FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de amiodarona 100 mg y 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Arritmias cardiacas graves en los casos de resistencia o de contraindicaciones a otras terapéuticas.

Trastornos del ritmo auricular (con el fin de mantener el ritmo sinusual después de cardiovertir fibrilaciones o flúter auriculares).

Trastornos del ritmo ventricular (extrasístoles ventriculares, salvas de taquicardia ventricular, prevención de las crisis de taquicardias ventriculares o de episodios de fibrilación ventricular).

Trastorno del ritmo asociados a la presencia de vías de conducción accesorias (por ejemplo; síndrome de Wolf Parkinson-White).

Teniendo en cuenta sus propiedades farmacológicas, la amiodarona está particularmente indicada cuando estos trastornos del ritmo están asociados o complican una patología cardiaca subyacente:

• Angor o insuficiencia coronaria grave (propiedad antianginosa y antiisquemática de la amiodarona).

• Insuficiencia cardiaca (leve efecto de la amiodarona sobre la contractilidad miocardica).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de la administración oral en el hombre, DARFIN se absorbe lenta y variablemente. La biodisponibilidad por vía oral varía según los individuos de 30 a 80% (valor promedio 50%). Las concentraciones plasmáticas se obtienen entre las 3 y 7 horas después de su administración única. La actividad terapéutica se obtiene en promedio en una semana (máximo en dos semanas).

La amiodarona es una molécula de tránsito lento y de una afinidad tisular marcada, su vida media varía interindividualmente y va de 20 a 100 días, durante los primeros días de su administración, el producto se acumula en los tejidos del organismo, principalmente adiposo.

La eliminación aparece al cabo de algunos días y el balance entrada/salida se equilibra al cabo de un periodo de uno a algunos meses según los individuos.

Estas características justifican el empleo de dosis de ataque con miras a crear rápidamente la impregnación titular necesaria para la actividad terapéutica; una parte del yodo se separa de la molécula y se encuentra en la orina formando yoduros, correspondiendo a 6 mg/24 horas para una toma diaria de 200 mg de amiodarona. El resto de la molécula, cuya parte más grande es yodo, se elimina por vía fecal después de pasar por el hígado.

La eliminación urinaria es desdeñable, autorizando la utilización del producto a las posologías usuales en la insuficiencia renal. Después de la interrupción del tratamiento, la eliminación prosigue durante varios meses. La persistencia de una actividad remanente durante diez días a un mes debe ser tomada en cuenta.

Cuando se administra amiodarona a un paciente por primera vez, casi la totalidad de la dosis administrada (94%) se deposita en el organismo y sólo se elimina 6%; cuando el organismo se ha impregnado de amiodarona se elimina 94% y sólo se retiene 6%.

El tiempo que tarda el miocardio para impregnarse de amiodarona dependerá de la cantidad que se administre, es decir, de la dosis diaria que se utilice; si se administran 200 mg/día de amiodarona, tardará unos 9 días en impregnarse, pero si se administran 800 mg/día tardará 3 días. Después de la suspensión de la terapia oral crónica, DARFIN ha demostrado tener una eliminación bifásica, con una reducción inicial de la vida media de los niveles plasmáticos, de 2.5 a 10 días, una eliminación mucho más lenta en la fase terminal del compuesto de 26 a 107 días.

Propiedades antiarrítmicas: Alargamiento del potencial de acción de la fibra cardiaca, sin modificación de su altura ni de su velocidad de ascensión (clase III de Vaughan-Williams).

El alargamiento en forma aislada de la fase 3 del potencial de acción resulta por una disminución de la velocidad de la corriente potásica sin modificación de las corrientes sódica y cálcica.

Efecto bradicardizante por disminución del automatismo sinusal y por freno intrasinusal.

Efecto adrenoinhibidor alfa y beta.

Disminución de la velocidad de conducción senoauricular, auricular y nodal, siendo más marcado cuando el ritmo es más rápido.

No modifica la conducción a nivel ventricular.

Aumenta los periodos refractarios y disminuye la excitabilidad miocárdica a nivel auricular, nodal y ventricular.

Disminución de la velocidad de conducción y aumento de los periodos refractarios en las vías accesorias auriculoventriculares.

Propiedades antianginosas: Disminución del consumo de oxígeno por baja moderada de las resistencias periféricas y reducción de la frecuencia cardiaca.

Inhibición sin bloqueo de las reacciones adrenérgicas alfa y beta.

Aumento del débito coronario por efecto directo sobre la musculatura lisa de las arterias miocárdicas.

Mantenimiento del débito cardiaco por disminución de la presión aórtica y de las resistencias y periféricas.

CONTRAINDICACIONES: Bradicardia sinusal y bloqueo senoauricular idiopático, bloqueo auriculoventricular con o sin problemas de la conducción trifascicular.

Colapso cardiovascular, hipotensión arterial grave, distirodismo, embarazo, hipersensibilidad conocida al yodo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: DARFIN sólo deberá emplearse en casos excepcionales, en razón del riesgo tiroideo fetal y cuando el tratamiento se considere como esencial.

Se ha reportado la presencia de la amiodarona en la leche materna existiendo riesgo tiroideo para el lactante, por lo tanto, la madre debe ser advertida para suspender la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Manifestaciones oculares: los microdepósitos corneanos, casi siempre constantes en el adulto, permanecen habitualmente localizados en la zona subpupilar y no son una contraindicación para proseguir el tratamiento. Excepcionalmente pueden acompañarse de percepción de halos coloreados en condiciones de luz deslumbrante o de sensación de niebla, pero estos signos se mantienen estrictamente subjetivos y no se acompañan jamás de un compromiso de las vías ópticas. Constituidos por depósitos lipídicos complejos, los microdepósitos corneanos son siempre completamente reversibles al interrumpir el tratamiento.

Se han comunicado algunas observaciones de neuropatía óptica con visión borrrosa y disminución de la visión. Su relación con la amiodarona aún no ha sido establecida. En caso de aparición de tales síntomas, se recomienda practicar un examen oftalmológico y dado el caso, suspender el tratamiento.

Manifestaciones cutáneas:

Fotosensibilización: Se aconseja no exponerse al sol (y de manera general a los rayos ultravioleta) durante el tratamiento, igualmente se han señalado casos de eritema durante la radioterapia.

Rash cutáneo: Generalmente poco específicos, algunos casos excepcionales de dermatits exfoliativas fueron señalados sin que la relación con el producto parezca claramente establecida. Las pigmentaciones cutáneas violáceas o gris pizarrosas aparecen excepcionalmente con las posologías diarias elevadas, prescritas durante un largo periodo; después de la interrupción del tratamiento, la desaparición de estas pigmentaciones es lenta (10 a 24 meses).

Manifestaciones tiroideas: Fuera de todo signo clínico de distiroidismo una hormonemia tiroide “disociada” (aumento de T4, T3 normal o ligeramente baja) no justificada la interrupción del tratamiento. Los hipotiroidismos revisten una forma clásica: aumento de peso, apatía, somnolencia, la elevación franca de la THS establece al diagnóstico. La interrupción de la administración provoca el retorno progresivo al eutiroidismo en un plazo de 1 a 3 meses; esta interrupción no es imperativa, si la indicación lo justifica, la amiodarona puede ser continuada asociando una terapia sustitutiva a base de L-tiroxina, siendo la TSH una guía posológica.

Los hipertiroidismos son más engañosos: Paucisintomáticos (ligero adelgazamiento inexplicado, atenuación de la eficacia antianginosa y/o arrítmica), forma psiquiátrica del sujeto de edad avanzada. La caída de la TSH ultrasensible permite hoy en día afirmar el diagnóstico.

La supresión de la amiodarona es imperativa: habitualmente es suficiente para iniciar, en un plazo de 3 a 4 semanas, la curación clínica. Cuando la tirotoxicosis es preocupante, por sí misma o por el hecho de su repercusión sobre un equilibrio miocárdico precario, la eficacia inconstante de los antitiroideos de síntesis conduce a preconizar una corticoterapia franca (1 mg/kg) y suficientemente prolongada (3 meses).

Un balance tiroideo sistemático al inicio del tratamiento, sólo parece ser indispensable en los sujetos cuyo riesgo tiroideo es dudoso (antecedentes familiares de distiroidismo, antecedentes personales inciertos).

Manifestaciones pulmonares: Se han comunicado casos de neumopatía intersticial difusa. La aparición de disnea de esfuerzo aislada o asociada a una alteración del estado general (fatiga, adelgazamiento febrícula) impone un control radiológico. La interrupción precoz de la amiodarona asociada o no a una corticoterapia, conduce a la regresión de los trastornos. Habitualmente, los signos clínicos desaparecen en 3 ó 4 semanas, la mejoría radiológica y funcional es más lenta (varios meses).

Efectos neurológicos: Son raros:

Neuropatías periféricas sensitivomotoras y/o miopatías, generalmente reversibles al interrumpir el tratamiento.

Otros trastornos informados: temblor extrapiramidal, ataxia de tipo cerebeloso, hipertensión intracraneana benigna excepcional, pesadillas.

Manifestaciones hepáticas: La vigilancia regular de la función (transaminasas) es recomendada en el curso del tratamiento. Se han comunicado:

Al inicio del tratamiento.

Elevación de las transaminasas, aislada y generalmente moderada (1, 3 a 5 veces la normal) con regresión después de la dosis e incluso espontáneamente.

Hepatopatía aguda excepcional (algunos casos aislados) con hipertransaminasemia y/o ictericia. La regresión es constante al interrumpir el tratamiento.

Durante tratamientos prolongados: Se han señalado casos raros de hepatopatía crónica. La histología es la de la hepatitis seudoalcohólica.

La discreción del cuadro clínico y biológico (hepatomegalia inconstante, hipertransaminasemia entre 1.5 y 5 veces la normal) justifica la vigilancia regular de la función hepática.

Una hipertransamisemia, incluso moderada, que aparece después de un tratamiento de más de 6 meses debe de evocar el diagnóstico. Habitualmente, los trastornos clínicos y biológicos regresan después de la interrupción del tratamiento. Han sido comunicados algunos casos de evolución irreversible.

Efectos cardiacos: Bradicardia generalmente moderada, dependiendo de la dosis. En ciertos casos (disfuncionamiento sinusal en sujetos de edad avanzada) se ha informado una bradicardia marcada; más excepcionalmente un paro sinusal.

Raramente: trastornos de la conducción (bloqueo senoaricular, bloqueos auriculoventriculares de diferentes grados).

El efecto arritmógeno de la amiodarona es leve, inferior al de la mayoría de los antiarrítmicos y generalmente aparece con ciertas asociaciones medicamentosas o trastornos electrolíticos.

Efectos diversos: Trastornos digestivos benignos (náuseas, vómitos) habitualmente contemporáneas del tratamiento de ataque y que desaparecen con la reducción de la posología. Se han informado algunas observaciones de epididimitis. La relación con el producto no ha sido confirmada.

Algunos casos aislados de diversa expresión, fueron observados en un contexto de una reacción de hipersensibilidad: vascular, compromiso renal con elevación moderada de la creatinina, trombopenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Amiodarona ha causado en forma estadísticamente significativa, un incremento relacionado con la dosis, en la incidencia de tumores tiroideos en ratas (adenoma folicular y/o carcinoma).

La incidencia de tumores tiroideos fue mayor con amiodarona que en los controles igual a la de niveles de dosis bajas de DARFIN probadas, por ejemplo 5 mg/kg/día o aproximadamente igual a la mitad a la dosis de mantenimiento altas recomendadas en el humano.

Los estudios de mutagenicidad con DARFIN fueron negativos (Ames, micronúcleos y pruebas lisogénicas).

DARFIN ha demostrado ser embriotóxico (incremento de reabsorción fetal y retraso ponderal) en la rata que recibe dosis orales de 200 mg/kg/día (18 veces la dosis de mantenimiento máxima recomendada). Hallazgos similares han sido reportados en la primera cepa de ratones a dosis de 5 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis máxima de mantenimiento recomendada) y mayores, pero no en la segunda cepa ni en el conejo a dosis arriba de 100 mg/kg/día (9 veces la dosis máxima de mantenimiento recomendada).

DARFIN reduce la fertilidad en ratas hembras y machos a dosis de 90 mg/kg/día (8 veces más altas que la dosis de mantenimiento recomendadas en el humano).

En vista de estos hechos, no es recomendable su uso durante el embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que provocan torsade de pointes:

Antiarrítmicos (disopiramida, quinidínicos, sotalol).

No antiarrítmicos (astemizol, bepridil, eritromicina IV, halofantrina, pentamidina, esparfloxacina, sultoprida, terfenadina, vincamina).

Cuando se asocie a digitálicos tener presente la acción sinérgica de los tratamientos sobre la frecuencia cardiaca, la conducción auriculoventricular y el posible aumento de las tasas plasmáticas de digoxina.

Betabloqueadores y ciertos antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem) ya que pueden provocar trastornos de la contractilidad, del automatismo (bradicardia excesiva) o de la conducción.

Laxantes estimulantes: existe una posible potencialización de los derivados cumarínicos por DARFIN.

Asociaciones que requieren precauciones de empleo:

Hipocalemiantes: Diuréticos hipocalemiantes solos o asociados; corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides por vía general), tetracosactida; amfotericina B por vía intravenosa.

Es necesario prevenir la hipocalemia (y si es necesario corregirla) vigilar el espacio QT y encaso de torsades de pointes no se deberá administrar antiarrítmicos (realizar un entrenamiento electosistólico; se ha propuesto la utilización de sulfato de magnesio por vía venosa).

Anticoagulantes orales:

El aumento del efecto de los anticoagulantes orales y el riesgo hemorrágico necesita un control más frecuente de la tasa de protrombina y una adaptación de la posología de los anticoagulantes orales durante el tratamiento con amiodarona y después de su interrupción.

Digitálicos: Depresión del automatismo (bradicardia excesiva) y trastornos de la conducción auriculoventricular. En caso de utilización de la digoxina, aumento de la digoxinemia por disminución de la depuración de la digoxina. Vigilancia clínica y ECG y de ser necesario, controlar la digoxinemia y adaptar la posología de la digoxina.

Fenitoína: Riesgo de aumento de las tasas plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis (en particular neurológicos). Vigilancia clínica y reducción de la dosis de fenitoína desde la aparición de los signos de sobredosis. Eventualmente, controlar la tasa plasmática de fenitoína.

Anestésicos generales: Se han informado complicaciones potencialmente graves debidas a la asociación con anestésicos generales: bradicardia resistente a la tropina, hipotensión, trastornos de la conducción, disminución del débito cardiaco. Algunos casos de sufrimiento respiratorio agudo fueron observados inmediatamente después de intervenciones de cirugía cardiovascular; se ha evocado una posible potencialización del efecto tóxico del oxígeno. En caso de intervención, prevenir al anestesista.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha visto con frecuencia elevación de las enzimas hepáticas (TSGO y TSGP) y la mayoría de los casos son asintomáticos, si el aumento excede tres veces los niveles normales deberá ser considerada la suspensión del tratamiento.

DARFIN inhibe la conversión periférica de tiroxina (Tr) y triyodotironina (T3), lo cual puede causar aumentos en los niveles de T4 y disminución en los niveles T3.

A pesar de estos cambios bioquímicos, muchos pacientes permanecen clínicamente eutiroideos.

PRECAUCIONES GENERALES: Se aconsejará no exponerse al sol o protegerse de él durante el tratamiento.

En los pacientes con antecedentes tiroideos, personales o familiares, el tratamiento que se imponga será administrado con precaución, es decir, a una posología mínima activa y bajo estricta vigilancia clínica y biológica.

En la administración intravenosa, vigilar la tensión arterial, especialmente en las hipotensiones, la insuficiencia respiratoria grave, las miocardiopatías con insuficiencia respiratoria grave, las miocardiopatías e insuficiencias cardiacas graves.

No aplicar una segunda inyección intravenosa directa en menos de 15 minutos después de la primera inyección, aunque ésta haya sido una sola ampolleta. Para las perfusiones, utilizar exclusivamente solución glucosada a 5%, no mezclar ningún otro producto en el líquido de perfusión ni en la jeringa para una inyección intravenosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Tabletas: El tratamiento de ataque: 3 tabletas al día durante 8 ó 10 días. Esta posología podrá aumentarse 4 a 5 tabletas al día hasta la aparición de la mejoría clínica y/o manifestación electrocardiográfica de impregnación.

Tratamiento de sostén: Dosis mínima eficaz variable según los pacientes de ½ tableta (una tableta cada dos días) a 2 tabletas todos los días con el fin de reducir los efectos indeseables ligados a la acumulación, con un descanso semanal de 2 días.

Los huecos terapéuticos (2 días por semana) han sido preconizados y con ellos es posible dar acción terapéutica remanente en esos dos días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No provoca ningún efecto tóxico, pero puede ser el origen de efectos indeseables.

Han sido reportados 3 casos de sobredosificación de DARFIN con la toma de 3 a 8 g (15 a 40 tabletas).

No fueron casos fatales ni hubo secuelas permanentes. Estudios en animales indican que DARFIN tiene una DL50 muy alta por vía oral (> 3.000 mg/kg).

En adición a las medidas generales de soporte, el ritmo cardiaco y la presión sanguínea deben ser monitoreados y en caso de bradicardia subsecuente, un antagonista adrenérgico o un marcapaso debe ser utilizado.

La hipotensión como consecuencia de una inadecuada perfusión tisular debe ser tratada con inotrópicos positivos y/o agentes vasopresores.

Ni DARFIN ni sus metabolitos son dializables.

PRESENTACIÓN:

Cajas con 20 tabletas de 100 y 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seguro. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en México por:

BUFFINGTON´S DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 148M2002, SSA IV

CEAR-303540/R2002