FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DAXXAS® (roflumilast) es un nuevo agente anti-inflamatorio inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 (por sus siglas en Inglés PDE4), indicado para el tratamiento de mantenimiento y como terapia concomitante al broncodilatador en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) moderada, severa y muy severa asociada particularmente a bronquitis crónica con riesgo de exacerbaciones en pacientes adultos.

DAXXAS® también está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes adultos ≥ 18 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: DAXXAS® roflumilast es nuevo agente anti-inflamatorio inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) diseñado para el tratamiento de la inflamación y pulmonar asociadas con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma.

Actualmente se conocen 11 familias de isoenzimas de las fosfodiesterasas (PDE1-PDE11) cada una de las cuales está codificada por un gen o familia de genes distinto.

El mecanismo de acción de roflumilast consiste en la inhibición selectiva de la actividad de la PDE4, dando lugar al aumento de la concentración intracelular de AMP-cíclico suprimiendo la liberación de mediadores inflamatorios, tales como: leucotrieno B4 (LT-B4), especies reactivas de oxígeno (EROs), factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), interferón gamma (IFN-g) y granzima B. La PDE4 se encuentra en células inflamatorias y estructurales relacionadas con la EPOC y el asma, tales como: eosinófilos, linfocitos T CD4+ y CD8+, neutrófilos, monocitos, mastocitos, células dendríticas, fibroblastos, células del músculo liso vascular pulmonar y del músculo liso de la vía aérea.

Existen cuatro isoformas de los receptores de PDE4 (A, B, C y D). Roflumilast actúa con una potencia equiparable con las isoformas PDE4A, PDE4B y PDE4D en el rango nanomolar. La afinidad de roflumilast por la isoforma PDE4C es de 5 a 10 veces menor, lo cual se traduce en la alta selectividad de roflumilast por las isoformas blanco. La isoforma PDE4B parece ser el principal responsable de los efectos antiinflamatorios y la isoforma PDE4D se ha relacionado con el principal efecto adverso, la náusea, debido a la estimulación cerebral del centro del vómito.

Roflumilast es extensamente metabolizado en humanos, con la formación de su principal metabolito farmacodinámicamente activo, roflumilast N-óxido. Ambos, roflumilast y roflumilast N-óxido, contribuyen a la actividad inhibitoria de PDE4 in vivo, las consideraciones farmacocinéticas se basan en la actividad inhibitoria total de PDE4 (p. ej., exposición total a roflumilast y roflumilast N-óxido).

El mecanismo de acción y la selectividad por PDE4 aplica para roflumilast y para su principal metabolito activo roflumilast N-óxido.

Después de la administración oral de una dosis de 500 mcg de roflumilast la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 80%. En ayuno, la concentración plasmática máxima de roflumilast se alcanza aproximadamente una hora después de la administración de la dosis de 500 mcg (0.5 a 2 horas). La concentración máxima (Cmax) del metabolito activo, roflumilast N-óxido, se alcanza después de ocho horas (entre 4 y 13 horas). La ingesta concomitante de roflumilast con alimentos no afecta a la actividad inhibitoria total PDE4. Sin embargo, la presencia de alimento retrasa en una hora la Tmax de roflumilast y aproximadamente un 40% la Cmax. Por otra parte, la Tmax y Cmax de metabolito activo roflumilast N-óxido no se ven afectadas.

La unión a proteínas plasmáticas de roflumilast y de su metabolito activo, roflumilast N-óxido, es aproximadamente del 99% y 97%, respectivamente. El volumen de distribución de una dosis oral única de 500 mcg de roflumilast es de aproximadamente 2.9 L/kg. Debido a sus propiedades físico-químicas, roflumilast se distribuye a diferentes órganos y tejidos incluyendo tejido graso en ratones, hámster y ratas. Una fase de distribución temprana con penetración tisular marcada es seguida de una fase de eliminación fuera del tejido graso probablemente debido a la transformación a roflumilast N-óxido. Estos estudios en ratas con roflumilast radiomarcado también indican baja penetración a través de la barrera hematoencefálica. No existe evidencia de acumulación o retención de roflumilast o de su metabolito en órganos y tejido graso.

Roflumilast sufre un metabolismo de primer paso en el hígado por medio de una oxidación por las enzimas del citocromo P450. El área bajo la curva (ABC) del principal metabolito activo, roflumilast N-óxido se encuentra en plasma en promedio 10 veces más concentrado que el roflumilast. Debido a esto, este metabolito se considera el principal contribuyente a la actividad inhibitoria total de la PDE4 in vivo.

En estudios in vitro y en estudios de interacción clínica se demuestra que la biotransformación de roflumilast a su metabolito activo, roflumilast N-óxido, se lleva a cabo en las isoenzimas CYP 1A2 y 3A4 del citocromo P450.

Con base en los resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones terapéuticas plasmáticas de roflumilast y su metabolito activo roflumilast N-óxido no inhiben las isoenzimas CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 3A5, o 4A9/4A11.

Por lo tanto, existe una muy baja probabilidad de interacciones farmacológicas importantes con la mayoría de las sustancias metabolizadas por las enzimas del citocromo P450. Adicionalmente, en diversos estudios in vitro se ha demostrado que roflumilast no induce a las isoenzimas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 3A4/3A5 y sólo causa una débil inducción de CYP 2B6.

El aclaramiento plasmático después de una infusión intravenosa de roflumilast es alrededor de 9.6 L/h. Tras una dosis oral, la vida media plasmática (t½) de roflumilast y de su metabolito activo roflumilast N-óxido es de aproximadamente 17 y 30 horas, respectivamente.

Después de la dosificación una vez al día, las concentraciones plasmáticas de roflumilast y de su metabolito activo roflumilast N-óxido se alcanzan después de 4 días para roflumilast y 6 días para su metabolito activo. Después de la administración intravenosa u oral de roflumilast radiomarcado, se observa que aproximadamente el 20% de la radiactividad se recupera en heces y el 70% en orina como metabolitos inactivos.

La farmacocinética de roflumilast y de su metabolito activo roflumilast N-óxido es proporcional a la dosis dentro de un rango de 250 microgramos a 1000 microgramos.

El total de la actividad inhibitoria disminuye 9% en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/min). No se necesita ajustar la dosis.

Se realizaron estudios de farmacocinética con 250 mcg de DAXXAS® una vez al día en 16 pacientes con insuficiencia hepática moderada clasificada como Child-Pugh A y B, en estos pacientes, el total de actividad inhibitoria aumentó cerca del 20% en pacientes con Child-Pugh A y cerca de 90% de pacientes con Child-Pugh B. En base a este estudio se sugiere existe de la dosis entre 250 y 500 mcg en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. Se debe tomar con precaución en pacientes con Child-Pugh A, pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa clasificados como Child-Pugh B ó C no deben tomar DAXXAS®.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave de acuerdo a la clasificación Child-Pugh B ó C. Insuficiencia cardiaca NYHA grado 4, depresión o comportamiento suicida, menores de 18 años en el tratamiento concomitante del asma. Embarazo, lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo ni en la lactancia. No existe suficiente evidencia clínica de la utilización de DAXXAS® en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, por lo que no se recomienda su uso en estas etapas. De la misma manera, tampoco se recomienda su utilización en mujeres que se encuentren en edad fértil y que no utilicen algún método anticonceptivo.

Se ha demostrado que roflumilast atraviesa la barrera placentaria en ratas embarazadas.

Datos de farmacocinética disponibles en animales han demostrado excreción de roflumilast y sus metabolitos en la leche materna. DAXXAS® no debe ser utilizado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos, aproximadamente el 16% de los pacientes presentan reacciones adversas con roflumilast (comparados con 5.7% en el grupo placebo). Las reacciones adversas más comúnmente reportadas son diarrea (5.9%), pérdida de peso (3.4%), náusea (2.9%), dolor abdominal (1.9%) y cefalea (1.7%). La mayor parte de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada, ocurriendo durante las primeras semanas del tratamiento y resolviéndose aún cuando se continúa el mismo. El tratamiento con DAXXAS® ocasionalmente puede producir las siguientes reacciones secundarias y adversas:

Clasificación de eventos adversos de acuerdo a su frecuencia según la OMS: Muy común > 1/10 (≥ 10%), Común > 1/100 y < 1/10 (≥ 1% - < 10%), Poco común > 1/1,000 y < 1/100 (≥ 0.1% - < 1%), Raro > 1/10,000 y < 1/1,000 (≥ 0.01% - < 0.1%), Muy raro < 1/10,000 (< 0.01%).

Alteraciones en el sistema cardiovascular:

Poco común: palpitaciones.

Alteraciones gastrointestinales:

Común: diarrea, náusea, dolor abdominal.

Poco común: gastritis, vómito, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia.

Raro: constipación, hematoquecia.

Alteraciones en el sistema endocrino:

Raro: ginecomastia.

Alteraciones del metabolismo y nutricionales:

Común: pérdida de peso, pérdida del apetito.

Alteraciones hepatobiliares:

Raro: incremento de aspartato animotransferasa, incremento de gamma glutamil transferasa.

Alteraciones en el sistema inmunitario:

Poco común: hipersensibilidad, angioedema*.

Alteraciones dermatológicas y del tejido subcutáneo:

Poco común: rash.

Raro: urticaria.

Alteraciones en el sistema musculoesquelético del tejido conjuntivo:

Poco común: espasmos y debilidad muscular, mialgia, dolor de espalda.

Raro: incremento de la creatinfosfoquinasa.

Alteraciones del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Poco común: tremor, vértigo, mareos.

Raro: disgeusia.

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino.

Raro: infecciones del tracto respiratorio (excluyendo neumonía).

Efectos generales y condiciones del sitio de administración:

Poco común: astenia, fatiga, malestar general.

Alteraciones psiquiátricas:

Común: insomnio.

Poco común: ansiedad.

Raro: depresión, nerviosismo, ideación y comportamiento suicida*.

En los estudios clínicos y en la experiencia posterior a su comercialización, se reportaron casos raros de ideación y comportamiento suicida, llegando hasta el suicidio. Se les debe instruir a los pacientes notificar a su médico cualquier ideación suicida.

* Reporte posterior a su comercialización.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existe evidencia clínica de inmunotoxicidad, sensibilidad de la piel o potencial de fototoxicidad.

Los estudios preclínicos mostraron en ratas machos una ligera reducción de la fertilidad en conjunto con toxicidad epididimal, estos hallazgos no fueron observados en otras especies de roedores y no roedores, incluyendo monos a pesar de la exposición a dosis altas de roflumilast. En un estudio de espermatogénesis humana, la administración de 500 mcg de roflumilast no produjo efectos sobre los parámetros del semen o en las hormonas reproductivas durante un periodo de 3 meses de tratamiento ó durante los siguientes 3 meses posteriores al tratamiento.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas que fueron expuestas a dosis altas de roflumilast, se observó una osificación incompleta del cráneo. En uno de tres estudios acerca de la fertilidad y desarrollo embrionario en ratas, se observaron pérdidas post-implantación. Las pérdidas post-implantación no se observan en conejos. La prolongación de la gestación se observó en los ratones.

La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocida.

En estudios farmacológicos de toxicología y seguridad se observó que la exposición a dosis más altas que las terapéuticas, ocasiona efectos a nivel gastrointestinal (p. ej., vómito, secreción gástrica incrementada, erosiones gástricas e inflamación intestinal) y cardiaco (p. ej., hemorragias focales, depósitos de hemosiderina, infiltración de células linfo-histocíticas del atrio derecho en perros, disminución de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardiaca en ratas, cobayos y perros).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de roflumilast se lleva a cabo por el citocromo P450 principalmente por las fracciones CYP 3A4 y CYP 1A2 por medio de una N-oxidación dando origen al metabolito activo roflumilast N-óxido. Tanto roflumilast como el metabolito activo tienen actividad inhibitoria intrínseca de la PDE4. Por lo tanto, tras la administración de roflumilast, la inhibición total de la PDE4 se considera un efecto combinado de ambos.

Los estudios clínicos de interacción con inhibidores de la CYP 3A4 tales como la eritromicina y ketoconazol mostraron un incremento del 9% de la actividad inhibitoria total de la PDE4 (es decir, la exposición total a roflumilast y su metabolito activo).

Los estudios de interacción con el inihidor del CYP1A273A4 enoxacina y los inhibidores del CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina y fluvoxamina, demostraron incremento de la actividad inhibitoria total de la PDE4 del 25%, 47% y 59%, respectivamente. La dosis probada de fluvoxamina fue de 50 mg. Una combinación de DAXXAS® con estos medicamentos podría conducir a un aumento de la exposición a roflumilast y en consecuencia a una intolerancia persistente; en este caso, el tratamiento con DAXXAS® deberá ser reevaluado.

La administración de la rifampicina (inductor enzimático del citocromo P450), resultó en una reducción de la actividad inhibitoria total PDE4 hasta en un 60%. Por lo tanto, el uso de inductores enzimáticos potentes del citocromo P450 (por ejemplo, fenobarbital, carbamazepina y fenitoína) pueden reducir la eficacia terapéutica de roflumilast.

La coadministración con teofilina dio lugar a un aumento del 8% de la actividad inhibitoria total de PDE4. En un estudio de interacción con un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y gestodeno la actividad inhibitoria total de PDE4 se incrementó hasta en un 17%.

No se observaron interacciones con: salbutamol, formoterol y budesonida inhalados, montelukast, digoxina, warfarina, sildenafil y midazolam.

La administración conjunta con antiácidos (combinación de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no alteró la farmacocinética de la absorción de roflumilast o de su metabolito activo roflumilast N-óxido.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede causar incremento de las concentraciones de las enzimas hepáticas tales como: gamma glutamil transferasa y transaminasas, así como también puede causar incremento de la enzima lactato deshidrogenasa (DHL).

PRECAUCIONES GENERALES: Independientemente de que DAXXAS® es un fármaco antiinflamatorio indicado para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC y del asma, de ninguna manera está indicado para ser utilizado como medicación de rescate en el alivio del broncoespasmo.

A pesar de que DAXXAS® tiene un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad, algunas reacciones adversas tales como: la náusea, la diarrea, el dolor abdominal y la cefalea, se presentan principalmente durante las primeras 4 a 8 semanas de haber iniciado el tratamiento. Sin embargo, estas son de carácter transitorio y tienden a desaparecer gradualmente conforme el tratamiento transcurre. Si durante el tratamiento con DAXXAS®, estas molestias persisten, éstas deberán ser evaluadas por el médico tratante. Este es el caso en poblaciones especiales como pacientes de raza negra, pacientes con terapia concomitante con inhibidores CYP1A2 ó inhibidores de CYP3A4/1A2 como cimetidina.

Debido a que no existen suficientes estudios clínicos controlados con DAXXAS®, éste no deberá ser utilizado en pacientes con enfermedades inmunológicas (p. ej., infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, leucoencefalopatía multifocal progresiva), enfermedades infecciosas agudas severas, cáncer (excepto en carcinoma de células basales), pacientes que están siendo tratados con medicamentos inmunosupresores (p. ej., metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticoesteroides orales que deben tomarse a largo plazo; excepto corticoesteroides a corto plazo).

La experiencia clínica de la utilización de DAXXAS® en pacientes con infecciones latentes, como tuberculosis, hepatitis viral, infección por herpes virus y por herpes zóster es muy limitada por lo que solamente se recomienda su utilización bajo estricto análisis riesgo-beneficio.

Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva crónica (NYHA grado 4) no han sido suficientemente estudiados, por lo que no debe administrarse DAXXAS® en este grupo de pacientes.

Durante el tratamiento con DAXXAS® existe un mayor riesgo de asociación con algunos trastornos psiquiátricos tales como: insomnio (común), la ansiedad (poco común), el nerviosismo y la depresión (raros). En raras ocasiones se han detectado algunos casos de ideación y comportamiento suicida, llegando hasta el suicidio, en pacientes con o sin historial de depresión, por lo general en las primeras semanas de tratamiento. Por tal motivo DAXXAS® no es recomendado en pacientes con historial de depresión asociada con ideación o comportamiento suicida. Se recomienda discontinuar el tratamiento con DAXXAS® si los pacientes sufren de nuevos, o empeoran los síntomas siquiátricos, o ideación suicida, o si se identifican intentos de suicidio.

Por lo tanto, se deberá evaluar cuidadosamente si los pacientes tienen antecedentes de síntomas psiquiátricos previo al inicio de la administración de DAXXAS® o si el tratamiento concomitante con otros medicamentos puede inducir la aparición de eventos psiquiátricos.

En estudios clínicos controlados doble ciego con duración de un año se observó que del 5 al 9% de los pacientes tratados con DAXXAS® presentaron disminución del peso corporal en promedio de 2 kg. Esta disminución de peso corporal fue de carácter transitorio y a expensas de tejido adiposo, manteniendo el tejido magro prácticamente intacto. Tres meses posteriores a la interrupción del tratamiento, la mayoría de los pacientes recuperó su peso corporal.

Se deberá llevar un registro del peso corporal en cada visita con el médico tratante. En caso de presentarse pérdida de peso corporal clínicamente inexplicable, se deberá suspender inmediatamente el tratamiento con DAXXAS® y dar estrecho seguimiento al paciente hasta su recuperación.

DAXXAS® contiene en su fórmula 199 mg de lactosa monohidratada por tableta, por lo tanto, no se recomienda su utilización en pacientes con deficiencia parcial o total de lactasa, problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, o malabsorción de glucosa-galactosa.

No se cuenta con evidencia clínica que sustente el tratamiento concomitante con teofilina para terapia de tratamiento. Por tal motivo, el tratamiento concomitante con teofilina no es recomendado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis recomendada es de una tableta recubierta de 500 microgramos (mcg) una vez al día. La tableta deberá ingerirse con suficiente líquido, siempre a la misma hora del día y puede tomarse con o sin alimentos.

No es necesario ajustar la dosis en adultos ≥ 65 años o en pacientes con insuficiencia renal.

No existen estudios suficientes para recomendar su uso en pacientes < 18 años con EPOC.

No se necesita ajustar la dosis con insuficiencia hepática leve clasificada como Child-Pugh A. Pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa clasificada como Child-Plugh B ó C no deben tomar Roflumilast.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios de fase I, después de la administración de una dosis oral única de 2,500 mcg y una sola dosis de 5,000 mcg (diez veces la dosis recomendada) de roflumilast se observó un aumento en la frecuencia de los siguientes síntomas: dolor de cabeza, trastornos gastrointestinales, mareos, palpitaciones, mareos, sudoración fría e hipotensión arterial.

En los reportes de sobredosis posteriores a la comercialización, los pacientes presentaron eventos que fueron consistentes a los presentados en los estudios clínicos.

En caso de sobredosis, se deberán aplicar las medidas de soporte vital cerebro-cardiopulmonar universalmente aceptados para el manejo convencional de las intoxicaciones.

Dado que la unión a proteínas de roflumilast es elevada, es probable que la hemodiálisis no sea un método eficaz para su eliminación, no se sabe si roflumilast es dializable por diálisis peritoneal.

PRESENTACIONES:

Caja con blíster con 10 tabletas.

Caja con blíster con 30 tabletas.

Caja con blíster con 60 tabletas.

Caja con blíster con 90 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre a menores de 18 años en el tratamiento concomitante del asma. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

TAKEDA MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Primero de Mayo No. 130

Col. Industrial Atoto, C.P. 53519

Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 144M2012, SSA IV

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