FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:
Docetaxel 20 mg Vehículo cbp 1 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama: El docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:

• Cáncer de mama operable con ganglios positivos

• Cáncer de mama operable con ganglios negativos

Para los pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos, el tratamiento adyuvante se debe restringir a los pacientes elegibles para recibir quimioterapia de acuerdo con los criterios internacionales establecidos para la terapia primaria para el cáncer de mama temprano.

El docetaxel en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado quienes no recibieron anteriormente terapia citotóxica para esta condición.

La monoterapia con docetaxel está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado después de que fracasó la terapia citotóxica. La quimioterapia previa debió incluir un agente alquilante o una antraciclina.

El docetaxel en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico quienes tienen tumores que sobreexpresan el HER2 y quienes no recibieron anteriormente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

El docetaxel en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado después de que fracasó la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debió incluir una antraciclina.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: El docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado después de que fracasó la quimioterapia previa. El docetaxel en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado no extirpable, en pacientes que no recibieron quimioterapia previa para esta condición.

Cáncer de próstata: El docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico: El docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, en quienes no recibieron quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

Cáncer de cabeza y de cuello: El docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: En los estudios de fase I se evaluó la farmacocinética del docetaxel en pacientes oncológicos después de administrar 20-115 mg/m2. El perfil cinético de docetaxel depende de la dosis y corresponde a un modelo farmacocinético tricompartimental con vidas medias para las fases α, β y δ de 4 min, 36 min y 11.1 hs, respectivamente. La última fase se debe en parte a una salida relativamente lenta de docetaxel del compartimiento periférico.

Distribución: Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en infusión de una hora se obtuvo una concentración plasmática máxima media de 3.7 μg/ml con un ABC correspondiente de 4.6 h.μg/ml. Los valores medios de la eliminación corporal total y el volumen de distribución en estado de equilibrio fueron de 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente.

La variación interindividual en la eliminación corporal total fue aproximadamente del 50%. El Docetaxel se une en más del 95% a las proteínas plasmáticas.

Eliminación: Se realizó un estudio con 14C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. El Docetaxel se eliminó tanto por vía urinaria como fecal después de un metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 del grupo ter-butiléster, en siete días, alcanzando la excreción urinaria y fecal cerca del 6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. Cerca del 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó en las primeras 48 horas en forma del principal metabolito inactivo y 3 metabolitos inactivos menores y cantidades muy bajas del fármaco sin transformar.

Poblaciones especiales:

Edad y sexo: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo fueron muy próximos a los estimados en los estudios de fase I. La farmacocinética de docetaxel no resultó afectada por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática: En un pequeño número de pacientes (n = 23) con datos químicos clínicos que indican una alteración de leve a moderada de la función hepática (ALT, AST ≥ 1.5 veces el LSN asociado con fosfatasa alcalina ≥ 2.5 veces el LSN), la eliminación total se redujo en un 27% promedio.

Retención de líquidos: La eliminación de docetaxel no se modificó en los pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de datos en pacientes con retención de líquidos grave.

Tratamiento combinado:

Doxorrubicina: Cuando se utiliza en combinación, el docetaxel no influye en la eliminación de doxorrubicina y los niveles plasmáticos de doxorrubicinol (un metabolito de doxorrubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida no se vieron influenciados por su coadministración.

Capecitabina: El estudio de fase I que evalúa el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y viceversa no mostró efectos en la farmacocinética del docetaxel (Cmax y ABC) por efecto de la capecitabina ni efectos del docetaxel sobre la farmacocinética del metabolito relevante 5’-DFUR de la capecitabina.

Cisplatino: La eliminación de docetaxel en la terapia de combinación con cisplatino fue similar a la observada después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la infusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solamente. Cisplatino y 5-fluorouracilo: La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no tuvo influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento individual.

Prednisona y dexametasona: El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con premedicación estándar de dexametasona se estudió en 42 pacientes.

Prednisona: No se observó ningún efecto de prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, alcaloides vegetales y otros productos naturales, taxanos, Código ATC: L01CD02

Mecanismo de acción: El Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables e inhibe su disociación, lo que conduce a la disminución marcada de la tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que el docetaxel altera la red microtubular en las células, lo que es esencial para las funciones celulares vitales de la mitosis e interfase.

Efectos farmacodinámicos: Se descubrió que el Docetaxel es citotóxico in vitro frente a varias líneas celulares tumorales de humanos y de murinos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas en ensayos clonogénicos. El Docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un tiempo prolongado de residencia celular. Además, el docetaxel se mostró activo en algunas de las líneas celulares que sobreexpresan a la glucoproteína p codificada por un gen de resistencia a múltiples fármacos.

In vivo, el docetaxel es clasificado como independiente y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales avanzados de humanos y de murinos.

Eficacia y seguridad clínica:

Cáncer de mama: DOCETAXEL en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante.

Pacientes con cáncer de mama operable con ganglios positivos (TAX 316)

Los resultados del estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto sustentan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes de entre 18 y 70 años de edad con cáncer de mama operable con ganglios positivos y KPS ≥ 80%.

Después de la estratificación de acuerdo con el número de ganglios linfáticos positivos (1-3, 4+), se asignaron al azar a 1491 pacientes para recibir 75 mg/m2 de docetaxel administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo de TAC) o 50 mg/m2 de doxorrubicina seguido de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo de FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. El Docetaxel se administró en infusión de 1 hora, los demás medicamentos se administraron en bolo intravenoso en el día uno. El G-CSF se administró como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes en el grupo de TAC recibieron profilaxis de antibióticos con 500 mg de ciprofloxacino de manera oral dos veces al día durante 10 días iniciando el día 5 de cada ciclo o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores positivos de estrógenos o progesterona recibieron 20 mg de tamoxifeno diarios durante hasta 5 años.

La terapia de radiación adyuvante se prescribió de acuerdo con las guías de las instituciones participantes del lugar y se proporcionó a 69% de los pacientes que recibieron TAC y 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. El primer análisis intermedio se programó después de 3 años de la fecha en la que se había admitido a la mitad de los participantes del estudio.

El segundo análisis intermedio se realizó después de que se registraron 400 acontecimientos de supervivencia sin enfermedad (SSE) en total, lo que dio como resultado la mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuanto todos los pacientes habían hecho su visita de seguimiento a los 10 años (a menos que hubieran presentado un acontecimiento de SSE o que no hubieran continuado con el seguimiento antes). La SSE fue el criterio de valoración primario de la eficacia y la supervivencia global (SG) fue el criterio de valoración secundario de la eficacia.

El análisis final se realizó con una mediana de seguimiento real de 96 meses. Se demostró la supervivencia sin enfermedad significativamente más larga para el grupo de TAC comparada con el grupo de FAC. La incidencia de recaídas a los 10 años disminuyó en los pacientes que recibieron TAC comparada con aquellos que recibieron FAC (39% contra 45%, respectivamente) es decir, una disminución de riesgo absoluta de 6% (p = 0.0043). La supervivencia global a los 10 años también aumentó significativamente con TAC comparada con FAC (76% contra 69%, respectivamente) es decir, una disminución absoluta de riesgo de muerte de 7% (p = 0.002). Como en los pacientes con 4+ ganglios afectados, el beneficio que se observó no fue estadísticamente significativo en la SSE y SG, en el análisis final, no se demostró completamente la proporción positiva del beneficio-riesgo para TAC en los pacientes con +4 ganglios afectados. En general, los resultados del estudio demuestran una proporción positiva de beneficio-riesgo para TAC comparada con FAC.

Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC de acuerdo con los principales factores pronósticos definidos prospectivamente.

* El cociente de riesgos menor que 1 indica que TAC se relaciona con la supervivencia sin enfermedad y con supervivencia global más largas comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos elegibles para la quimioterapia (GEICAM 9805): Los resultados del estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, sustentan el uso de Docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos elegibles para la quimioterapia.

1060 pacientes se asignaron al azar para recibir 75 mg/m2 de Docetaxel administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (539 pacientes en el grupo de TAC) o 50 mg/m2 de doxorrubicina seguido de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (521 pacientes en el grupo de FAC) como tratamiento adyuvante para los pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos con alto riesgo de recaída de acuerdo con los criterios de St. Gallen 1998 (tamaño del tumor > 2 cm y/o RE y RP negativos y grado histológico o nuclear alto (grado 2 a 3) y edad < 35 años). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. El Docetaxel se administró en infusión de 1 hora, los otros productos medicinales se proporcionaron intravenosamente en el día 1 cada tres semanas. El G-CSF profiláctico primario se hizo obligatorio en el grupo de TAC después de asignar al azar a 230 pacientes. La incidencia de neutropenia grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que habían recibido terapia profiláctica primaria con G-CSF.

En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores RE+ y RPg+ recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante hasta 5 años. Se administró la terapia de radiación adyuvante de acuerdo con las guías de las instituciones participantes del lugar y se proporcionó a 57.3% de los pacientes que recibieron TAC y 51.2% de los pacientes que recibieron FAC.

La mediana de la duración del seguimiento fue de 77 meses. Se demostró la supervivencia sin enfermedad significativamente más larga para el grupo de TAC en comparación con el grupo de FAC.

En los pacientes tratados con TAC, la disminución del riesgo de recaída fue de 32% comparados con aquellos tratados con FAC (cociente de riesgos = 0.68, IC de 95% (0.49 – 0.93), p = 0.01). La supervivencia global (SG) también fue más larga en el grupo de TAC, presentando disminución del 24% en el riesgo de muerte de los pacientes tratados con TAC en comparación con FAC (cociente de riesgos = 0.76, IC de 95% (0.46 – 1.26, p = 0.29). Sin embargo, la distribución de la SG no fue muy diferente entre los 2 grupos.

Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC de acuerdo con los factores pronósticos principales definidos prospectivamente (vea la tabla a continuación):

Análisis de subgrupos – Terapia adyuvante en los pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos (análisis de intento de tratamiento).

* El cociente de riesgos (TAC/FAC) menor que 1 indica que el TAC se relaciona con la supervivencia sin enfermedad más larga comparado con FAC.

Se realizaron los análisis exploratorios de subgrupos para la supervivencia sin enfermedad de los pacientes que cumplieron con los criterios de quimioterapia de St. Gallen 2009 – (población ITT) y se presentan a continuación.

TAC = docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida.

FAC = 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida.

IC = intervalo de confianza.

RE = receptor de estrógeno.

RP = receptor de progesterona.

a RE/RP-negativo o grado 3 o tamaño del tumor > 5 cm.

Para estimar el cociente de riesgos se utilizó el modelo de peligro proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

DOCETAXEL como agente único: Se realizaron dos estudios comparativos, aleatorizados de fase III, con docetaxel en la dosis recomendada y con el régimen de 100 mg/m2 cada 3 semanas, que involucraron un total de 326 pacientes con cáncer de mama metastásico en quienes fracasaron los agentes alquilantes y en 392 pacientes con cáncer de mama metastásico en quienes fracasaron las antraciclinas.

En los pacientes en quienes los agentes alquilantes fracasaron, se comparó el docetaxel con doxorrubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas). Sin afectar el tiempo de supervivencia global (15 meses con docetaxel vs. 14 meses con doxorrubicina, p = 0.38) o el tiempo hasta la progresión (27 semanas con docetaxel vs. 23 semanas con doxorrubicina, p = 0.54), el docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% vs. 37%, p = 0.01) y acortó el tiempo de respuesta (12 semanas vs. 23 semanas, p = 0.007). A tres pacientes con docetaxel (2%) se les interrumpió el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras a 15 pacientes con doxorrubicina (9%) se les interrumpió el tratamiento debido a la toxicidad cardiaca (tres casos de insuficiencia cardiaca congestiva mortal).

En los pacientes en los que fracasaron las antraciclinas, se comparó el docetaxel con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas).

El docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% vs. 12%, p < 0.0001), prolongó el tiempo hasta la progresión (19 semanas vs. 11 semanas, p = 0.0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses vs. 9 meses, p = 0.01).

Durante estos dos estudios de fase III, el perfil de seguridad de docetaxel fue consistente con el perfil de seguridad observado en los estudios de fase II.

Se realizó un estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico, abierto, para comparar la monoterapia de docetaxel y paclitaxel en el tratamiento de cáncer de mama avanzado en pacientes cuya terapia previa debió haber incluido una antraciclina. En total se asignaron al azar a 449 pacientes para recibir la monoterapia de 100 mg/m2 docetaxel en infusión de 1 hora o 175 mg/m2 de paclitaxel en infusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas. Sin afectar el criterio de valoración primario, la tasa de respuesta general (32% vs. 25%, p = 0.10), el docetaxel prolongó la mediana del tiempo hasta la progresión (24.6 semanas vs. 15.6 semanas; p < 0.01) y la mediana de la supervivencia (15.3 meses vs. 12.7 meses; p = 0.03). Se observaron más acontecimientos adversos de grado 3/4 para la monoterapia de docetaxel (55.4%) comparado con paclitaxel (23.0%).

DOCETAXEL en combinación con doxorrubicina: Se realizó un estudio extenso, aleatorizado de fase III que involucró a 429 pacientes con enfermedad metastásica previamente no tratados con doxorrubicina (50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo de AT) versus doxorrubicina (60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo de AC). Ambos regímenes se administraron en el día 1 cada 3 semanas.

• El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo de AT contra el grupo de AC, p = 0.0138. La mediana del THP fue de 37.3 semanas (IC de 95%: 33.4 – 42.1) en el grupo de AT y de 31.9 semanas (IC de 95%: 27.4 – 36.0) en el grupo de AC.

• La tasa de respuesta general (TRG) fue significativamente mayor en el grupo de AT contra el grupo de AC, p = 0.009. La TRG fue de 59.3% (IC de 95%: 52.8 – 65.9) en el grupo de AT contra 46.5% (IC de 95%: 39.8 – 53.2) en el grupo de AC.

En este estudio, el grupo de AT mostró una incidencia más alta de neutropenia grave (90% contra 68.6%), neutropenia febril (33.3% contra 10%), infección (8% contra 2.4%), diarrea (7.5% contra 1.4%), astenia (8.5% contra 2.4%) y dolor (2.8% contra 0%) que el grupo de AC. Por otro lado, el grupo de AC mostró una incidencia más alta de anemia grave (15.8% contra 8.5%) que el grupo de AT y, además, una incidencia más alta de toxicidad cardiaca grave: insuficiencia cardiaca congestiva (3.8% contra 2.8%), disminución absoluta de LVEF ≥ 20% (13.1% contra 6.1%), disminución absoluta de LVEF ≥ 30% (6.2% contra 1.1%). Las muertes tóxicas ocurrieron en 1 paciente en el grupo de AT (insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes en el grupo de AC (1 debido al choque séptico y 3 debido a la insuficiencia cardiaca congestiva). En ambos grupos, la calidad de vida medida mediante el cuestionario de EORTC fue comparable y estable durante el tratamiento y durante el seguimiento.

DOCETAXEL en combinación con trastuzumab: Se estudió el docetaxel en combinación con trastuzumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresaron el HER2 y en quienes no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Ciento ochenta y seis pacientes se asignaron al azar para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; 60% de pacientes recibieron quimioterapia adyuvante previa basada en antraciclinas. El Docetaxel más trastuzumab fue eficaz en los pacientes tratados previamente con o sin antraciclinas adyuvantes. El método principal de prueba utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio fundamental fue la inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de pacientes se estudió utilizando la hibridación in-situ con fluorescencia (FISH). En este estudio, 87% de los pacientes tuvieron la enfermedad que fue IHC 3+ y 95% de los pacientes tuvieron la enfermedad que fue IHC 3+ y positiva para FISH. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

THP = tiempo hasta progresión; “ne” indica que no pudo estimarse o que todavía no se alcanzaba.

1 conjunto completo de análisis (intento de tratamiento).

2 mediana de supervivencia estimada.

DOCETAXEL en combinación con capecitabina: Los resultados de un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, controlado de fase III sustentan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado después de que la quimioterapia citotóxica incluyendo una antraciclina, fracasó. En este estudio, 255 pacientes se asignaron al azar para el tratamiento de docetaxel (75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana). Se asignaron al azar 256 pacientes para el tratamiento solamente con docetaxel (100 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo de combinación de docetaxel + capecitabina (p = 0.0126). La mediana de la supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) vs. 352 días (docetaxel solamente). Las tasas de respuesta objetivas generales en toda la población aleatorizada (valoración del investigador) fue de 41.6% (docetaxel + capecitabina) vs. 29.7% (docetaxel solo); p = 0.0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el grupo de combinación de docetaxel + capecitabina (p < 0.0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) vs. 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia.

En un estudio de fase III, en los pacientes previamente tratados, el tiempo hasta la progresión (12.3 semanas contra 7 semanas) y la supervivencia global fue significativamente más largo para el docetaxel en 75 mg/m2 comparado con los mejores cuidados de soporte (MCS). La tasa de supervivencia a 1 año también fue significativamente mayor en docetaxel (40%) contra los MCS (16%). Se utilizaron menos analgésicos morfínicos (p < 0.01), analgésicos no morfínicos (p < 0.01), otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0.06) y radioterapia (p < 0.01) en los pacientes tratados con docetaxel en 75 mg/m2 comparado con aquellos con los MCS.

La tasa de respuesta general fue de 6.8% en los pacientes evaluables y la mediana de duración de respuesta fue de 26.1 semanas.

DOCETAXEL en combinación con agentes de platino en los pacientes sin quimioterapia previa: En un estudio de fase III, 1218 pacientes con NSCLC IIIB o IV no extirpable, con KPS de 70% o mayor y quienes no recibieron quimioterapia previa para esta condición, se asignaron al azar para recibir 75 mg/m2 de docetaxel (T) en infusión de 1 hora inmediatamente después de 75 mg/m2 de cisplatino (Cis) durante 30–60 minutos cada 3 semanas (TCis), 75 mg/m2 de docetaxel en infusión de 1 hora en combinación con carboplatino (ABC de 6 mg/ml.min) durante 30–60 minutos cada 3 semanas o 25 mg/m2 de vinorelbina (V) administrado durante 6–10 minutos en los días 1, 8, 15, 22 seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetidos cada 4 semanas (VCis).

Los resultados de supervivencia, la mediana del tiempo hasta la progresión y las tasas de respuesta de los dos grupos del estudio se ilustran en la siguiente tabla:

* Corregido para las comparaciones múltiples y se ajustó para los factores de estratificación (etapa de enfermedad y región de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio de dolor, la clasificación de la calidad general de vida mediante EuroQoL-5D, la escala de síntomas del cáncer de pulmón y los cambios en la escala funcional de Karnofsky. Los resultados de estos criterios de valoración apoyaron los resultados de los criterios de valoración primarios.

Para la combinación de docetaxel y carboplatino, no se pudo comprobar la eficacia equivalente ni no inferior comparada con el tratamiento de referencia VCis de combinación.

Cáncer de próstata: La seguridad y la eficacia del docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas fueron evaluados en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III.

En total se asignaron al azar a 1006 pacientes con KPS ≥ 60 para los siguientes grupos de tratamiento:

• 75 mg/m2 de docetaxel cada 3 semanas durante 10 ciclos.

• 30 mg/m2 de docetaxel administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas en un ciclo de 6 semanas durante 5 ciclos.

• 12 mg/m2 de mitoxantrona cada 3 semanas durante 10 ciclos.

Los 3 regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día de manera continua.

Los pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas mostraron una supervivencia global significativamente larga en comparación con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento de la supervivencia observado en el grupo de docetaxel semanal no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Los criterios de valoración de la eficacia para los grupos de docetaxel contra el grupo control se resumen en la siguiente tabla:

† Prueba de clasificación logarítmica estratificada.

* Límite umbral para el significado estadístico = 0.0175.

** AEP: Antígeno específico de próstata.

Dado el hecho de que el docetaxel administrado cada semana presentaba un perfil de seguridad ligeramente mejor que el docetaxel administrado cada 3 semanas, es posible considerar que ciertos pacientes puedan beneficiarse de la administración de docetaxel cada semana.

No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento con respecto a la calidad general de vida. Adenocarcinoma gástrico: Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad y eficacia del docetaxel para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo al adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, en quienes no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Un total de 445 pacientes con KPS > 70 se trataron con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días) o cisplatino (100 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días).

La duración de un ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo de TCF y 4 semanas para el grupo de CF. La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un rango de 1–16) para el grupo de TCF comparado con 4 (con un rango de 1–12) para el grupo de CF. El tiempo hasta la progresión (THP) fue el criterio de valoración primario. La disminución del riesgo de progresión fue de 32.1% y se relacionó con un THP significativamente más largo (p = 0.0004) para el grupo de TCF. La supervivencia global también fue significativamente mayor (p = 0.0201) para el grupo de TCF con una disminución de riesgo de mortalidad de 22.7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia del docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

* Prueba de clasificación logarítmica no estratificada

Los análisis de los subgrupos a través de edad, sexo y raza favorecieron constantemente al grupo de TCF más que al grupo de CF. Un análisis actualizado de supervivencia realizado con una mediana de tiempo de seguimiento de 41.6 meses ya no mostró una diferencia estadísticamente significativa aunque estuvo siempre a favor del régimen de TCF y mostró que se observaba claramente el beneficio de TCF contra CF entre 18 y 30 meses de seguimiento.

En general, los resultados de la calidad de vida (CdV) y del beneficio clínico indicaron de manera consistente la mejoría en favor del grupo de TCF.

Los pacientes que se trataron con TCF presentaron mayor tiempo hasta el deterioro definitivo del 5% del estado global de salud en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0.0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo de la calificación funcional de Karnofsky (p = 0.0088) en comparación con los pacientes que recibieron CF.

Cáncer de cabeza y cuello:

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323).

La seguridad y la eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, de fase III (TAX323). En este estudio, 358 pacientes con CECC inoperable localmente avanzado y con la escala de desempeño de la OMS de 0 a 1 se asignaron al azar a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes en el grupo de docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de 75 mg/m2 de cisplatino (P) después de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo por día en infusión continua durante 5 días. Este régimen se administró cada tres semanas durante 4 ciclos en caso de que se observara una respuesta mínima (≥ 25% de reducción en el tamaño de tumor bidimensionalmente medido) después de 2 ciclos al menos.

Al final de la quimioterapia, con un intervalo mínimo de 4 semanas y un intervalo máximo de 7 semanas, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) de acuerdo con las guías institucionales durante 7 semanas (TPF/RT). Los pacientes en el grupo de comparación recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) por día durante 5 días. Este régimen se administró cada tres semanas durante 4 ciclos en caso de que se observara después de 2 ciclos por lo menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción en el tamaño de tumor bidimensionalmente medido). Al final de la quimioterapia, con un intervalo mínimo de 4 semanas y un intervalo máximo de 7 semanas, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron la radioterapia (RT) de acuerdo con las guías institucionales durante 7 semanas (PF/RT). La terapia locorregional con radiación se aplicó ya sea con una fracción convencional (1.8 Gy – 2.0 Gy una vez al día, 5 días por semana para una dosis total de 66 a 70 Gy) o con regímenes acelerados o hiperfraccionados de terapia con radiación (dos veces al día, con un intervalo mínimo de interfracción de 6 horas, 5 días por semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los esquemas hiperfraccionados. Se permitió la reacción quirúrgica después de la quimioterapia y antes o después de la radioterapia. Los pacientes en el grupo de TPF recibieron profilaxis antibiótica con 500 mg de ciprofloxacino de manera oral dos veces al día durante 10 días iniciando en el día 5 de cada ciclo o equivalente. El criterio de valoración primario de este estudio, la supervivencia sin progresión (SSP), fue significativamente más largo en el grupo de TPF que en el grupo de PF, p = 0.0042 (mediana de SSP: 11.4 vs. 8.3 meses respectivamente) con una mediana general del tiempo de seguimiento de 33.7 meses.

La mediana de supervivencia global también fue significativamente más larga en el grupo de TPF comparado con el grupo de PF (mediana de SG: 18.6 vs. 14.5 meses respectivamente) con una disminución de riesgo de mortalidad de 28%, p = 0.0128. Los resultados de la eficacia se presentan en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado no operable (análisis de intento de tratamiento)

El cociente de riesgos menor que 1 favorece a docetaxel + cisplatino + 5-FU.

* Modelo de Cox (ajuste para el sitio de tumor primario, etapas clínicas T y N y PSWHO).

** Prueba de clasificación logarítmica.

*** Prueba de Chi cuadrada.

Parámetros de la calidad de vida: Los pacientes tratados con TPF experimentaron significativamente menos deterioro en la calificación general de salud comparados con aquellos tratados con PF (p = 0.01, utilizando la escala EORTC QLQ-C30).

Parámetros del beneficio clínico: La escala del estado funcional, para las subescalas de cabeza y cuello (PSS-HN) diseñadas para medir el entendimiento del habla, la habilidad para comer en público y la normalidad en la dieta, estuvo significativamente a favor del grupo de TPF que de PF.

La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado de desempeño de la OMS fue significativamente más larga en el grupo de TPF comparado con el de PF. La escala de la intensidad de dolor mejoró durante el tratamiento en ambos grupos indicando el manejo adecuado de dolor.

• Quimioterapia de inducción seguido de quimioradioterapia (TAX324).

La seguridad y la eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado se evaluó en un estudio de fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico (TAX324). En este estudio se asignaron al azar 501 pacientes con CECC localmente avanzado y estado funcional de OMS de 0 o 1 a uno de dos grupos de tratamiento. La población del estudio incluyó pacientes con enfermedad técnicamente inextirpable, pacientes con una baja probabilidad de curación quirúrgica y pacientes en los que se pretendía conservar el órgano. La evaluación de la eficacia y la seguridad solamente abarcó los criterios de valoración de supervivencia y no se valoró formalmente el éxito de la conservación del órgano. Los pacientes del grupo de docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) en infusión intravenosa en el día 1 seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, seguido de la infusión intravenosa continua de 1000 mg/m2/día de 5¬fluorouracilo (F) desde el día 1 al día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no tuvieron enfermedad progresiva recibieron quimioradioterapia (CRT) según el protocolo (TPF/CRT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron cisplatino (P) 100 mg/m2 en infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas en el día 1, seguido de la infusión intravenosa continua de 1000 mg/m2/día de 5¬fluorouracilo (F) desde el día 1 al día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no tuvieron enfermedad progresiva recibieron CRT según el protocolo (PF/CRT).

Los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron 7 semanas de CRT después de la quimioterapia de inducción con un intervalo mínimo de 3 semanas y no después de 8 semanas posteriores al inicio del último ciclo (día 22 al día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (ABC 1.5) semanalmente en infusión intravenosa de una hora durante un máximo de 7 dosis. La radiación se administró con un equipo de megavoltaje usando un fraccionamiento de una vez al día (2 Gy diarios, 5 días a la semana durante 7 semanas, para una dosis total de 70-72 Gy). Se consideró la cirugía en el sitio primario de la enfermedad o cuello en todo momento una vez finalizada la CRT. Todos los pacientes del grupo del estudio que contiene docetaxel recibieron antibióticos profilácticos.

El criterio primario de valoración de la eficacia en este estudio, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (prueba de orden logarítmico, p = 0.0058) con el régimen que contenía docetaxel en comparación con PF (mediana de SG: 70.6 contra 30.1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% en comparación con PF (cociente de riesgos (HR) = 0.70, intervalo de confianza (IC) del 95% = 0.54-0.90) con una mediana de seguimiento global de 41.9 meses. El criterio de valoración secundario, SSP (por sus siglas en inglés), demostró una reducción del riesgo de progresión o de muerte del 29% y una mejora de 22 meses en la mediana de SSP (35.5 meses para TPF y 13.1 para PF). Este resultado también fue estadísticamente significativo con un HR de 0.71; IC del 95% 0.56-0.90; prueba del orden logarítmico p = 0.004. Los resultados de eficacia se presentan en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado (análisis por intención de tratar)

Un cociente de riesgos menor que 1 favorece el tratamiento de docetaxel + cisplatino + fluorouracilo.

* Prueba de orden logarítmico no ajustada.

** Prueba de orden logarítmico no ajustada, no ajustada para comparaciones múltiples.

*** Prueba de Chi cuadrada, no ajustada para comparaciones múltiples.

NA - no aplica.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con recuento basal de neutrófilos de < 1,500 células/mm3.

Pacientes con daño hepático grave: También aplican las contraindicaciones de los demás productos medicinales cuando se combinan con docetaxel.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay información sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Se demostró que el docetaxel es embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y que reduce la fertilidad en ratas.

Como sucede con otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede provocar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas. Por lo tanto, el docetaxel no debe utilizarse durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.

Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que reciban docetaxel que eviten el embarazo y que informen inmediatamente al médico encargado del tratamiento en caso de que se embaracen.

Lactancia: El docetaxel es una sustancia lipofílica, pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con docetaxel.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido de:

• 1,312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m² y 75 mg/m² de docetaxel como un agente único, respectivamente.

• 258 pacientes que recibieron docetaxel combinado con doxorrubicina.

• 406 pacientes que recibieron docetaxel combinado con cisplatino.

• 92 pacientes que recibieron docetaxel combinado con trastuzumab.

• 255 pacientes que recibieron docetaxel combinado con capecitabina.

• 332 pacientes que recibieron docetaxel combinado con prednisona o prednisolona (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

• 1,276 pacientes (744 y 532 en TAX 316 y GEICAM 9805, respectivamente) que recibieron docetaxel combinado con doxorrubicina y ciclofosfamida (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes en la parte de fase III del estudio y 79 pacientes en la parte de fase II) que recibieron docetaxel combinado con cisplatino y 5-fluorouracilo (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel combinado con cisplatino y 5-fluorouracilo (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

Estas reacciones se describieron por medio de los criterios comunes de toxicidad del NCI (Instituto Nacional del Cáncer) (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos de COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los efectos no deseables se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Las reacciones adversas del docetaxel en monoterapia descritas con mayor frecuencia son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de días hasta el valor más bajo fue de 7 días y la mediana de duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La intensidad de las reacciones adversas de docetaxel puede incrementarse si el docetaxel se administra combinado con otros antineoplásicos. Para la combinación con trastuzumab, se presentan los acontecimientos adversos (todos los grados) reportados en ≥ 10%. Se observó una mayor incidencia de AAG (40% vs. 31%) y de AA de grado 4 (34% vs. 23%) en el grupo de combinación de trastuzumab en comparación con la monoterapia con docetaxel.

Para la combinación con capecitabina, se presentan los efectos no deseables relacionados con el tratamiento más frecuentes (≥ 5%) reportados en un estudio de fase III en pacientes con cáncer de mama que fracasaron el tratamiento con antraciclinas (vea el resumen de las características del producto de capecitabina).

Las siguientes reacciones adversas se observan con frecuencia con docetaxel:

Trastornos del sistema inmunológico: Las reacciones de hipersensibilidad sucedieron generalmente dentro de los pocos minutos de haber iniciado la infusión de docetaxel y generalmente fueron de leves a moderadas. Los síntomas que se reportaron con más frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofrío. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión o broncoespasmo o rash o eritema generalizado.

Trastornos del sistema nervioso: Si se desarrolla neurotoxicidad periférica grave se necesita reducir la dosis. Los signos neurosensoriales leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor que incluye ardor. Los episodios neuromotores se caracterizan principalmente por debilidad.

Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel: Se observaron reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash incluyendo erupciones localizadas principalmente en los pies y en las manos (incluyendo síndrome mano-pie grave), pero también en los brazos, cara o tórax y se relacionaron frecuentemente con prurito. Las erupciones se presentaron generalmente dentro de una semana después de la infusión de docetaxel. Se reportaron con menos frecuencia síntomas graves como erupciones seguidas de descamación que raramente causaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel. Los trastornos graves de las uñas se caracterizaron por hipo o hiperpigmentación y a veces dolor y onicólisis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración. Las reacciones en el sitio de infusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación e hinchazón de las venas.

La retención de líquidos incluye acontecimientos como edema periférico y con menos frecuencia derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico se presenta normalmente en las extremidades inferiores y puede generalizarse si se aumentan 3 kg o más de peso. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia e intensidad.

Lista tabulada de reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 100 mg/m2 como agente único.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 100 mg/m2 como agente único:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: episodios de sangrado relacionados con trombocitopenia grado 3/4.

Trastornos del sistema nervioso: Los resultados de reversibilidad están disponibles entre 35.3% de pacientes que desarrollaron neurotoxicidad después del tratamiento de docetaxel de 100 mg/m2 como agente único. Los acontecimientos se revirtieron de manera espontánea en 3 meses.

Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel: Muy poco frecuentes: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: La mediana acumulativa de la dosis hasta la suspensión del tratamiento fue de más de 1,000 mg/m2 y la mediana del tiempo hasta que se revirtió la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango de 0 a 42 semanas).

El inicio de la retención moderada y grave se retrasó (mediana acumulativa de la dosis: 818.9 mg/m2) en los pacientes con premedicación comparados con los pacientes sin premedicación (mediana acumulativa de la dosis: 489.7 mg/m2); sin embargo, se reportó en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia.

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 75 mg/m2 como agente único.

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con doxorrubicina.

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con cisplatino

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 100 mg/m2 en combinación con trastuzumab.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 100 mg/m2 en combinación con trastuzumab:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: La toxicidad hematológica se incrementó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel comparados con los pacientes que recibieron solamente docetaxel (32% de neutropenia grado 3/4 contra 22% utilizando los criterios NCI-CTC). Tome en cuenta que probablemente esto es una subestimación ya que se sabe que el docetaxel solo a una dosis de 100 mg/m2 provoca neutropenia en el 97% de los pacientes, 76% grado 4, con base en el nadir de la cuenta sanguínea. La incidencia de la neutropenia febril o la sepsis neutropénica se incrementó también en los pacientes tratados con trastuzumab (herceptin es una marca de Roche) más docetaxel (23% contra 17% para los pacientes tratados con docetaxel solamente).

Trastornos cardiacos: La falla cardiaca sintomática se reportó en 2.2% de los pacientes que recibieron docetaxel más trastuzumab comparado con 0% de los pacientes que recibieron docetaxel solamente. En el grupo de docetaxel más trastuzumab, 64% habían recibido una antraciclina previa como terapia adyuvante comparado con 55% en el grupo de docetaxel solamente.

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con capecitabina.

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de mama para el DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con prednisona o prednisolona.

Lista tabulada de reacciones adversas del cáncer de mama para la terapia adyuvante con DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos (TAX 316) y ganglios negativos (GEICAM 9805) – información reunida.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para la terapia adyuvante con DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos (TAX 316) y ganglios negativos (GEICAM 9805).

Trastornos del sistema nervioso: Se observó que la neuropatía sensorial periférica era continua durante el seguimiento de 10 de 84 pacientes con neuropatía sensorial periférica al final de la quimioterapia en el estudio de cáncer de mama con ganglios positivos (TAX 316).

Trastornos cardiacos: En el estudio de TAX316, 26 pacientes (3.5%) en el grupo de TAC y 17 pacientes (2.3%) en el grupo de FAC tuvieron insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). A todos excepto uno de los pacientes en cada grupo se les diagnosticó ICC más de 30 días después del periodo de tratamiento. Dos pacientes en el grupo de TAC y 4 pacientes en el grupo de FAC murieron a causa de la insuficiencia cardiaca.

Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel: En el estudio de TAX316, la alopecia que persistió en el periodo de seguimiento después de terminar la quimioterapia, se reportó en 687 pacientes de TAC y 645 pacientes de FAC. Al final del periodo de seguimiento, se observó que la alopecia continuó en 29 pacientes de TAC (4.2%) y en 16 pacientes de FAC (2.4%).

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: Durante el seguimiento se observó que la amenorrea persistía en 121 de 202 pacientes con amenorrea al final de la quimioterapia en el estudio de TAX316.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: En el estudio de TAX3167, se observó que persistía el edema periférico en 19 de 119 pacientes con edema periférico en el grupo de TAC y en 4 de 23 pacientes con edema periférico en el grupo de FAC. En el estudio de GEICAM 9805, se observó que el linfedema persistía en 4 de 5 pacientes con linfedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda y síndrome mielodisplásico: Después de 10 años de seguimiento del estudio TAX316, se reportó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes con TAC y en 1 de 736 pacientes con FAC. Se reportó el síndrome mielodisplásico en 2 de 744 pacientes de TAC y 1 de 736 pacientes de FAC. En una mediana de tiempo de seguimiento de 77 meses, se presentó leucemia aguda en 1 de 532 (0.2%) pacientes que habían recibido docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida en el estudio de GEICAM 9805. No se reportaron casos en pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó ningún paciente con síndrome mieloplásico en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas: La tabla a continuación muestra que la incidencia de neutropenia grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica se disminuyó en los pacientes que recibieron la profilaxis primaria de G-CSF después de haberla hecho obligatoria en el grupo de TAC del estudio de GEICAM.

Complicaciones neutropénicas en los pacientes que reciben el TAC con o sin profilaxis primaria de G-CSF (GEICAM 9805).

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de adenocarcinoma gástrico para el DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas del cáncer de adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

rastornos de la sangre y del sistema linfático: La neutropenia febril y la infección neutropénica se presentaron en 17.2% y 13.5% de los pacientes respectivamente, independientemente del uso de G-CSF. El G-CSF se utilizó para la profilaxis secundaria en 19.3% de los pacientes (10.7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica se presentaron respectivamente en 12.1% y 3.4% de los pacientes cuando ellos recibieron G-CSF profiláctico, en 15.6% y 12.9% de los pacientes sin G-CSF profiláctica.

Lista tabulada de las reacciones adversas del cáncer de cabeza y de cuello para DOCETAXEL 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

• Quimioterapia de inducción seguida de la radioterapia (TAX 323).

• Quimioterapia de inducción seguida de la quimioradioterapia (TAX 324)

Experiencia poscomercialización: Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos).

Se reportaron casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico con relación al docetaxel cuando se utilizó en combinación con otros agentes de quimioterapia o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se reportó supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se reportaron coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente relacionada con la sepsis o con falla multiorgánica.

Trastornos del sistema inmunológico: Se reportaron algunos casos de choque anafiláctico, en ocasiones mortales.

Trastornos del sistema nervioso: Se observaron casos poco frecuentes de convulsión o pérdida transitoria de la conciencia con la administración de docetaxel. A veces, estas reacciones aparecen durante la infusión del medicamento.

Trastornos oculares: Se reportaron casos muy poco frecuentes de trastornos visuales transitorios (fosfenos, luces centellantes, escotomas) que generalmente suceden durante la infusión del medicamento y relacionados con las reacciones de hipersensibilidad. Estos se revirtieron cuando se suspendió la infusión. Se reportaron raramente casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como casos de obstrucción del conducto lagrimal como lagrimeo excesivo.

Trastornos del oído y de laberinto: Se reportaron casos poco frecuentes de ototoxicidad, problemas de audición o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos: Se reportaron casos poco frecuentes de infarto al miocardio.

Trastornos vasculares: Se reportaron raramente acontecimiento tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se reportaron raramente el síndrome de dificultad respiratoria aguda y casos de neumonía intersticial y fibrosis pulmonar, a veces mortales. Se reportaron casos poco frecuentes de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concomitante.

Trastornos gastrointestinales: Se reportaron sucesos poco frecuentes de deshidratación como consecuencia de los eventos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se reportaron casos poco frecuentes de íleo y obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares: Se reportaron casos muy poco frecuentes de hepatitis, a veces mortal principalmente en pacientes con trastornos hepáticos preexistentes. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se reportaron con docetaxel casos muy poco frecuentes de lupus eritematoso cutáneo y erupciones ampollosas como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En algunos casos, los factores concomitantes contribuyeron al desarrollo de estos efectos. Se han reportado cambios como esclerodermia precedidos por linfedema periférico. Se han reportado casos de alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios: Se reportaron insuficiencia renal y falla renal. En aproximadamente 20% de estos casos, no hubo factores de riesgo para la falla renal aguda como medicamentos nefrotóxicos concomitantes y trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Raramente se reportaron fenómenos de memoria de radiación.

La retención de líquidos no se asoció con episodios agudos de oliguria o hipotensión. Se reportó raramente la deshidratación y el edema pulmonar.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha estudiado el potencial carcinogénico del docetaxel.

Se demostró que el docetaxel es mutagénico en la prueba de micronúcleos in vitro y en la prueba de aberración cromosómica en las células CHO-K1 y en la prueba de micronúcleos in vivo en el ratón. Sin embargo, no indujo la mutagenicidad en la prueba Ames o el ensayo de mutación de genes CHO/HGPRT. Estos resultados son consistentes con la actividad farmacológica del docetaxel. Se observaron efectos no deseables en los testículos en los estudios de toxicidad en roedores, lo que sugiere que el docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

Fertilidad: Debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. En estudios no clínicos, se mostró que el docetaxel tiene efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina. Por lo tanto, a los hombres que son tratados con docetaxel se les aconseja que no tengan hijos sino hasta 6 meses después del tratamiento y que pidan asesoramiento para conservar sus espermatozoides antes del tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En estudios in vitro se ha demostrado que el metabolismo de docetaxel puede modificarse por la administración concomitante de compuestos que pueden inducir, inhibir o ser metabolizados (y por eso pueden inhibir la enzima de forma competitiva) por el citocromo P450-3A, como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por consiguiente, se debe tener precaución al tratar a los pacientes con estos medicamentos como tratamiento concomitante debido a la posibilidad de interacción significativa.

El Docetaxel se une ampliamente a las proteínas (> 95%). Aunque la posible interacción in vivo del docetaxel con medicamentos concomitantemente administrados no se ha investigado formalmente, las interacciones in vitro con agentes que se unen fuertemente a las proteínas como la eritromicina, la difenhidramina, el propanolol, la propafenona, la fenitoína, los salicilatos, el sulfametoxazol y el valproato de sodio, no afectaron a la unión a proteínas del docetaxel. Además, la dexametasona no afectó a la unión a proteínas de docetaxel. El Docetaxel no influyó en la unión de digitoxina.

La coadministración de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida no influyó en la farmacocinética. Los datos limitados de un estudio no controlado único indicaron la interacción entre docetaxel y carboplatino. En combinación con docetaxel, la eliminación de carboplatino fue aproximadamente un 50% superior a los valores previamente reportados para la monoterapia con carboplatino.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El Docetaxel se metaboliza a través del CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce el CYP3A4. No se observó un efecto estadísticamente significativo de la prednisona en la farmacocinética del docetaxel.

Se reportaron casos clínicos consistentes con un aumento de la toxicidad de docetaxel cuando se combinó con ritonavir. El mecanismo de esta interacción es la inhibición del CYP3A4, la principal isoenzima implicada en el metabolismo de docetaxel por ritonavir. Basándose en la extrapolación de un estudio farmacocinético en 7 pacientes con ketoconazol, considere reducir la dosis de docetaxel en 50% si los pacientes necesitan coadministración de un inhibidor potente del CYP3A4 tales como los antifúngicos azólicos, el ritonavir y algunos macrólidos (claritromicina, telitromicina).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El monitoreo frecuente de los conteos sanguíneos completos debe realizarse en todos los pacientes que reciben el docetaxel. (Ver Precauciones Generales).

PRECAUCIONES GENERALES: Para el cáncer de mama y de pulmón de células no pequeñas, la premedicación que consiste en un corticoesteroide oral, como 16 mg de dexametasona por día (por ejemplo, 8 mg BID) durante 3 días iniciando 1 día antes de administrar el docetaxel, a menos que esté contraindicado, puede reducir la incidencia y la gravedad de la retención de líquidos así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es de 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel.

Hematología: La neutropenia es la reacción adversa más frecuente del docetaxel. El nadir de los neutrófilos se presentó en una mediana de 7 días, pero este intervalo puede ser más corto en pacientes que tuvieron un pretratamiento muy fuerte. Debe realizarse el monitoreo frecuente de los conteos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben el docetaxel. Los pacientes deben tratarse de nuevo con docetaxel cuando los neutrófilos se recuperen a un nivel ≥ 1,500 células/mm3.

En el caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3 por siete días o más) durante un ciclo de terapia de docetaxel, se recomienda reducir la dosis para los ciclos posteriores de la terapia o el uso de medidas sintomáticas adecuadas.

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se presentó neutropenia febril e infección neutropénica en tasas menores cuando los pacientes recibieron G-CSF como profiláctico. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF como profiláctico para mitigar el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben el TCF deben monitorearse de manera más cercana.

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril o infección neutropénica fue menor cuando los pacientes recibieron G-CSF como profilaxis primaria. Debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF en los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con TAC para el cáncer de mama con el fin de mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes tratados con TAC deberán someterse a un control estricto.

Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes deben controlarse estrictamente para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en los primeros minutos posteriores al inicio de la infusión de docetaxel, por lo que debe disponerse de instalaciones para el tratamiento de la hipotensión y el broncoespasmo. En caso de reacciones de hipersensibilidad, para los síntomas menores como enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas no se necesita que se interrumpa el tratamiento. Sin embargo, para las reacciones graves, como hipotensión intensa, broncoespasmo, o rash/eritema generalizado es necesario suspender inmediatamente el docetaxel y proporcionar un tratamiento adecuado. Los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad graves no deben exponerse de nuevo al docetaxel.

Reacciones cutáneas: Se observó eritema cutáneo localizado de las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se describieron síntomas graves como erupciones seguidas de descamación, causando que se interrumpiera o suspendiera el tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave como derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis deben someterse a un control estricto.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con dosis de 100 mg/m² de docetaxel como agente único que presentan niveles séricos de transaminasas (ALT o AST) superiores a 1.5 veces el LSN además de niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 2.5 veces el LSN, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves como muerte por toxicidad, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser mortales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto, la dosis recomendada de docetaxel en estos pacientes con pruebas de la función hepática (PFH) elevadas es de 75 mg/m² y las PFH deben medirse en la línea basal y antes de cada ciclo.

En los pacientes con niveles de bilirrubina sérica > LSN o ALT y AST > 3.5 veces el LSN y que también tengan niveles séricos de fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no pueden recomendarse reducciones de la dosis y no debe utilizarse el docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico, en el estudio clínico fundamental se excluyeron a los pacientes con ALT o AST > 1.5 × LSN junto con fosfatasa alcalina > 2.5 × LSN y bilirrubina > 1 x LSN; en estos pacientes no se puede recomendar que se reduzca la dosis y el docetaxel no debe utilizarse a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel combinado en las otras indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal: No hay datos disponibles de pacientes con alteración grave de la función renal tratados con docetaxel.

Sistema nervioso: El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere que se reduzca la dosis.

Toxicidad cardiaca: Se observó insuficiencia cardiaca en los pacientes que recibieron docetaxel combinado con trastuzumab, especialmente después de la quimioterapia con antraciclinas (doxorrubicina o epirubicina). Puede ser de moderada a grave y se ha relacionado con la muerte. Cuando los pacientes son candidatos para el tratamiento con docetaxel combinado con trastuzumab, deben someterse a evaluaciones cardiacas iniciales. La función cardiaca se seguirá controlando durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses) para contribuir a identificar a los pacientes que pueden presentar disfunción cardiaca. Para obtener más información, vea el resumen de las características del producto de trastuzumab.

Otras: Los hombres y las mujeres deben tomar medidas anticonceptivas mientras están en tratamiento y en el caso de los hombres, al menos 6 meses después de que termina la terapia.

Precauciones adicionales de uso en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama:

Neutropenia complicada: En el caso de pacientes que experimenten neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección), debe considerarse el uso de G-CSF y reducir la dosis.

Reacciones gastrointestinales: Los síntomas como dolor abdominal temprano y dolor con la palpación, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia, pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben evaluarse y tratarse inmediatamente.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC): Las pacientes deben monitorearse para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamiento y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen de TAC para el cáncer de mama con ganglios positivos, se mostró que el riesgo de ICC es superior durante el primer año posterior al tratamiento.

Leucemia: En pacientes tratados con docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), el riesgo de mielodisplasia tardía o leucemia mieloide requiere un seguimiento hematológico.

Pacientes con 4+ ganglios afectados: Debido a que el beneficio observado en pacientes con 4+ ganglios afectados no fue estadísticamente significativo en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y en la supervivencia global (SG), en el análisis final no se demostró completamente la relación beneficio/riesgo positiva para el TAC en pacientes con 4+ ganglios afectados.

Pacientes adultos mayores: Se dispone de datos limitados en pacientes > 70 años de edad en el uso de docetaxel combinado con doxorrubicina y ciclofosfamida. De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio sobre el cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 años de edad o más y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En los pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la incidencia de alteraciones en las uñas relacionadas fue ≥ 10% superior en los pacientes de 65 años o más en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados fue ≥ 10% superior en los pacientes de 75 años o más en comparación con los pacientes menores de 65 años.

Entre los 300 pacientes (221 pacientes en la parte de fase III del estudio y 79 en la parte de fase II) tratados con docetaxel combinado con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio sobre el cáncer gástrico, 74 tenían 65 años o más y 4 pacientes tenían 75 años o más. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue superior en los pacientes adultos mayores en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes acontecimientos adversos (todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica fue ≥ 10% superior en pacientes de 65 años o más en comparación con los pacientes más jóvenes. Los pacientes adultos mayores tratados con TCF deben someterse a un control estricto.

Excipientes: Este medicamento contiene etanol 50% en volumen (alcohol), es decir, hasta 1.58 g (2 ml) por frasco ámpula, lo que equivale a 40 ml de cerveza o 17 ml de vino por frasco ámpula. Es nocivo para las personas con alcoholismo.

Debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y grupos de riesgo elevado como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. La cantidad de alcohol de este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La cantidad de alcohol de este medicamento puede afectar a la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El uso de docetaxel debe restringirse a las unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse con la supervisión de médicos calificados en el uso de la quimioterapia anticáncer.

Dosis recomendada: Para los cánceres de mama, de pulmón de células no pequeñas, gástrico y de cabeza y cuello, se puede utilizar la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (por ejemplo, 8 mg BID) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada. Puede utilizarse profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas.

Para el cáncer de próstata, debido al uso concurrente de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es de 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel.

El docetaxel se administra en infusión de una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama: En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable con ganglios positivos y ganglios negativos, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 administrado una hora después de la doxorrubicina 50 mg/m2 y la ciclofosfamida 500 mg/m2 cada 3 semanas durante 6 ciclos (régimen TAC) (vea también los ajustes de la dosis durante el tratamiento). Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2 en monoterapia. En la primera línea de tratamiento, se administran 75 mg/m2 de docetaxel en la terapia de combinación con doxorrubicina (50 mg/m2).

En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2 cada tres semanas, administrando el trastuzumab semanalmente. En el estudio pivotal, la infusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel se administraron inmediatamente después de terminar la infusión de trastuzumab, si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada. Para la dosis y la administración de trastuzumab, vea el resumen de las características del producto de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 cada tres semanas, en combinación con 1250 mg/m2 de capecitabina dos veces al día (dentro de 30 minutos después de la comida) durante 2 semanas seguida de un periodo de descanso de 1 semana. Para el cálculo de la dosis de capecitabina según la superficie corporal, vea el resumen de las características del producto de capecitabina.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: En los pacientes que no recibieron quimioterapia para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendada es de 75 mg/m2 de Docetaxel inmediatamente seguido de 75 mg/m2 de cisplatino durante 30-60 minutos. Para el tratamiento posterior al fracaso de la quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2 como agente único.

Cáncer de próstata: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. Se administran 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral dos veces al día de forma continua.

Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2 en infusión de 1 hora, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en infusión de 1 a 3 horas (ambos únicamente en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo por día, administrado en infusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada para la administración de cisplatino. Se debe utilizar profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas (vea también los ajustes de las dosis durante el tratamiento). Cáncer de cabeza y de cuello: Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (antes y después de administrar el cisplatino). Se debe utilizar profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas. En los estudios TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del grupo de estudio que contenía Docetaxel recibieron profilaxis con antibióticos.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323).

Para el tratamiento de inducción de cáncer epidermoide de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado inoperable, la dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2 en infusión de 1 hora seguida de 75 mg/m2 de cisplatino durante 1 hora, en el día 1, seguido de 5-fluorouracilo en infusión continua a 750 mg/m2 por día durante cinco días. Este régimen se administra cada 3 semanas por 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324).

Para el tratamiento de inducción de pacientes con cáncer epidermoide de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no extirpable, baja probabilidad de cura quirúrgica, y con el objetivo de conservar los órganos), la dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora en el día 1, seguido por 100 mg/m2 de cisplatino administrado en infusión de 30 minutos a 3 horas, seguido por 1000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo en infusión continua desde el día 1 al día 4. Este régimen se administra cada 3 semanas por 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.

Para las modificaciones de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, vea el resumen de las características del producto correspondiente.

Ajustes de dosis durante el tratamiento:

Generales: El docetaxel se debe administrar cuando el recuento de neutrófilos sea > 1,500 células / mm3. En los pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante el tratamiento con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de 75 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa presentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para el cáncer de mama: La profilaxis primaria con G-CSF debe considerarse en pacientes que reciben la terapia adyuvante de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) para el cáncer de mama. En los pacientes que sufren de neutropenia febril o infección neutropénica la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/m2 en todos los ciclos posteriores. En pacientes con estomatitis grado 3 o 4 la dosis se debe disminuir a 60 mg/m2.

En combinación con cisplatino: Para los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/m2 en combinación con cisplatino, y cuyo nadir del recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de la terapia fue < 25,000 células/mm3, o en pacientes que presenten neutropenia febril, o en pacientes con toxicidad no hematológica grave, la dosis de Docetaxel en los ciclos posteriores se debe reducir a 65 mg/m2. Para los ajustes de dosis de cisplatino, vea el resumen de las características del producto correspondiente.

En combinación con capecitabina:

• Para modificar la dosis de la capecitabina, vea el resumen de las características del producto de capecitabina.

• Para los pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad de grado 2, que persiste en el momento del siguiente tratamiento con Docetaxel/Capecitabina, atrase el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelva al grado 0-1, y reanudarlo con el 100% de la dosis original.

• En pacientes que desarrollan la segunda aparición de toxicidad en Grado 2, o la primera aparición de toxicidad de grado 3, en cualquier momento durante el ciclo de tratamiento, atrase el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelva al grado 0-1 y luego reanude el tratamiento con 55 mg/m2 de Docetaxel.

• Para las toxicidades que se presenten después, o cualquier toxicidad grado 4, interrumpa la dosis de Docetaxel.

Para las modificaciones de la dosis de trastuzumab, vea el resumen de las características del producto de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo: Si se presenta un episodio de neutropenia febril, de neutropenia prolongada o de infección neutropénica a pesar del G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m2. Si se presentan episodios posteriores de neutropenia complicada la dosis de Docetaxel debe reducirse de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia de grado 4 la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen al nivel > 1,500 células / mm3 y las plaquetas se recuperen al nivel > 100,000 células/mm3. Interrumpa el tratamiento si la toxicidad persiste.

Modificaciones de la dosis recomendada para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU):

Para los ajustes de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, vea el resumen de las características del producto correspondiente.

En los estudios fundamentales de CECC, se recomendó usar en los ciclos posteriores el G-CSF en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección), para proporcionar cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15).

Poblaciones especiales:

Pacientes con daño hepático: En base a los resultados farmacocinéticos con Docetaxel a 100 mg/m2 como agente único, los pacientes que presentan elevaciones tanto de las transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1.5 veces el límite superior del rango normal (ULN) como de la fosfatasa alcalina mayores a 2.5 veces el ULN, la dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2. Para los pacientes con bilirrubina sérica > ULN y/o ALT y AST > 3.5 veces el límite superior normal, junto con fosfatasa alcalina > 6 veces el límite superior normal, no se puede recomendar reducir la dosis y no se debe utilizar el Docetaxel a menos que este estrictamente indicado. En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico, el estudio clínico pivotal excluyó a los pacientes con ALT y/o AST > 1.5 x ULN junto con fosfatasa alcalina > 2.5 x ULN y bilirrubina > 1 x ULN, para estos pacientes, no se puede recomendar reducir la dosis y no se debe utilizar el Docetaxel a menos que se indique estrictamente. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación para otras indicaciones.

Población pediátrica: Todavía no se han establecido la seguridad y la eficacia del docetaxel en carcinoma nasofaríngeo en niños desde 1 mes hasta menos de 18 años de edad.

No hay uso relevante de docetaxel en la población pediátrica en las indicaciones para el cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo tipo II y III menos diferenciado.

Pacientes adultos mayores: Con base en el análisis farmacocinético de la población, no hay instrucciones especiales para el uso en los pacientes adultos mayores. En combinación con capecitabina, para los pacientes de 60 años o más de edad, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75% (vea el resumen de las características del producto de capecitabina).

Precauciones de administración: El concentrado de docetaxel inyectable es un fármaco anticáncer citotóxico y, al igual que otros componentes potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipular y preparar las soluciones del concentrado de docetaxel inyectable. Se recomienda utilizar guantes.

Si el concentrado de docetaxel inyectable, la solución diluida inicial o la dilución para infusión final tienen contacto con la piel, lave inmediatamente y por completo con agua y jabón. Si el concentrado de docetaxel inyectable, la solución diluida inicial o la dilución para infusión final tienen contacto con la mucosa, lave inmediatamente y por completo con agua y jabón.

No se recomienda que el concentrado de docetaxel inyectable esté en contacto con equipos o dispositivos de PVC plastificado utilizados para preparar las soluciones para infusión. Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP (di-2-etilhexil ftalato), que pudiera lixiviarse de las bolsas o equipos de infusión de PVC, la dilución final del concentrado de docetaxel inyectable para infusión debe almacenarse en frascos (de vidrio, de polipropileno) o en bolsas de plástico (de polipropileno, de poliolefina) y administrarse a través de equipos de administración de polietileno.

Preparación para la administración intravenosa:

Preparación de la solución lista para su uso para infusión: NO UTILICE otros productos medicinales de docetaxel que consistan en 2 frascos ámpula (concentrado y solvente) con este medicamento (concentrado de DOCETAXEL 20 mg/1 ml para solución para infusión que contiene solamente 1 frasco ámpula).

El concentrado de docetaxel para solución para infusión NO necesita diluirse previamente con un solvente y está listo para añadirse a la solución para infusión.

Cada frasco ámpula es para un solo uso y debe utilizarse inmediatamente.

Si los frascos ámpula se almacenaron en refrigeración, deje la cantidad necesaria de cajas del concentrado de docetaxel para solución para infusión que repose a menos de 25ºC durante 5 minutos antes de usar.

Puede ser que se necesite más de un frasco ámpula del concentrado de docetaxel de solución para infusión para obtener la dosis requerida para el paciente. Extraiga asépticamente la cantidad requerida del concentrado de DOCETAXEL de solución para infusión utilizando una jeringa calibrada.

En el frasco ámpula de 20 mg/1 ml del concentrado de docetaxel de solución para infusión, la concentración de docetaxel es de 20 mg/ml.

El volumen necesario del concentrado de docetaxel de solución para infusión debe inyectarse mediante una inyección única (una sola aplicación) en una bolsa o un frasco de infusión de 250 ml que contenga solución de glucosa al 5% o 9 mg/ml de solución para infusión de cloruro de sodio (0.9%).

Si se necesita una dosis mayor que 190 mg de docetaxel, utilice un volumen mayor del vehículo de infusión para que no se exceda la concentración de 0.74 mg/ml.

Mezcle manualmente la bolsa o el frasco de infusión con movimientos oscilantes.

La solución de la bolsa de infusión debe utilizarse a menos de 25ºC dentro de 6 horas incluyendo la hora de infusión al paciente.

Como todos los productos parenterales, la solución de docetaxel debe inspeccionarse visualmente antes del uso y se debe desechar las soluciones que contienen precipitados.

Cualquier medicamento o material restante no utilizado debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han reportado algunos casos de sobredosis. No se conoce el antídoto para la sobredosis de docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente debe ingresar a la unidad especializada y las funciones vitales deben controlarse estrictamente. En caso de sobredosis, se puede esperar exacerbación de los acontecimientos adversos. Las complicaciones principales anticipadas de sobredosis pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Después de identificar la sobredosis, los pacientes deben recibir terapia con G-CSF tan pronto como sea posible. Deben llevarse a cabo otras medidas sintomáticas apropiadas si es necesario.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 20 mg/ml con 1 ml ó 4 ml

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25°C. Protéjase de la luz. Frasco ámpula no abierto: 24 meses

Después de abrir el frasco ámpula: Cada frasco ámpula es para uso único y debe utilizarse inmediatamente después de abrirlo. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones son la responsabilidad del usuario.

Una vez añadido a la bolsa de infusión: Desde el punto de vista microbiológico, la reconstitución y la dilución deben realizarse en condiciones controladas y asépticas y se debe utilizar inmediatamente el medicamento. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones son la responsabilidad del usuario.

Una vez que se añadió a la bolsa de infusión como se recomienda, la solución para infusión de docetaxel es estable durante 6 horas si se almacena a menos de 25ºC. Se debe utilizar dentro de 6 horas (incluyendo la administración intravenosa de la infusión de una hora).

La solución para infusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizarse con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución ya no se debe utilizar y debe desecharse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y la lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Dilúyase antes de administrarse. No se deje al alcance de los niños. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

Fresenius Kabi Oncology Limited

Village Kishanpura, Baddi,

Tehsil Nalagarh, District Solan,

IN-174101, India.

Importado y Distribuido por:

FRESENIUS KABI MÉXICO S.A. de C.V.

Av. Paseo del Norte No. 5300-A,

Col. San Juan de Ocotán, C.P. 45010,

Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 568M2001 SSA IV