edad fue de 55 años (rango: 24 a 73); 90% de los pacientes eran de raza blanca; 4% eran negros/afroamericanos; 5% asiáticos; 16% eran hispanos o latinos. La carga viral media fue de 6.42 log10 UI/ml, y en el 21% de los pacientes había cirrosis compensada. La mayoría de los pacientes (61%) tenían genotipos IL-28B rs12979860 no CC.

La RVS12 se logró en el 90% de los pacientes sin tratamiento previo y en el 86% de los pacientes tratados previamente. La respuesta fue rápida (carga viral en la semana 4 mostró que más del 95% de los pacientes respondieron a la terapia) y no fue influenciada por IL28B genotipo. Las tasas de RVS12 fueron inferiores en los pacientes con cirrosis (vea la Tabla 7).

Tabla 7: Resultados del tratamiento, en combinación con Daclatasvir sofosbuvir durante 12 semanas, los pacientes con VHC de genotipo 3 en el Estudio ALLY-3

* Principalmente terapia basada en interferón, excepto 7 pacientes recibieron sofosbuvir + ribavirina y 2 pacientes recibieron un inhibidor de la ciclofilina.

** Se determinó cirrosis mediante una biopsia hepática (METAVIR F4) para 14 pacientes, FibroScan> 14.6 kPa para 11 pacientes o FibroTest puntuación ≥ 0.75 y aspartato aminotransferasa (AST): Índice de la relación de plaquetas (APRI)> 2 de 7 pacientes. Para 11 pacientes, el estado de la cirrosis fue inconcluso o ausente (puntuación de > 0.48 a <0.75 en FibroTest o > 1 a ≤ 2 en APRI).

Uso compasivo: Los pacientes con infección por el VHC (cualquier genotipo) con riesgo elevado de descompensación o muerte dentro de los 12 meses en caso de no recibir tratamiento fueron tratados en virtud de los programas de uso compasivo. Los pacientes con infección por genotipo 3 se trataron con Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 12 ó 24 semanas, donde la mayor duración del tratamiento se asoció con un menor riesgo de recaída (en torno al 5%) en un análisis preliminar. La pertinencia de incluir ribavirina como parte del esquema de 24 semanas no está clara. En una cohorte la mayoría de los pacientes fueron tratados con Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas. La tasa de recaída fue de alrededor de 15%, y similar para los pacientes con Child-Pugh A, B y C. Los programas no permiten una comparación directa de la eficacia entre los esquemas de 12 y 24 semanas.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: AI444042 y AI444010 fueron estudios aleatorizados, doble ciego que evaluaron la eficacia y seguridad de Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (pegIFN/RBV) en el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos, sin tratamiento previo con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis). AI444042 incluyó pacientes con infección por el genotipo 4 del VHC y el AI444010 incluyó pacientes ya sea con el genotipo 1 ó 4. AI444043 fue un estudio abierto, de un solo grupo que recibió Daclatasvir con pegIFN / RBV en adultos no tratados previamente con infección crónica por el VHC genotipo 1 que estaban coinfectados por el VIH.

AI444042: Los pacientes recibieron 60 mg de Daclatasvir una vez al día (n=82) o placebo (n=42) más pegIFN/RBV por 24 semanas. Los pacientes en el grupo de tratamiento de Daclatasvir que no tuvieron un ARN del VHC indetectable tanto en la Semana 4 como en la 12 y todos los pacientes tratados con placebo continuaron pegIFN/RBV por otras 24 semanas. Los pacientes tratados tuvieron una edad mediana de 49 años (rango: 20 a 71); 77% de los pacientes fueron blancos; 19% fueron negros/afroamericanos; 4% fueron hispanos o latinos. Diez por ciento de pacientes tuvieron cirrosis compensada y 75% de los pacientes tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC. Los resultados del tratamiento en el estudio AI444042 se presentan en la Tabla 8. La respuesta fue rápida (en la Semana 4, 91% de los pacientes tratados con Daclatasvir tuvieron un ARN de VHC <LLOQ). Las tasas de RVS12 fueron mayores para los pacientes con el genotipo IL-28B CC que para aquellos con genotipos no CC y para los pacientes con un ARN de VHC basal menor a 800,000 UI/ml, pero consistentemente mayores en los pacientes tratados con Daclatasvir que para los pacientes tratados con placebo en todos los subgrupos.

AI444010: Los pacientes recibieron 60 mg de Daclatasvir una vez al día (n=158) o placebo (n=78) más pegIFN/RBV hasta la Semana 12. Los pacientes asignados al grupo de tratamiento de 60 mg de Daclatasvir una vez al día que tuvieron un ARN del VHC <LLOQ en la Semana 4 e indetectable en la Semana 10 se aleatorizaron posteriormente para recibir otras 12 semanas de 60 mg de Daclatasvir + pegIFN/RBV o placebo + pegIFN/RBV por una duración del tratamiento total de 24 semanas. Los pacientes originalmente asignados al placebo y aquellos en el grupo de Daclatasvir que no alcanzaron el ARN de VHC <LLOQ en la Semana 4 y un valor no detectable en la Semana 10 continuaron pegIFN/RBV para completar 48 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados tuvieron una edad mediana de 50 años (rango: 18 a 67); 79% de los pacientes fueron blancos; 13% fueron negros/afroamericanos; 1% fueron asiáticos; 9% fueron hispanos o latinos. 7% de los pacientes tuvieron cirrosis compensada; 92% tuvieron el genotipo 1 del VHC (72% 1a y 20% 1b) y 8% tuvieron el genotipo 4 del VHC; 65% de los pacientes tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC.

Los resultados del tratamiento en el estudio AI444010 para los pacientes con el genotipo 4 del VHC se presentan en la Tabla 8. Para el genotipo 1 del VHC, las tasas de RVS12 fueron 64% (54% para 1a; 84% para 1b) para los pacientes tratados con Daclatasvir + pegIFN/RBV y 36% para los pacientes tratados con placebo + pegIFN/RBV. Para los pacientes tratados con Daclatasvir con resultados de ARN de VHC tanto en la Semana 12 como 24 de seguimiento, la concordancia de RVS12 y RVS24 fue 97% para el genotipo 1 del VHC y 100% para el genotipo 4 del VHC.

Tabla 8: Los resultados del tratamiento, Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (pegIFN/RBV), pacientes no tratados previamente con VHC genotipo 4

* Los pacientes para los que faltaban datos en la semana 12 del seguimiento se consideraron respondedores si el siguiente valor de ARN del VHC disponible era menor al límite inferior de cuantificación.

** No se informó el estado de la cirrosis de cuatro pacientes en el grupo Daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 pacientes no tratados previamente con la infección del genotipo 1 del VHC y VIH/SIDA (10% con cirrosis compensada) fueron tratados con Daclatasvir en combinación con pegIFN/RBV. La dosis de Daclatasvir fue 60 mg una vez al día, con ajustes de dosis para uso del antirretroviral concomitante (consulte sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Los pacientes que lograron una respuesta virológica [ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12] completaron el tratamiento después de 24 semanas, mientras que aquellos que no alcanzaron una respuesta virológica recibieron 24 semanas de tratamiento con pegIFN / RBV, para completar un total de 48 semanas de tratamiento del estudio. Se logró la RVS12 en el 74% de los pacientes en este estudio (genotipo 1a: 70%, genotipo 1b: 79%).

Datos de eficacia a largo plazo: Se encuentran disponibles datos limitados provenientes de un estudio de seguimiento en curso para evaluar la durabilidad de la respuesta por hasta 3 años después del tratamiento con Daclatasvir. Entre los pacientes que alcanzaron la RVS12 con Daclatasvir y sofosbuvir (± ribavirina) con una duración mediana de seguimiento post RVS12 de 15 meses, no habían ocurrido recaídas. Entre los pacientes que alcanzaron la RVS12 con Daclatasvir + pegIFN/RBV con una duración mediana de seguimiento post RVS12 de 22 meses, recayó 1% de los pacientes.

Resistencia en estudios clínicos:

Frecuencia basal de las variantes asociadas a resistencia (VARs) NS5A: La VAR basal NS5A se observaron con frecuencia en estudios clínicos de daclatasvir. En 9 estudios fases 2/3 con daclatasvir en combinación con peginterferón alfa + ribavirina o en combinación con sofosbuvir +/- ribavirina, se observaron las siguientes frecuencias de RAV en la línea base: 7% en la infección por genotipo 1a (M28T, Q30, L31, y / o Y93),11% en infección por genotipo 1b (L31 y/o Y93H), 51% en la infección por genotipo 2 (L31M), 8% en la infección por genotipo 3 (Y93H) y 64% en la infección por genotipo 4 (L28 y / O L30).

Impacto de la VAR NS5A sobre las tasas de curación: La VAR NS5A basal descrita anteriormente no tuvo un impacto importante en las tasas de curación en los pacientes tratados con sofosbuvir + Daclatasvir +/- ribavirina, con la excepción de la Y93H en el genotipo 3 (visto en 16/192 [8%] de los pacientes). La tasa de RVS12 en pacientes infectados con el genotipo 3 y esta VAR se reduce (en la práctica, como una recaída después del final de la respuesta al tratamiento), especialmente en pacientes con cirrosis. La tasa de curación global para los pacientes infectados por el VHC en el genotipo-3 que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + Daclatasvir (sin ribavirina) en presencia y ausencia del Y93H VAR fue 7/13 (54%) y 134/145 (92%), respectivamente. No hubo VAR Y93H presentes al inicio del estudio para pacientes infectados con genotipo 3 y tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirina, y por lo tanto no pueden evaluarse los resultados de RVS.

Resistencia emergente: En un análisis combinado de 629 pacientes que recibieron Daclatasvir y sofosbuvir con o sin ribavirina en estudios fase 2 y 3 para 12 ó 24 semanas, 36 pacientes calificaron para el análisis de la resistencia debido a una falla virológica o interrupción temprana del estudio y tener ARN del VHC superior a 1.000 UI / ml. La variante asociada a resistencia emergente NS5A se reporta en la Tabla 9.

Tabla 9: Resumen de las mutaciones NS5A observadas en el tratamiento o durante el seguimiento en sujetos tratados sin RVS12 infectados con los genotipos del VHC 1 al 3

* Se perdió a un paciente durante el seguimiento.

** Un paciente considerado un fracaso del protocolo (sin RVS) logró la RVS.

*** Las NS5A VAR monitoreado en las posiciones de aminoácidos son 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 y 93.

La mutación asociada a la resistencia del sofosbuvir S282T surgió en sólo 1 paciente infectado con el genotipo 3 que no presentó RVS12.

No hay datos disponibles sobre la persistencia de las mutaciones asociadas a resistencia de Daclatasvir después de los 6 meses posteriores al tratamiento en pacientes tratados con Daclatasvir y sofosbuvir con / sin ribavirina.

Las mutaciones emergentes asociadas a resistencia a Daclatasvir han demostrado que persisten durante 2 años posteriores al tratamiento y más allá en los pacientes tratados con otros esquemas basados en Daclatasvir.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Los RAV de la línea de base NS5A en M28T, Q30, L31 y Y93 para el genotipo 1a; en L31 y Y93 para el genotipo 1b, aumentan el riesgo de falta de respuesta en pacientes infectados con genotipo 1a y genotipo 1b no tratados previamente. El impacto en los RAV en la línea de base NS5A en las tasas de curación de la infección por genotipo 4 no es evidente.

En caso de no respuesta al tratamiento con daclatasvir + peginterferón alfa + ribavirina, los RAVs NS5A generalmente emergieron al fracaso (genotipo 1a 139/153 y genotipo 1b 49/57). Los RAV NS5A más frecuentemente detectados incluyeron Q30E o Q30R en combinación con L31M. La mayoría de los fallos del genotipo 1a presentaron variantes emergentes de NS5A detectadas en Q30 (127/139 [91%]), y la mayoría de los fallos del genotipo 1b presentaron variantes NS5A emergentes detectadas en L31 (37/49 [76%]) y/o en Y93H (34/49 [69%]). En un número limitado de pacientes infectados con genotipo 4 con falta de respuesta, las sustituciones L28M y L30H/S se detectaron en el fracaso.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes (lactosa anhídra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio (E551), estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, laca de aluminio índigo carmín (E132), óxido de hierro amarillo (E172)).

La coadministración con medicamentos que inducen fuertemente el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el P-gp y de este modo pueden conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de DAKLINZA®. Estas sustancias activas incluyen, mas no se limitan a la fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y el medicamento herbolario Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

DAKLINZA® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos, ni en lactancia. (Ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos del uso de Daclatasvir en mujeres embarazadas.

Estudios de Daclatasvir en animales han demostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

DAKLINZA® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Se debe continuar el uso de anticonceptivos altamente efectivos por 5 semanas después de la finalización de la terapia con DAKLINZA® (ver la sección Propiedades farmacodinámicas).

Debido a que DAKLINZA® se utiliza en combinación con otros agentes, se aplican las contraindicaciones y advertencias para aquellos medicamentos.

Para las recomendaciones detalladas relacionadas al embarazo y la anticoncepción, consultar la Información para Prescribir de ribavirina y peginterferón alfa.

Lactancia: No se sabe si Daclatasvir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de Daclatasvir y metabolitos en la leche (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se puede excluir un riesgo para el recién nacido / lactante. Las madres deben recibir indicación de no lactar si están tomando DAKLINZA®.

Fertilidad: No se encuentran disponibles datos en humanos sobre el efecto del Daclatasvir en la fertilidad.

En ratas, no se observó ningún efecto sobre el apareamiento o la fertilidad (ver la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de Daclatasvir se basa en datos de 2215 pacientes con infección crónica por el VHC que recibieron DAKLINZA® una vez al día, ya sea en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (n = 679, los datos agrupados) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (n = 1536, los datos agrupados) de un total de 14 estudios clínicos.

DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir: Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas. Se reportaron reacciones adversas grado 3 en menos del 1% de los pacientes, y ningún paciente tuvo una reacción adversa - grado 4. Cuatro pacientes abandonaron el esquema con DAKLINZA® por eventos adversos, solamente uno se consideró relacionado con la terapia.

DAKLINZA® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, dolor de cabeza, prurito, anemia, síndrome gripal, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de la piel, alopecia, fiebre, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas más frecuentes de al menos grado 3 de gravedad (frecuencia de 1% o más) fueron neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad de Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al observado con peginterferón alfa y ribavirina solos, incluso entre pacientes con cirrosis.

Lista de reacciones adversas: Las reacciones adversas están enlistadas en la Tabla 10 por sistema orgánico y frecuencia: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 10: Reacciones adversas en estudios clínicos

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Arritmia cardiaca: Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando se utiliza DAKLINZA® en combinación con amiodarona y sofosbuvir y/u otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca (consulte las secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Población pediátrica: No se ha establecido aún la seguridad y eficacia de DAKLINZA® en niños y adolescentes de <18 años de edad. No se encuentran datos disponibles.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología: En estudios de toxicología de dosis repetidas en animales, se observaron efectos hepáticos (hipertrofia/hiperplasia de células de Kupffer, infiltrados de células mononucleares e hiperplasia de los conductos biliares) y efectos sobre las glándulas suprarrenales (cambios en la vacuolización citoplasmática e hipertrofia/hiperplasia cortical adrenal) en exposiciones similares o ligeramente mayores a la exposición clínica ABC. En perros, se observó hipocelularidad en médula ósea con cambios patológicos clínicos correlativos en exposiciones de 9 veces la exposición clínica ABC. Ninguno de estos efectos se ha observado en humanos.

Carcinogénesis y mutagénesis: Daclatasvir no fue carcinogénico en ratones o en ratas a exposiciones 8 veces o 4 veces, respectivamente, la exposición clínica ABC. No se observó evidencia de actividad mutagénica o clastogénica en las pruebas de mutagénesis in vitro (Ames), en ensayos de mutación en mamíferos en células de ovario de hámster chino o en un estudio de micronúcleo oral in vivo en ratas.

Datos en animales: Excepto en presencia de toxicidad materna (mortalidad, signos clínicos adversos y decrementos en el peso corporal y el consumo de alimentos), a dosis ≥ 100 mg/kg/día en ratas (4.7 ≥ x la dosis recomendada en humanos [RHD] ABC y conejos (72 x RHD ABC), no hubo problemas reproductivos. Daclatasvir no redujo la fertilidad en ratas a 18 x RHD ABC. En estudios de desarrollo embriofetal, Daclatasvir no indujo toxicidad en las madres o de desarrollo a dosis maternas asociadas a valores de ABC representan 4.6 x (rata) y 16 x (conejo) RHD ABC. A dosis más altas, materna concomitante y desarrollo de toxicidades incluyendo letalidad embriofetal y malformaciones fueron observadas en ambas especies (25 x [rata] y 72 x [conejo] RHD ABC). En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, aunque Daclatasvir no fue tóxica para el desarrollo selectivo, produjo cambios en la descendencia (ligeros aumentos en crías nacidas muertas; disminuciones mínimas en la viabilidad de las crías; disminuciones mínimas en el peso corporal) a la dosis tóxica para la madre de 100 mg/kg/día (4.7 x RHD ABC). Daclatasvir se excreta en la leche de ratas lactantes con concentraciones de 1,7 a 2 x las del plasma materno. En general, no hubo evidencia de desarrollo de toxicidad asociado con Daclatasvir a través de la batería estándar de estudios de toxicidad reproductiva.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, no hubo nuevas toxicidades, y el perfil toxicológico en ratas jóvenes fue similar a la observada previamente en ratas adultas.

Fertilidad: Daclatasvir no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas hembra en ninguna dosis evaluada. El valor del ABC más alto en las hembras que no se vieron afectadas fue 18 veces la exposición clínica ABC. En ratas macho, los efectos sobre los criterios de valoración reproductivos se limitaron a la reducción del peso de la próstata/vesícula seminal y esperma dismórfico mínimamente elevado a 200 mg/kg/día; sin embargo, ningún hallazgo afectó de forma adversa la fertilidad o el número de concepciones viables engendradas. El ABC asociado con esta dosis en machos es 19 veces la exposición clínica ABC.

El desarrollo embrionario y fetal: Daclatasvir es embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos a exposiciones iguales o superiores a 4 veces (rata) y 16 veces (conejo) el ABC de exposición clínica. La toxicidad del desarrollo consistió en un aumento de la mortalidad embriofetal, reduce el peso fetal y aumenta de la incidencia de malformaciones fetales y variaciones. En ratas, las malformaciones afectan principalmente el cerebro, cráneo, ojos, oídos, nariz, labios, paladar o de las extremidades y en conejos; las costillas y el área cardiovascular. La toxicidad materna incluida la mortalidad, los abortos, los signos clínicos adversos, disminución en el peso corporal y el consumo de alimentos se observó en ambas especies con exposiciones de 25 veces (rata) y 72 veces (conejo) el ABC de exposición clínica.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, no había ni toxicidad materna ni del desarrollo realizada a una dosis de hasta 50 mg/kg/día, asociado a los valores del ABC 2 veces la exposición clínica ABC. En la dosis más alta (100 mg/kg/día), la toxicidad materna incluyó la mortalidad y distocia; toxicidad para el desarrollo incluía ligeras reducciones en la viabilidad de la descendencia en los periodos perinatal y neonatal; y las reducciones en el peso al nacer que persisten en la edad adulta. El valor del ABC asociado con esta dosis es 4 veces la exposición clínica ABC.

La excreción en la leche: Daclatasvir se excreta en la leche de ratas lactantes con concentraciones de 1.7 a niveles en plasma materno de 2 veces.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Contraindicaciones del uso concomitante (ver sección Contraindicaciones): DAKLINZA® está contraindicado en combinación con medicamentos que inducen fuertemente CYP3A4 y P-gp, por ej., fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y medicamento herbolario Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y de este modo puede conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de DAKLINZA®.

Posibilidad de interacción con otros medicamentos: Daclatasvir es un sustrato de CYP3A4, P-gp y transportador de cationes orgánicos (OCT) 1. Inductores fuertes o moderados del CYP3A4 y P-gp pueden disminuir los niveles plasmáticos y el efecto terapéutico de Daclatasvir. La coadministración con fuertes inductores de CYP3A4 y P-gp está contraindicada mientras que se recomienda un ajuste de la dosis de DAKLINZA® cuando se coadministra con inductores moderados de CYP3A4 y P-gp (ver la Tabla 11). Fuertes inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar los niveles plasmáticos de Daclatasvir. Se recomienda el ajuste de la dosis cuando se coadministra con fuertes inhibidores de CYP3A4 (ver la Tabla 11). Es probable que la coadministración de medicamentos que inhiben la actividad de P-gp u OCT1 tenga un efecto limitado sobre la exposición al Daclatasvir.

Daclatasvir es un inhibidor de P-gp, OATP, 1B1, OCT1 y BCRP. La administración de DAKLINZA® puede incrementar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos de P-gp, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, que pueden incrementar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se debe tener precaución si el medicamento posee un rango terapéutico estrecho (ver la Tabla 11).

Daclatasvir es un inductor muy débil de CYP3A4 y provocó una reducción del 13% en la exposición al midazolam. No obstante, debido a que éste es un efecto limitado, no es necesario un ajuste a la dosis de los sustratos de CYP3A4 administrados concomitantemente.

Consultar la respectiva Información para Prescribir para la información de interacción farmacológica de otros medicamentos en el esquema.

Resumen de interacciones: La Tabla 11 proporciona información de los estudios de interacción farmacológica con Daclatasvir que incluye recomendaciones clínicas para las interacciones establecidas o potencialmente significativas. El incremento clínicamente relevante en la concentración se indica como "↑", la reducción clínicamente relevante como "↓", sin cambio clínicamente relevante como "↔". Si se encuentran disponibles, se muestran las relaciones de las medias geométricas con los intervalos de confianza (IC) del 90% entre paréntesis. Los estudios presentados en la Tabla 11 se realizaron en sujetos adultos sanos, a menos que se observe de otra forma. La tabla no Incluye todas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos de DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina, un 2% de los pacientes tuvieron una disminución de la hemoglobina Grado 3; todos estos pacientes recibieron DAKLINZA® + sofosbuvir + ribavirina. Se observaron aumentos grado 3/4 en la bilirrubina total en el 5% de los pacientes (todos en pacientes con coinfección por el VIH que estaban recibiendo atazanavir concomitante, con la clasificación de cirrosis A, B o C Child-Pugh o pacientes que habían recibido un trasplante de hígado).

PRECAUCIONES GENERALES: DAKLINZA® no debe administrarse como monoterapia. DAKLINZA® debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el VHC (ver las secciones Indicaciones terapéuticas y Dosis y vía de administración).

General: La seguridad y eficacia de la combinación de DAKLINZA® y sofosbuvir se han evaluado en un estudio de tamaño limitado que no incluyó pacientes con cirrosis. Se encuentran en curso más estudios clínicos con la combinación.

Se recomienda evaluar la Respuesta Viral a las 4 semanas de inicio de tratamiento, en caso de no obtenerse la respuesta adecuada (niveles de ARN del VHC mayores a 1 log10 UI/ml) deberá suspenderse el tratamiento con Daclatasvir + interferón alfa + ribavirina. De igual manera, se debe evaluar la respuesta viral a la semana 12, en caso de no obtenerse la respuesta adecuada deberá suspender el tratamiento. (ver "Reglas de suspensión del tratamiento" en la sección Dosis y vía de administración).

Bradicardia severa y bloqueo cardiaco: Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando se utiliza DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir y amiodarona concomitante con o sin otros fármacos que disminuyen el ritmo cardiaco. El mecanismo no se ha establecido.

El uso concomitante de amiodarona se limitó al desarrollo clínico de sofosbuvir más antivirales de acción directa (AAD). Los casos son potencialmente mortales, por lo tanto, la amiodarona sólo debe utilizarse en pacientes que tomen DAKLINZA® y sofosbuvir cuando otros tratamientos alternativos antiarrítmicos no se toleren o están contraindicados.

En caso de considerarse necesario el uso concomitante de amiodarona se recomienda que los pacientes sean supervisados de cerca al iniciar DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir. Los pacientes que han sido identificados como de alto riesgo de bradiarritmias deben ser controlados continuamente durante 48 horas en un entorno clínico adecuado.

Debido a la larga vida media de amiodarona, también debe llevarse a cabo un seguimiento adecuado para los pacientes que han interrumpido la amiodarona en los últimos meses y que iniciarán un esquema con DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir.

Todos los pacientes que reciben DAKLINZA® y sofosbuvir en combinación con amiodarona con o sin otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca también deben ser advertidos de los síntomas de la bradicardia y el bloqueo del corazón y se les debe aconsejar acudir al médico con urgencia en caso de que los experimenten.

Actividad específica por genotipos: En relación a los esquemas recomendados para los diferentes genotipos del VHC, ver la sección Dosis y vía de administración. Respecto a la actividad virológica y clínica específica de los genotipos, ver la sección Propiedades farmacodinámicas.

Los datos para justificar el tratamiento de la infección por el genotipo 2 con Daklinza y sofosbuvir son limitados.

Los datos del estudio ALLY-3 (AI444218) apoyan una duración del tratamiento de 12 semanas de DAKLINZA® + sofosbuvir para los pacientes no tratados previamente y para pacientes expermientados en la infección del VHC genotipo 3 sin cirrosis. Se observaron tasas menores de RVS en pacientes con cirrosis (vea la sección Propiedades farmacodinámicas). Los datos de los programas de uso compasivo que incluían pacientes con la infección del genotipo 3 y cirrosis, apoyan el uso de DAKLINZA® + sofosbuvir durante 24 semanas. La relevancia de la adición de ribavirina para ese esquema no está clara (consulte la sección Propiedades farmacodinámicas).

Los datos clínicos que apoyan el uso de DAKLINZA® y sofosbuvir en pacientes infectados con los genotipos del VHC 4 y 6 son limitados. No existen datos clínicos en pacientes con genotipo 5 (vea la sección Propiedades farmacodinámicas).

Los pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C: La seguridad y eficacia de DAKLINZA® en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C se han determinado en el estudio clínico ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas); sin embargo, las tasas de RVS fueron más bajas que en los pacientes con Child-Pugh A y B. Por lo tanto, se propone un esquema de tratamiento conservador de Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas para los pacientes con Child-Pugh C (vea las secciones Propiedades farmacodinámicas y Dosis y vía de administración). La ribavirina puede ser añadida a partir de la evaluación clínica de un paciente individual.

Posible reactivación del virus de la hepatitis B: Durante y después del tratamiento con antivirales de acción directa se han notificado casos de reactivación del virus de hepatitis B (VHB), incluyendo casos fatales. Se deben realizar exámenes de detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con coinfección VHB/VHC están en riesgo de reactivación de VHB, por ello deben ser monitoreados y tratados de acuerdo a las guías de práctica clínica actuales.

Retratamiento con Daclatasvir No se ha establecido la eficacia de DAKLINZA® como parte de un esquema de retratamiento en pacientes con una exposición previa a un inhibidor de la NS5A.

Embarazo y requisitos de anticoncepción: DAKLINZA® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe continuar el uso de anticonceptivos altamente efectivos por 5 semanas después de la finalización de la terapia con DAKLINZA® (ver secciones Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Cuando DAKLINZA® se utiliza en combinación con ribavirina, son aplicables las contraindicaciones y advertencias para dicho medicamento. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por lo tanto, se debe ejercer un cuidado extremo para evitar el embarazo en pacientes del sexo femenino y en las parejas de los pacientes del sexo masculino.

Pacientes de la tercera edad: Son limitados los datos clínicos en pacientes de ≥ 65 años de edad. En estudios clínicos de DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, no se observaron diferencias en las respuestas entre los pacientes de la tercera edad y los más jóvenes.

Interacciones con medicamentos: La coadministración de DAKLINZA® puede alterar la concentración de otros medicamentos y otros medicamentos pueden alterar la concentración de Daclatasvir. Consultar la sección Contraindicaciones para obtener una lista de los medicamentos que están contraindicados para utilizarse con DAKLINZA® debido a la pérdida potencial del efecto terapéutico. Consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género para obtener las interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas.

Población pediátrica: DAKLINZA® no está recomendado para utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Información importante sobre algunos de los ingredientes en DAKLINZA®: DAKLINZA® contiene lactosa. Los pacientes que tienen problemas de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o una mala absorción glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Método de administración: Tableta con recubrimiento. Trague la tableta entera. No mastique ni aplaste la tableta.

Efectos en la capacidad de conducir o manejar maquinaria: Se han descrito mareos durante el tratamiento con DAKLINZA® en combinación con sofosbuvir y se han reportado, trastornos de la atención, visión borrosa y disminución de la agudeza visual durante el tratamiento con DAKLINZA® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con DAKLINZA® debe ser iniciado y monitoreado por un médico experimentado en el control de la hepatitis C crónica.

Posología: La dosis recomendada de DAKLINZA® es 60 mg una vez al día, para tomarse oralmente con o sin alimentos.

DAKLINZA® debe administrarse en combinación con otros medicamentos. También debe consultarse la Información para Prescribir de los medicamentos administrados en forma concomitante antes de iniciar la terapia con DAKLINZA®.

Tabla 12: Esquemas recomendados y duración del tratamiento para la terapia combinada con DAKLINZA®

a Para recomendaciones de dosificación con agentes antivirales VIH, refiérase a sección "Interacciones medicamentosas y de otro género".

b Los datos en pacientes con infección por VHC genotipo 4 es limitada, pero es esperado que la combinación de DAKLINZA® y sofosbuvir rinda actividad similar para el VHC genotipo 4 que el observado para VHC genotipo 1, basado en la actividad antiviral in vitro y datos clínicos con DAKLINZA® en combinación con peginterferón y ribavirina. Los datos clínicos para sustentar el uso de DAKLINZA® y sofosbuvir en pacientes infectados con VHC genotipo 6 son limitados, y no hay datos de estudios clínicos fase 3 en pacientes con genotipo 5.

c Con falla previa a tratamiento con peginterferón alfa/ribavirina. El esquema de DAKLINZA®/sofosbuvir (con o sin ribavirina) es también recomendado para pacientes que han fallado previamente a tratamiento con inhibidores de proteasa (IP).

DAKLINZA® + peginterferón alfa + ribavirina: Éste es un esquema alternativo recomendado para los pacientes con infección por genotipo 4, sin cirrosis o con cirrosis compensada. DAKLINZA® se administra durante 24 semanas, en combinación con 24-48 semanas de peginterferón alfa y ribavirina:

– Si el ARN del VHC es indetectable en las semanas de tratamiento 4 y 12, los 3 componentes del esquema deberán continuarse durante un total de 24 semanas.

– Si se logra que el ARN del VHC sea indetectable, pero no en ambas semanas del tratamiento, 4 y 12, se debe interrumpir la administración de DAKLINZA® a las 24 semanas y continuar con el peginterferón alfa y ribavirina hasta completar la duración total de 48 semanas.

Pautas para la dosificación de ribavirina: La dosis de ribavirina, cuando se combina con DAKLINZA®, está basada en el peso (1.000 o 1.200 mg en los pacientes, < 75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente). Consulte la Información para Prescribir de ribavirina.

Para los pacientes Child-Pugh A, B, C o cirrosis o recurrencia de la infección por el VHC tras el trasplante hepático, la dosis inicial recomendada de ribavirina es de 600 mg al día con alimentos. Si se tolera bien la dosis inicial, la dosis puede ajustarse hasta un máximo de 1.000-1.200 mg al día (punto de interrupción de 75 kg). Si no se tolera bien la dosis inicial, debe reducirse la dosis como se indica clínicamente, sobre las mediciones de hemoglobina y la depuración de creatinina (vea la Tabla 13).

Tabla 13: Normas de dosificación de la ribavirina para la administración conjunta con DAKLINZA® para los pacientes con cirrosis o post-trasplante

Modificación de la dosis, suspensión e interrupción: No se recomienda la modificación de la dosis de DAKLINZA® para gestionar las reacciones adversas. Si la interrupción del tratamiento de los componentes en el esquema es necesario debido a reacciones adversas, DAKLINZA® no debe ser administrado como monoterapia.

No hay reglas para suspender el tratamiento antiviral en la combinación de DAKLINZA® con sofosbuvir.

La interrupción del tratamiento en pacientes con respuesta virológica inadecuada durante el tratamiento con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina: Es poco probable que los pacientes con una respuesta virológica inadecuada durante el tratamiento logren una respuesta virológica sostenida (RVS); por lo tanto, se recomienda la interrupción del tratamiento en estos pacientes. Los niveles de ARN del VHC que provocan la interrupción del tratamiento (es decir, las reglas de interrupción del tratamiento) se presentan en la Tabla 14.

Tabla 14: Reglas de interrupción del tratamiento en pacientes con inadecuada respuesta virológica durante el tratamiento con DAKLINZA® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Se recomienda la suspensión de Daclatasvir + interferón alfa + ribavirina si se observa la respuesta virológica inadecuada (> 1000 UI/ml) en los pacientes en la semana 4.

Recomendación de la dosis para medicamentos administrados en forma concomitante

Fuertes inhibidores de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4): La dosis de DAKLINZA® debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se coadministre con fuertes inhibidores de CYP3A4.

Inductores moderados de CYP3A4: La dosis de DAKLINZA® debe incrementarse a 90 mg una vez al día cuando se coadministre con inductores moderados de CYP3A4. Ver la sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

Dosis faltantes: Se debe instruir a los pacientes de que si pierden una dosis de DAKLINZA®, la dosis debe tomarse tan pronto como sea posible si se recuerda dentro de las 20 horas de la hora de la dosis programada. Sin embargo, si la dosis faltante se recuerda más de 20 horas después de la dosis programada, se debe saltar la dosis y se debe tomar la siguiente dosis en la hora apropiada.

Poblaciones especiales:

Sujetos de la tercera edad: No se requiere ningún ajuste a la dosis de DAKLINZA® para los pacientes con ≥65 años de edad (ver las secciones Propiedades farmacocinéticas y Precauciones generales).

Insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis de DAKLINZA® para los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver la sección Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: No se requiere ningún ajuste de la dosis de DAKLINZA® para los pacientes con insuficiencia hepática ligera (Child-Pugh A, puntuación 5-6), moderada (Child-Pugh B, puntuación 7-9) o grave (Child-Pugh C, puntuación ≥ 10). DAKLINZA® no se ha estudiado en pacientes con cirrosis descompensada (ver las secciones Propiedades farmacocinéticas y Precauciones generales).

Población pediátrica: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DAKLINZA® en niños y adolescentes menores de 18 años edad. No existen datos disponibles.

Método de administración: DAKLINZA® debe tomarse oralmente con o sin alimentos. Se debe instruir a los pacientes tragar la tableta completa. La tableta no debe masticarse o molerse debido al sabor desagradable de la sustancia activa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe una experiencia limitada de sobredosis accidental de Daclatasvir en estudios clínicos. En estudios clínicos de fase 1, los sujetos sanos que recibieron hasta 100 mg una vez al día por hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no tuvieron reacciones adversas inesperadas.

No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis de Daclatasvir. El tratamiento de la sobredosis con Daclatasvir debe consistir en medidas de apoyo generales, incluyendo el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a que el Daclatasvir se une altamente a las proteínas (99%) y a que tiene un peso molecular >500, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas de Daclatasvir.

PRESENTACIONES: Caja de cartón conteniendo 28 tabletas de 30 y 60 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento debe ser iniciado y monitoreado por un médico experimentado en el control de la hepatitis C crónica. No se use en el embarazo ni la lactancia. No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. No se han llevado estudios para determinar los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presenten mareos, fatiga u otros síntomas relacionados al medicamento no deberán conducir o manejar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

Farmacovigilancia COFEPRIS:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Farmacovigilancia Bristol-Myers Squibb:

safety_mexico@bms.com

Hecho en EUA por:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

4601 Highway 62 East, Mount Vernon,

IN, 47620, EUA.

Para:

Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.

Road 3, Km 77.5, Post Box 609, Humacao, PR-00791, EUA.

Representante legal:

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5,

Col. Crédito Constructor, C.P. 03940,

Benito Juárez, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 265M2015, SSA-IV

Fecha de CCDS: Summary of Product Characteristic authorized by the European Medicines Agency (16.2.2016)

Fecha de aprobación registro sanitario: 30May2017