FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Celecoxib 200 mg
Paracetamol 200 mg, 500 mg
Excipiente cbp tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DALEXIDOL® es la combinación de celecoxib con paracetamol, indicado como analgésico, antiinflamatorio y antipirético.

DALEXIDOL® está indicado en el dolor agudo como cefalea, otalgia, procesos dentarios, procesos reumáticos (espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artrosis), afecciones del sistema musculoesquelético, asociadas con traumatismo muscular, esguinces y torceduras u otras condiciones osteomusculares.

DALEXIDOL® es útil para el manejo del dolor agudo, pre-operatorio (analgesia preventiva) y para prevenir o reducir el dolor post-operatorio, como cirugía dental, procedimientos quirúrgicos ginecológicos, artroscopias, laparoscopias, cirugías de la pared abdominal, entre otras que manifiestan inflamación, dolor y/o fiebre.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Celecoxib:

Absorción:

Se absorbe bien por el tracto gastrointestinal. Después de la administración de una dosis única de celecoxib 200 mg la Cmáx fue de 705 ng/mL con un coeficiente de variación de 38% en 36 adultos sanos, la Tmáx se alcanzó en 2.8 horas con un coeficiente de variación de 38%. El ABC fue de 6,264 ng x h/mL después de la administración de una dosis única de 200 mg. La Cmáx y el ABC son proporcionales hasta una dosis de 200 mg dos veces al día, en dosis mayores el incremento de Cmáx y ABC presentan menos proporcionalidad. Cuando se administró celecoxib con una comida alta en grasa, se observó un incrementó en el ABC del 10 a 20% y un retraso en la Cmáx de 1 a 2 horas. En dosis de 200 mg dos veces al día el celecoxib se puede administrar sin considerar las comidas. En dosis mayores se debe administrar con comida para facilitar la absorción.

Después de la administración de celecoxib a la dosis recomendada (200-400 mg/día), el estado estacionario se observó a los 5 días. No se observó acumulación del fármaco en individuos que recibieron dosis de 400 mg dos veces al día.

Distribución:

Celecoxib presenta una alta unión a proteínas (97%), se une principalmente a albumina y la glicoproteína ácida alfa-1. Se distribuye ampliamente en los tejidos. Presenta un volumen de distribución de 400 L en un estudio de dosis única y de 429 L en estado estacionario.

Se desconoce si el celecoxib cruza la barrera placentaria, así como en la leche materna.

Metabolismo:

Se metaboliza principalmente en el hígado a metabolitos inactivos principalmente por el citocromo P-450 (CYP), isoenzima 2C9. El metabolito principal es el ácido carboxílico en un 73% de la dosis de celecoxib. Los estudios in vitro indican que el celecoxib es un inhibidor del CYP2D6.

Eliminación:

Su vía principal de eliminación es por orina y las heces. Menos del 3% del fármaco se recupera en las heces y orina inalterado. Después de la administración de dosis múltiples, la vida media de eliminación es de 11 horas y la velocidad de depuración es de aproximadamente 500 ml/min.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Adultos mayores (mayores de 65 años de edad): Después de la administración de dosis repetidas en personas mayores de 65 años, la Cmáx fue un 40% mayor y el AUC un 50% más alto en comparación con sujetos más jóvenes.

Insuficiencia hepática:

En un estudio de dosis repetida se observaron los siguientes datos en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática:

• Leve (Child-Pugh clase A): presentaron un incremento del ABC de 40%, con una semivida de eliminación de 11 horas.

• Moderada (Child-Pugh clase B) presentaron un incremento del ABC de 180%, con un incrementó en la semivida de eliminación, con un promedio de 13.1 horas.

Insuficiencia renal:

En pacientes con una insuficiencia renal crónica con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 35 a 60 mL/min, presentaron una disminución del ABC de 40% y una semivida de eliminación de 13.1 horas.

Paracetamol:

Absorción:

Se absorbe rápida y casi completamente del tracto gastrointestinal después de la administración oral.

Posterior a la administración oral de paracetamol la concentración plasmática máxima se alcanza entre 10 y 60 minutos.

Después de la administración oral de una tableta convencional de 500 mg se obtiene una concentración plasmática promedio de paracetamol en plasma de 2.1 μg/mL a las 6 horas.

Distribución:

El paracetamol se distribuye de manera rápida y uniforme en la mayoría de los tejidos corporales, excepto la grasa. El volumen de distribución (Vd) es de 0.7 a 1 L/kg.

El paracetamol atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna en pequeñas cantidades luego de la administración oral. Aproximadamente el 10-25% del paracetamol en la sangre está unido a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

Alrededor del 80-85% del paracetamol en el cuerpo sufre conjugación principalmente con ácido glucurónico y, en menor medida, con ácido sulfúrico. El paracetamol también se metaboliza por sistemas de enzimas microsomales en el hígado.

Excreción:

El paracetamol tiene una semivida plasmática de 1.25 a 3 horas. Se excreta en la orina, principalmente como glucurónido de acetaminofén con pequeñas cantidades de sulfato de acetaminofén y mercaptato y fármaco inalterado.

Aproximadamente el 85% de una dosis de paracetamol se excreta en la orina como paracetamol libre y paracetamol conjugado dentro de las 24 horas posteriores a la ingestión.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: La vida media puede aumentar al doble o más en pacientes con problemas hepáticos.

Insuficiencia renal: La administración de paracetamol en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave puede resultar en la acumulación de conjugados de paracetamol.

Laboratorios Silanes realizó un estudio de no interacción farmacocinética para comparar el perfil farmacocinético (Cmáx y ABCto), de la combinación Celecoxib/Paracetamol 200 mg/500 mg, dosis única, versus cada componente administrado individualmente en sujetos sanos en ayuno.

Los datos farmacocinéticos de cada uno de los compuestos de la combinación versus los monofármacos fueron los siguientes:

La conclusión del estudio es que no se presentó interacción farmacocinética ni hubo eventos adversos de gravedad.

Farmacodinamia:

Celecoxib:

Es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y presenta muchas de las acciones farmacológicas de los AINE clásicos, incluyendo su actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Al ser altamente específico de la enzima COX-2, presenta un perfil de seguridad mayor que los otros AINE, dado que la mayoría de las reacciones adversas asociadas a los AINE son por la inhibición de la COX-1.

La COX-1 es una enzima constitutiva que se expresa en la mayoría de los tejidos, monocitos y plaquetas; asimismo está involucrada en la trombogénesis por medio de la promoción de la agregación plaquetaria, mantenimiento de la barrera de la mucosa gástrica y de la función renal por medio del mantenimiento de la perfusión renal. Mientras que la COX-2 es una enzima inducible que se encuentra principalmente en los sitios de inflamación, pero se expresa de manera constitutiva en el cerebro, riñones y órganos reproductivos. La COX-2 se expresa dentro de las 2 a 12 horas en respuesta a las citocinas y factores de crecimiento en los sitios de inflamación. Celecoxib inhibe de manera tiempo dependiente la COX-2 por medio de la formación de un complejo no-covalente, pero lentamente disociable.

Paracetamol:

El paracetamol es un analgésico-antipirético con acción selectiva sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) sin efecto de bloqueo corticoide. Produce analgesia por elevación del umbral al dolor y antipiresis por medio de la acción sobre el centro hipotalámico termorregulador.

CONTRAINDICACIONES:

DALEXIDOL® está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, otros AINE o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

• Pacientes con hipersensibilidad a sulfonamidas.

• Pacientes que han experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de la toma de aspirina u otros AINE, incluyendo inhibidores de la COX-2.

• Pacientes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria con injerto (CABG)

• En pacientes menores de 18 años.

• Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clase II-IV de la clasificación de New York Heart Association (NYHA)) y en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida.

• Embarazo y lactancia.

• Pacientes con antecedente de infarto al miocardio (IAM) reciente.

• Pacientes con ulceración péptica activa o hemorragia gastrointestinal.

• Hemorragia cerebrovascular.

• Pacientes con insuficiencia hepática grado C de clasificación de Child-Pugh (puntaje ≥ 10) o enfermedad hepática severa.

• Alcoholismo activo.

• Pacientes con insuficiencia renal severa (eGFR < 30 mL/min).

• Hipercalemia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de DALEXIDOL® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Celecoxib:

Los datos en animales sugieren un riesgo bajo para malformaciones congénitas. El uso de AINE de primera generación en la segunda mitad del embarazo ha sido asociado con oligohidramnios y cierre prematuro del ducto arterioso, puede ocurrir hipertensión pulmonar persistente del recién nacido si se emplea en el tercer trimestre del embarazo o cerca del parto. Igualmente, estos fármacos han sido asociados con inhibición del parto y prolongación del embarazo. Por tanto, se espera un efecto similar con el celecoxib. Asimismo, mujeres que estén intentando concebir no deben emplear inhibidores de las prostaglandinas como el celecoxib por la inhibición de la implantación del blastocito que se ha demostrado en una variedad de estudios en animales.

Paracetamol:

Aunque originalmente se pensó que no causaba riesgo en la descendencia, algunos informes recientes han cuestionado esta evaluación, especialmente con el uso materno frecuente o en los casos en que existe variabilidad genética. Se necesitan datos adicionales para confirmar estos riesgos, pero como con todo uso de fármacos en el embarazo, se debe evitar el uso rutinario de paracetamol.

El paracetamol atraviesa la barrera placentaria. En dosis terapéuticas, aparentemente es seguro para uso a corto plazo. Sin embargo, la dosis diaria alta y continua en una madre probablemente causó anemia severa (posiblemente hemolítica) en ella y enfermedad renal mortal en su recién nacido.

Lactancia:

Celecoxib:

Se secreta por la leche materna. En un estudio del 2004 de 5 mujeres lactando que estaban tomando celecoxib, 3 de ellas en estado estacionario (200 mg una vez al día) y dos después de una dosis única de 200 mg se observó una concentración promedio en la leche materna de 66 μg/L, el promedio absoluto de la dosis en los niños lactantes fue de 9.8 μg/kg/día y la dosis relativa fue de 0.30% de la dosis ajustada al peso de la madre. Las concentraciones plasmáticas de dos lactantes de 17 y 22 meses, que estaban lactando cada 3-4 horas durante el día y una vez en la noche, estuvieron abajo del límite de detección (10 μg/L).

Varios AINE de primera generación son considerados de bajo riesgo en lactancia y con los datos disponibles se puede clasificar el celecoxib de la misma manera.

Paracetamol:

El paracetamol se excreta en la leche materna en bajas concentraciones. La Academia Americana de Pediatría clasifica el paracetamol como compatible con la lactancia materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas provenientes de estudios experimentados en los pacientes al tomar celecoxib y paracetamol. Se encuentran agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) versión 23.1.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común: > 1/10; común: > 1/100, < 1/10; poco común: > 1/1,000, < 1/100; raro > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000, no conocida (no se pude estimar con los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas de celecoxib y paracetamol

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Celecoxib:

Mutagénesis: No fue mutagénico en la prueba de Ames, ni en los ensayos de mutagenicidad en ovarios de hámster chino CHO). Ni se observó un potencial clastogénico, en los ensayos de aberraciones cromosómicas en CHO, ni en las pruebas de micronúcleo en la médula ósea de ratas in vivo.

Carcinogénesis: En estudios de dos años no se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas macho y hembra que recibieron dosis de hasta 200 y 10 mg/kg respectivamente; la exposición con tales dosis es aproximadamente de dos a cuatro veces mayor que con la dosis humana de 200 mg 2 veces al día, expresado en términos de ABC (0-24 horas). En el mismo estudio no hay evidencia de potencial carcinogenicidad en ratones hembra y macho que se les administró celecoxib en dosis por arriba de 25 a 50 mg/kg/día respectivamente.

Teratogénesis: Se observó un incrementó en la incidencia de fetos con defectos de los septos ventriculares, fusión de costillas, fusión y anormalidades esternebras en estudio de reproducción en conejos con dosis de celecoxib de hasta 150 mg/kg al día durante lo organogénesis. Asimismo, se observó un incremento dependiente de la dosis en hernias diafragmáticas en ratas que recibieron dosis de 30 mg/kg o más durante la organogénesis.

Estudios de reproducción en ratas administrando dosis orales mayores a 100 mg/kg/día (representa siete veces la dosis humana de 200 mg, dos veces al día) no presentó evidencia en retraso en el trabajo de parto.

En ratas que recibieron dosis de 50 mg/kg o más (representa seis veces la dosis humana de 200 mg, dos veces al día), se observaron pérdidas postimplantación y preimplantación y una reducción en la supervivencia embriónica/fetal.

Fertilidad: Estudios en ratas hembra y macho con dosis de hasta 600 mg/día de celecoxib (exposición seis veces mayor que la dosis de 200 mg, dos veces al día en humanos) no mostraron evidencia de disminución de la fertilidad.

Paracetamol:

No se han demostrado efectos teratogénicos, mutagénicos, ni carcinogénicos con el uso del paracetamol. Sin embargo, en caso de embarazo, este medicamento se debe tomar solamente bajo supervisión médica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Celecoxib:

El uso de estos medicamentos en conjunto con celecoxib está contraindicado:

• Cidofovir, por el potencial nefrotóxico de la combinación.

• Mifamurtida, puede afectar su mecanismo de acción.

El uso concomitante de estos medicamentos con celecoxib incrementa el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales, de ulceración y hemorragia gastrointestinal: alendronato y nicorandil.

El uso en conjunto de estos medicamentos con celecoxib necesita un monitoreo de la función renal, los AINE pueden alterar la función renal y así aumentar la exposición a un medicamento y su toxicidad:

• Diurético ahorrador de potasio: triamtereno.

• Antagonista de la aldosterona: eplerenona.

• Antibióticos: penicilamina y telavancina.

• Antirretroviral: tenofovir, disoproxil.

• Inmunosupresor: tacrolimus.

El uso en conjunto de estos medicamentos con celecoxib incrementa el riesgo de sangrado:

• Prostaciclinas: epoprostenol, iloprost y treprostinil.

• Heparina y heparina de bajo peso molecular.

• Anticoagulantes: danaparoid, dabigatrán, edoxabán.

• Proteína C activada: drotrecogina alfa activada.

• Nanoanticuerpo: caplacizumab.

El uso en conjunto con celecoxib de estos medicamentos, incrementa su concentración plasmática y por tanto su toxicidad:

• Antirretroviral: adefovir.

• Antineoplásicos: clofarabina y pemetrexed.

• Inmunosupresor: ciclosporina.

• Antibiótico: daptomicina.

• Litio.

Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6, por tanto, el uso en conjunto con medicamentos sustrato del CYP2D6 incrementa sus concentraciones plasmáticas y su toxicidad:

• Antidepresivos tricíclicos.

• Antipsicóticos: clozapina, risperidona y tioridazina.

• Antiarrítmicos: flecainida, mexitelina y propafenona.

Medicamentos que afectan la concentración plasmática o el ABC de celecoxib:

• Disminución en los niveles plasmáticos: carbamazepina.

• Aumento en el AUC de celecoxib: fluconazol (130%), ivacaftor y nitisinona.

• Disminución en el AUC de celecoxib: rifampicina (64%).

β-bloqueadores: Se sabe que los AINE pueden reducir la eficacia de los efectos de los β bloqueadores, incluyendo los efectos antihipertensivos y los del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, por lo que es necesario vigilar la respuesta del paciente cuando se usa conjuntamente.

Diuréticos: El uso de diurético eleva el riesgo de nefrotoxicidad y de insuficiencia renal de los AINE por la disminución del flujo sanguíneo causado por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.

IECA y ARA II: Se sabe que los AINE pueden reducir la eficacia de los antihipertensivos, incluyendo los IECA y ARA II, por lo que es necesario vigilar la respuesta al agente antihipertensivo cuando se usa en conjunto; también incrementa el riesgo de insuficiencia renal e hipercalemia. Esa interacción se debe a que los AINE disminuyen los efectos terapéuticos de los diuréticos probablemente por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Diurético de Asa y tiazidas: Su acción antihipertensiva y diurética disminuye por el uso concomitante con los AINE y en algunos pacientes puede incrementar el riesgo de hospitalización por una exacerbación de una insuficiencia cardiaca congestiva; aunque la severidad de esta interacción depende de la naturaleza del AINE. También se sospecha que el uso concomitante puede incrementar el riesgo de ototoxicidad de los diuréticos de Asa.

Diuréticos ahorradores de potasio: Se ha reportado en múltiples casos que el uso concomitante con triamtereno y AINE ha derivado en insuficiencia renal aguda; además se puede asociar a una elevación de los niveles plasmáticos de potasio.

Por lo tanto, el uso conjunto de estos fármacos debe realizarse con mucha precaución, en particular en los pacientes de edad avanzada. Es necesario que el paciente se encuentre en un estado de hidratación adecuada y se deberá evaluar la necesidad de supervisar la función renal durante el tratamiento.

Telavancina: Sus niveles plasmáticos pueden incrementarse con el uso concomitante con AINE, y por lo tanto su ototoxicidad.

Litio: El celecoxib puede elevar los niveles plasmáticos de litio por una disminución en su depuración renal, con un incremento en su toxicidad. Se deberá evitar el uso en conjunto de estos medicamentos a menos que se monitoricen los niveles plasmáticos de litio y se tiene que considerar disminuir la dosis de litio.

Metotrexato: El uso concomitante con celecoxib eleva su toxicidad, por una disminución de la depuración renal del metotrexato. En pacientes tratados con dosis altas se deberá evitar el uso en conjunto, y en pacientes con dosis bajas de metotrexato y función renal normal, su uso deberá ser bajo estrecha vigilancia médica.

AINE: Su uso concomitante deben evitarse, ya que incrementa la toxicidad, en particular el riesgo gastrointestinal y de hemorragia.

Prostaglandinas: El uso en conjunto con celecoxib puede disminuir su efecto terapéutico por el efecto antagonista del celecoxib en las prostaglandinas.

Quinolonas: Se ha descrito en la literatura casos de convulsión por el uso concomitante de quinolonas con AINE, se desconoce el mecanismo.

Paracetamol:

La principal vía metabólica del paracetamol es hepática, por lo que puede interaccionar con otros fármacos que utilicen esta vía metabólica o que puedan inhibirla o inducirla. Algunos metabolitos del paracetamol son tóxicos, por lo que su administración en conjunto con potentes inductores enzimáticos como es la rifampicina y/o algunos anticomiciales puede conducir a reacciones de hepatoxicidad especialmente cuando se administran con dosis altas de paracetamol.

Resinas de intercambio iónico (colestiramina): La administración simultánea puede reducir la absorción y eficacia del paracetamol.

Cloranfenicol:

El uso en conjunto con paracetamol puede alterar la farmacocinética con un incremento en la toxicidad del cloranfenicol, esta interacción puede ser más importante en pacientes malnutridos.

Metoclopramida y domperidona:

Incrementan la absorción intestinal del paracetamol en el intestino por el aumento en la velocidad de vaciado gástrico.

Anticomiciales:

El metabolismo del paracetamol se incrementa por la inducción enzimática de estos fármacos (carbamazepina, fenobarbital, primidona, fenitoína) con potencialización de su hepatoxicidad; por incremento de los metabolitos hepatotóxicos del paracetamol. La eficacia del paracetamol está disminuida en pacientes tratados con estos medicamentos.

Isoniazida:

El uso concomitante de paracetamol e isoniazida puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.

Lamotrigina:

Disminución de su biodisponibilidad con una posible reducción de su efecto por la inducción de su metabolismo hepático por el paracetamol.

Anticonceptivos hormonales/estrógenos:

La depuración del paracetamol se incrementa en mujeres que toman hormonales anticonceptivos, con la disminución de sus concentraciones plasmáticas y por ende su eficacia.

Probenecid:

Disminuye la depuración del paracetamol con aumento en su semivida de eliminación.

Propranolol:

Disminuye la depuración del paracetamol por inhibición de su metabolismo hepático.

Rifampicina:

Incrementa el metabolismo del paracetamol con el aumento de las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos hepatotóxicos.

Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina):

Potencialización del efecto anticoagulante por la inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. En estos pacientes, paracetamol se debe emplear a dosis bajas y por tiempos cortos con monitorización del INR.

Alcohol:

El uso simultáneo de alcohol y paracetamol puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Celecoxib:

Se ha reportado aumento de las transaminasas con el uso de celecoxib.

Se puede presentar anemia durante el tratamiento con celecoxib, por lo que se debe tener monitoreo de la hemoglobina y el hematocrito en pacientes con tratamiento a largo plazo. No se ha reportado alteración en PT, TPT o en las plaquetas.

Paracetamol:

El paracetamol en dosis terapéuticas puede interferir con la determinación del ácido 5-hidroxindolacético (5HIAA), causando resultados falsos positivos. Las determinaciones falsas pueden eliminarse evitando la ingesta de paracetamol varias horas antes y durante la recolección de la muestra de orina.

El paracetamol puede interferir con los sistemas de medición de glucosa sanguínea Chemstrip bG, Dextrostix y Visidex II; se pueden observar reducciones > 20% en los valores promedio de glucosa. Este efecto parece ser dependiente de la concentración del medicamento y del sistema de medición.

PRECAUCIONES GENERALES:

Celecoxib:

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares:

Los estudios observacionales han indicado que los inhibidores selectivos de la COX-2, como celecoxib, pueden asociarse con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves, incluido el infarto agudo al miocardio (IAM), y EVC; y estos riesgos aumentan con mayor dosis o duración del uso.

Precauciones gastrointestinales:

Se ha reportado úlcera péptica y/o sangrado gastrointestinal en pacientes que consumen celecoxib.

Los AINE, incluyendo celecoxib, se deben utilizar con extrema precaución en pacientes con historia de úlcera péptica y sangrado gastrointestinal.

Se debe tener precaución en adultos mayores, debido a que se ha reportado que la mayoría de los efectos gastrointestinales espontáneos ocurren en estos pacientes.

Precauciones renales:

Se debe usar con precaución en pacientes con antecedente de enfermedad renal, especialmente en los pacientes que son tratados en conjunto con diuréticos; se debe tomar en cuenta que la inhibición de las prostaglandinas puede producir retención de líquidos y deterioro de la función renal. En estos pacientes se debe mantener una estrecha vigilancia clínica y en particular de la función renal. Se debe advertir a los pacientes en caso de presentar aumento de peso y edema.

Se debe suspender el tratamiento con DALEXIDOL® si persistente alteraciones o empeoramiento de la función renal.

Precauciones hepáticas:

Pacientes que experimentan signos y/o síntomas sugestivos de disfunción hepática o pruebas hepáticas anormales durante el tratamiento con celecoxib deben ser evaluados para descartar una reacción adversa severa. Las reacciones adversas hepáticas severas incluyen: ictericia, hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática. Los signos y síntomas que se presentan en disfunción hepática son: fatiga, náusea, prurito, ictericia, dolor en cuadrante superior derecho. En caso de presentarse se debe suspender el tratamiento con DALEXIDOL®. Asimismo, si se presenta un deterioro persistente o empeoramiento de la función hepática.

Efectos dermatológicos:

Reacciones severas cutáneas (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) puede ocurrir en pacientes en tratamiento con celecoxib. Estas reacciones pueden ocurrir sin advertencia y en pacientes con antecedente de reacciones de sensibilidad por sulfonamidas. Se debe suspender DALEXIDOL®, si el paciente presenta una erupción o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Hipersensibilidad:

Se han reportado de manera muy rara reacciones de hipersensibilidad. Éstas pueden consistir en reacciones alérgicas no específicas y anafilaxis o reacciones de hipersensibilidad severas. Los síntomas pueden incluir: edema en cara, lengua y/o laringe, disnea, taquicardia, hipotensión, anafilaxia, angioedema o estado de choque.

Se debe emplear con precaución en pacientes con asma o antecedente personal de asma bronquial, ya que los inhibidores selectivos de COX-2 pueden inducir broncoespasmos en este tipo de pacientes.

Metabolizadores lentos del CYP2D9:

En los pacientes que son pobres metabolizadores del CYP2D9, la eliminación del celecoxib puede estar disminuida y la concentración plasmática aumentada. Por tanto se debe emplear con precaución en pacientes que se sabe o se cree que son pobres metabolizadores de esta isoenzima.

Efectos en la fertilidad:

El uso de DALEXIDOL® puede afectar la fertilidad femenina y no se recomienda en mujeres que intentan concebir. En las mujeres que tienen dificultades para concebir o que están investigando la etiología de la infertilidad, se debe considerar la posibilidad de retirar el producto.

Adultos mayores:

Los pacientes de edad avanzada sufren una mayor incidencia de reacciones adversas a los inhibidores selectivos de la COX-2, en particular a hemorragia y perforación gastrointestinal. Igualmente están más predispuestos a presentar alteraciones de la función renal, hepática y cardiovascular. Estos pacientes deberán utilizar la dosis más baja posible porque la vida media plasmática es más prolongada y la depuración renal más lenta.

En adultos mayores con peso menor a 50 kg se debe iniciar celecoxib con la dosis más baja recomendada.

Paracetamol:

Deterioro hepático:

El uso de paracetamol en dosis más altas que las recomendadas puede provocar hepatotoxicidad e incluso insuficiencia hepática y muerte. Además, los pacientes con insuficiencia hepática o antecedentes de enfermedad hepática, y que están en tratamiento con paracetamol a largo plazo, deben someterse a un seguimiento de la función hepática.

Si las pruebas de función hepática son anormales y persisten o empeoran, o si aparecen signos y síntomas clínicos compatibles con una enfermedad hepática, o si ocurren manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), se debe suspender el tratamiento con DALEXIDOL®. Se ha informado que ambos fármacos activos causan hepatotoxicidad e incluso insuficiencia hepática, especialmente el paracetamol.

El uso de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar daño hepático.

En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Insuficiencia renal:

Se recomienda precaución en la administración de paracetamol a pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Asma preexistente:

Los productos que contienen paracetamol se deben administrar con precaución a pacientes con asma sensible al ácido acetilsalicílico y deben usarse con precaución en pacientes con asma preexistente, ya que puede provocar reacciones broncoespásticas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

DALEXIDOL® se administra por vía oral.

La dosis de DALEXIDOL® depende de la sintomatología, sin embargo, se recomienda tomar 1 tableta cada 24 horas o bien 1 tableta cada 12 horas.

La dosis máxima de celecoxib es de 400 mg/día y la de paracetamol es de 4 g al día, por lo que no se debe exceder de 2 tabletas de DALEXIDOL® al día.

No se administre DALEXIDOL® para aliviar el dolor por más de 5 días o para disminuir la fiebre por más de 3 días. La dosis efectiva más baja debe usarse durante el tiempo más corto necesario para aliviar los síntomas.

Adultos mayores: Se debe iniciar con la dosis más baja. El ABC en adultos mayores (especialmente en mujeres o pacientes con peso < 50 kg) puede incrementar 50% comparado con sujetos más jóvenes.

Pediátricos: No se recomienda su uso en menores de 18 años de edad.

Insuficiencia renal: En insuficiencia renal leve o moderada no es necesario realizar el ajuste de la dosis. En insuficiencia renal severa no se recomienda el uso de DALEXIDOL®.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). En pacientes con artritis o dolor que tengan daño hepático moderado (Child-Pugh clase B) se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C) no han sido estudiados.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Celecoxib:

Existe poca información sobre la toxicidad aguda de celecoxib en humanos; no se observó una toxicidad seria en 12 individuos que recibieron 2.4 g de celecoxib diarios por 10 días.

La sobredosis con AINE puede ocasionar letargia, mareo, náusea, vómito y dolor epigástrico. Estas manifestaciones son reversibles con tratamiento sintomático. También se han reportado casos de sangrado gastrointestinal. En ocasiones raras puede ocurrir hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma. Se han reportado reacciones anafilácticas a dosis terapéuticas, por tanto se puede esperar en caso de sobredosis.

No existe un antídoto específico para celecoxib. Durante las cuatro primeras horas se puede inducir vómitos, usar carbón activado (60-100 g en adultos o 1-2 g/kg en niños) o un catártico osmótico para tratar a pacientes sintomáticos o los pacientes que ha ingerido una dosis muy grande. No se cree que la hemodiálisis sea eficaz para remover el celecoxib.

Paracetamol:

La ingestión excesiva de paracetamol puede ocasionar necrosis severa hepatocelular y con menor frecuencia necrosis renal tubular.

En adolescentes y adultos se han informado casos muy raros de toxicidad hepática posterior a la administración o sobredosis aguda menor de 10 g. Las muertes son infrecuentes (menos de 3-4% de los casos sin tratamiento) y se han reportado rara vez en pacientes que han ingerido menos de 15 g.

Los síntomas de intoxicación aguda se pueden manifestar por náusea, vómito, mareo, confusión, dolor hepático, hipotensión, arritmias cardiacas, ictericia e insuficiencia hepática aguda y renal. Se ha presentado muerte por necrosis hepática.

Los signos tempranos de una sobredosis (náusea, vómito, letargia, sudoración) generalmente se establece a las 24 horas. El dolor abdominal puede ser el primer indicio de daño hepático que no suele ser evidente hasta las 24 a 48 horas y algunas ocasiones se retrasa de 4 a 6 días posterior a la ingesta. El daño hepático se produce generalmente en un máximo de 72 a 96 horas después de la ingestión.

Una insuficiencia hepática puede llevar a encefalopatía, coma y muerte.

La ingestión crónica diaria de 5 a 8 g de paracetamol durante varias semanas, o 3 a 4 g/día por un año, ha dado como resultado daño hepático. Los riñones pueden sufrir necrosis tubular; el miocardio puede sufrir daño agudo.

La sobredosis se debe tratar de inmediato con acetilcisteína y lavado gástrico. Dentro de las primeras horas de la sobredosis se debe administrar carbón activado . Se deben efectuar pruebas de función hepática cada 24 horas, e instituir tratamiento de soporte.

PRESENTACIONES:

Celecoxib 200 mg/Paracetamol 200 mg caja con 10 y 20 tabletas con instructivo anexo.

Celecoxib 200 mg/Paracetamol 500 mg caja con 10 y 20 tabletas con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

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