FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Montelukast está indicado en la profilaxis y tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de síntomas diurnos y nocturnos, como terapia adicional en aquellos pacientes con asma de leve a moderada persistente, que tienen un control inadecuado con corticosteroides inhalados y a quienes la terapia de rescate de los ß-agonistas de corta acción no proporciona un control clínico adecuado del asma.

En aquellos pacientes en los que montelukast está indicado para el asma, también puede proveer alivio en los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne.

Montelukast también está indicado en la profilaxis del asma inducido por el ejercicio y en el tratamiento de pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración por V.O., el montelukast se absorbe rápidamente. Con la tableta recubierta de 10 mg se llega al promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx.) 3 horas después (Tmáx.) de administrarse a adultos en ayunas. La biodisponibilidad promedio por V.O. es de 64%. La biodisponibilidad y la Cmáx. por V.O. no se modifican por los alimentos. En los estudios clínicos se demostró la eficacia y seguridad de montelukast en los que se administraron las tabletas recubiertas de 10 mg sin considerar la ingestión de alimentos. Con la tableta masticable de 5 mg se llega a la Cmáx. 2 horas después de la administración a adultos en ayunas, y la biodisponibilidad es en promedio de 73% y disminuye a 63% al administrarse junto con los alimentos.

Distribución: Más de 99% del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio es de 8-1 L. Los estudios en ratas con montelukast marcado con un radioisótopo indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, 24 horas después de la administración las concentraciones de montelukast marcado fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación: El montelukast se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C9. En los estudios a dosis terapéuticas en pacientes adultos y pediátricos, fueron indetectables los metabolitos del montelukast en las concentraciones plasmáticas en el estado estable. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que en el metabolismo del montelukast interviene el citocromo P-450 isoformas 3A4, 2A6 y 2C9. Según otros resultados in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben al citocromo P-450 isoformas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6. Es mínima la contribución de los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast.

Eliminación: En adultos sanos, la depuración plasmática del montelukast es en promedio de 45 ml/min. Después de una dosis oral de montelukast marcada radiactivamente, se recuperó 86% de la radiactividad en las heces de 5 días y < 0.2% en la orina. Al compararse con la biodisponibilidad calculada del montelukast administrado por V.O., estos resultados indican que el montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por vía biliar.

Características en los pacientes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en los pacientes ancianos, con insuficiencia renal, o con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Ya que montelukast y sus metabolitos son eliminados por la vía biliar, no se anticipa un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos farmacocinéticos de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh > de 9).

Con altas dosis de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observó una disminución en la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se presentó a las dosis recomendadas de 10 mg una vez al día.

Farmacodinamia: Montelukast es un antiasmático de uso sistémico, antagonista de los receptores de leucotrienos. Los cisteinil-Ieucotrienos (CysLTs) LTC4, LTD4, LTE4 son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo las células cebadas y los eosinófilos. Estos mediadores de la reacción asmática se unen a los receptores de los CysLTs. El receptor de CysLT tipo 1 (CysLT1), se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células del músculo liso y macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células progenitoras mieloides). Se ha correlacionado a los CyslTs con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen varias respuestas de las vías aéreas, como broncoconstricción, secreción mucosa, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CyslTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición al alérgeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y están asociados con los síntomas de la rinitis alérgica. El desafío intranasal de los CysLTs incrementa la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de obstrucción nasal.

Montelukast es un compuesto activo por la V.O. que se une con gran afinidad y selectividad al receptor del CysLT1. En estudios clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción debido a la inhalación de LTD4 a dosis tan bajas como 5 mg. La broncodilatación se observó en un periodo de dos horas después de su administración oral. El efecto de broncodilatación provocado por los ß-agonistas fue aditivo a aquel causado por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibe la broncoconstricción en sus fases temprana y tardía por el desafío del antígeno. Montelukast comparado con placebo, disminuyó los eosinófilos en la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio separado, el tratamiento con montelukast disminuyo los eosinófilos en la sangre periférica mientras se mejoraba el control clínico del asma.

En estudio en adultos, montelukast, 10 mg una vez al día, comparado con placebo, mostró mejoría diurna significativa del volumen máximo de exhalación o VEF1 (cambio del valor inicial de 10.4% vs. 2.7%), tasa del flujo espiratorio máximo diurno (FEM) (cambio del valor inicial de 24.5 L/min vs. 3.3 L/min), y decremento significativo del uso total de ß-agonistas (cambio del valor inicial de -26.1% vs. -4.6%). Mejoría significativa en los reportes de los pacientes de la puntuación de los síntomas asmáticos diurnos y nocturnos mejores que los del placebo.

Los estudios en adultos demostraron la habilidad de montelukast de adicionar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio deI valor inicial para la beclometasona inhalada más montelukast vs. beclometasona respectivamente, para VEF1: 5.43% vs. 1.04%; uso de ß-agonistas: -8.70% vs. 2.64%). En comparación con la beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast demostró una respuesta inicial más rápida, aunque en el estudio de 12 semanas, la beclometasona dio un porcentaje mayor del efecto de tratamiento (% del cambio del valor inicial para montelukast vs. beclometasona respectivamente, para VEF1: 7.49% vs. 13.3%; uso de ß-agonistas: -28.28% vs. -43.89%). Sin embargo, comparado con beclometasona, un alto porcentaje de pacientes tratados con montelukast alcanzaron respuesta clínica similar (por ejemplo, 50% de los pacientes tratados con beclometasona alcanzaron una mejoría en VEF1 de aproximadamente 11% o más sobre la base mientras que aproximadamente 42% de los pacientes tratados con montelukast alcanzaron la misma respuesta).

En un estudio clínico conducido para evaluar a montelukast en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica en pacientes asmáticos mayores de 15 años de edad con rinitis alérgica estacional concomitante. En este estudio, montelukast tabletas de 10 mg, comparado con placeblo, administradas una vez al día demostró una mejoría estadisticamente significativa en la puntuación diaria de los síntomas de la rinitis.

La puntuación diaria de los síntomas de la rinitis es el promedio de la puntuación de síntomas nasales diurnos (promedio de congestión nasal, rinorrea, estornudo, prurito nasal) y la puntuación de los síntomas nocturnos (promedio de congestión nasal al despertar, dificultad para conciliar el sueño, puntuación de interrupción del sueño nocturno). Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por pacientes y médicos se mejoraron de manera significativa, comparado con placebo. La evaluación de la eficacia en asma no fue un parámetro primario en el objetivo del estudio.

En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 14 años, montelukast de 5 mg una vez al día, comparado con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio del valor inicial del VEF1 8.71% vs. 4.16%: cambio del valor inicial del FEM diurno de 27.9 L/min vs. 17.8 L/min) y disminuyó el uso de medicamento de rescate de los ß-agonistas (cambio del valor inicial de -11.7% vs. +8.2%).

La reducción significativa de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico (BIEF) se demostró en un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima en VEF1 de 22.33% para montelukast vs. 32.40% para placebo; tiempo transcurrido para la recuperación hasta un margen de 5% del VEF1 de 44.22 min vs. 60.64 min). Este efecto fue consistente durante el periodo de 12 semanas del estudio. La reducción de la BIEF también fue demostrada en un estudio de corto plazo en pacientes pediátricos (reducción máxima en VEF1 de 18.27% vs. 26.40%; tiempo transcurrido para la recuperación hasta un margen de 5% del VEF1 de 17.76 min vs. 27.98 min). EI efecto en ambos estudios fue demostrado con intervalo de dosis de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico que recibieron de forma concomitante corticosteroides inhalados y/u orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, resulto en una mejoría significativa en el control del asma (margen del cambio de disminución VEF1 8.55% vs. -1.74% y margen de cambio en la disminución en el uso total de ß-agonistas de -27.78% vs. 2.09%).

CONTRAINDICACIONES: Montelukast está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes. Menores de 6 años de edad, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Estudios en animales no indican efectos dañinos con respecto al embarazo y el desarrollo embrionario/fetal.

La información limitada de bases de datos de embarazos, no sugiere una relación causal de montelukast y malformaciones (por ejemplo, defecto en las extremidades) que se han reportado muy raramente en la experiencia mundial poscomercialización.

Montelukast puede ser utilizado durante el embarazo sólo si se considera su uso evidentemente esencial.

Uso durante la lactancia: Estudios en ratas mostraron que montelukast se excreta en la leche materna. Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana. Montelukast puede usarse en madres durante la lactancia sólo si su uso se considera evidentemente esencial.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Montelukast ha sido evaluado en estudios clínicos de la siguiente forma:

• Tabletas recubiertas de 10 mg en aproximadamente 4,000 pacientes adultos y mayores de 15 años de edad.

• Tabletas recubiertas de 10 mg en aproximadamente 400 pacientes adultos asmáticos con rinitis alérgica estacional de 15 años y mayores.

Las siguientes reacciones adversas relacionadas al medicamento en estudios clínicos fueron reportadas como comunes (≥1/100, < 1/10) en pacientes tratados con montelukast y en mayor incidencia que en pacientes tratados con placebo:

En estudios de tratamiento prolongado de hasta 2 años con un número limitado de pacientes adultos, y hasta 6 meses para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, el perfil de seguridad no tuvo cambios.

Las siguientes reacciones adversas se han reportado en el uso poscomercialización:

Alteraciones de la sangre y sistema linfático: Tendencia de incremento en el sangrado.

Alteraciones del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, infiltración hepática por eosinófilos.

Alteraciones psiquiátricas: Alteraciones del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, insomnio, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, inquietud, agitación, conducta agresiva, temblores), depresión, pensamiento suicida.

Alteraciones del sistema nervioso: Mareo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones.

Alteraciones cardiacas: Palpitaciones.

Alteraciones gastrointestinales: Diarrea, boca seca, dispepsia, náuseas, vómito.

Alteraciones hepatobiliares: Elevación de los niveles de transaminasas séricas (TGO y TGP), hepatitis colestásica.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, contusiones, urticaria, prurito, rash.

Alteraciones del musculosquelético y del tejido conjuntivo: Artralgia, mialgia incluyendo contracturas musculares.

Alteraciones generales y del sitio de administración: Astenia/fatiga, malestar general, edema.

Muy raros casos del síndrome de Churg-Strauss (SCS) se han reportado durante el tratamiento con montelukast en pacientes asmáticos (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad: En estudios de toxicidad en animales, se observaron alteraciones séricas bioquímicas menores en la TGP, glucosa, fósforo y triglicéridos que fueron de naturaleza transitoria. Estos signos de toxicidad en animales fueron: incremento en la secreción de saliva, síntomas gastrointestinales, heces blandas y desbalance iónico. Éstos ocurrieron a dosis que proporcionaron una exposición sistémica > de 17 veces de la dosis clínica. En monos, los efectos adversos aparecieron a las dosis de 150 mg/kg/día (> 232 veces la exposición de la dosis clínica observada). No ocurrieron muertes después de una administración de dosis única de montelukast sódico a las dosis de hasta 5,000 mg/kg en ratones y ratas (15,000 mg/m2 y 30,000 mg/m2 en ratones y ratas, respectivamente), de la dosis máxima probada. Esta dosis equivale a 25,000 veces la dosis diaria recomendada en adultos humanos (basado en un paciente adulto de 50 kg). Se determinó que montelukast no es fototóxico para UVA, UVB o espectro de luz visible a las dosis de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente > 200 veces la exposición sistémica).

Teratogénesis y fertilidad: En estudios de animales, montelukast no afectó la fertilidad o el desempeño reproductor con una exposición sistémica que excede la exposición clínica por más de 24 veces. Una disminución leve en el peso corporal del feto fue visto en la fertilidad femenina en un estudio en ratas a dosis de 200 mg/kg/día (> 69 veces la exposición clínica sistémica). En estudio en conejos, se observó una mayor incidencia de osificación incompleta, comparada con el grupo de animales control concurrente, con una exposición sistémica > 24 veces de la exposición clínica sistémica vista a la dosis clínica. No se observaron anormalidad en ratas. Montelukast ha demostrado que cruza la barrera placentaria y es excretada por la leche materna en animales.

Carcinogénesis y mutagénesis: Montelukast no fue mutagénico en pruebas in vitro e in vivo, tampoco carcinogénico en especies de roedores.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Montelukast puede ser administrado con otras terapias que rutinariamente se utilizan en la profilaxis y el tratamiento del asma crónica. En estudios de interacciones medicamentosas, la dosis clínicamente recomendada de montelukast no presentó efectos clínicos importantes en la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática para montelukast disminuyó en 40% aproximadamente en sujetos en coadministración con fenobarbital. Ya que montelukast se metaboliza por el CYP3A4, se debe tener precaución, particularmente en niños, cuando se administra de forma concomitante con inductores del CYP3A4, como la fenitoína, fenobarbital y la rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un potente inhibidor de CYP2C8. Sin embargo, la información de un estudio clínico de interacción medicamentosa con montelukast y rosiglitazona (un sustrato control representativo de medicamentos metabolizados principalmente por el CYP 2C8) demostraron que montelukast no inhibe el CYP2C8 in vivo. De allí que, no se anticipa que montelukast altere el metabolismo de forma marcada de los medicamentos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse elevación en los niveles séricos de transaminasas durante el tratamiento con montelukast (véase Reacciones secundarias y adversas y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe advertir a los pacientes que no deben usar montelukast para el tratamiento de ataques agudos de asma y que mantengan su medicamento de rescate que generalmente usan siempre disponible para este propósito. Si ocurre una crisis de asma, se debe utilizar un ß-agonista inhalado de corta acción. Los pacientes deben buscar la asesoría de su médico tan pronto como sea posible, si requieren más inhalaciones de ß-agonistas de corta acción de lo usual.

Montelukast no debe ser sustituido de forma abrupta por corticosteroides orales o inhalados.

No hay datos que demuestren que los corticosteroides orales se puedan reducir cuando se usa de forma concomitante montelukast.

En casos raros, los pacientes con terapia de agentes contra el asma incluyendo montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, algunas veces con caracteristicas clínicas de vasculitis consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, una condición que frecuentemente es tratada con terapia con corticosteroides. Estos casos, generalmente, pero no siempre, se han asociado a la reducción o al suspender la terapia de corticosteroides orales. La posibilidad de que un antagonista de los receptores de leucotrienos puede estar asociado con la aparición del síndrome de Churg-Strauss no puede ser excluida ni establecida. El médico debe estar alerta si sus pacientes presentan eosinofilia, erupción vasculítica, agravamiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas y/o neuropatías. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser valorados nuevamente al igual que sus tratamientos.

En pacientes con asma sensible al ácido acetilsalicílico, el tratamiento con montelukast no altera la necesidad de evitar el ácido acetilsalicílico y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

En raros casos de pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de la lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

No se espera que montelukast afecte la habilidad de los pacientes para manejar un vehículo u operar maquinaria. Sin embargo, en casos muy raros, individuos han reportado mareo o somnolencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis para adultos y mayores de 15 años de edad con asma y de forma concomitante rinitis alérgica estacional, es una tableta de 10 mg diarios que debe tomarse por la noche.

Recomendaciones generales: El efecto terapéutico de montelukast en parámetros de control de asma ocurre durante el primer día. Montelukast puede tomarse con o sin alimentos. Debe advertirse a los pacientes que continúen tomando montelukast aun cuando su asma esté bajo control, al igual que en los periodos de exacerbación del asma. Montelukast no debe usarse de forma concomitante con otros productos que contengan el mismo ingrediente activo de montelukast.

Insuficiencia renal o hepática: No es necesario ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve a moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática severa. La dosis es la misma para pacientes femeninos y masculinos.

La terapia con montelukast en relación con otros tratamientos para el asma: Montelukast puede adicionarse al régimen de tratamiento existente de los pacientes.

Tratamiento alternativo a los corticosteroides inhalados de baja dosis para el asma leve persistente: Montelukast no se recomienda como monoterapia en pacientes con asma moderada persistente. El uso de montelukast, como una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados de baja dosis en niños con asma leve persistente debe ser únicamente considerado para pacientes que no tienen una historia reciente de crisis de asma grave que requieren corticosteroides orales y que han demostrado que no se adaptan al uso de corticosteroides inhalados. La definición de asma persistente se define como los síntomas asmáticos que se presentan más de una vez a la semana, pero menor a una vez al día; los síntomas nocturnos se presentan más de dos veces al mes, pero menos de una vez a la semana, entre episodios de función pulmonar normal. Si no se alcanza el control satisfactorio del asma en el seguimiento (generalmente dentro de un mes), se debe evaluar la necesidad de terapia adicional o antiinflamatoria diferente con base en el sistema escalonado para la terapia del asma.

Los pacientes deben ser evaluados periódicamente para su control del asma.

Profilaxis del asma inducido por el ejercicio: La broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico puede ser una manifestación predominante de asma persistente que requiere tratamiento con corticosteroides inhalados. Los pacientes deben ser evaluados después de 2 a 4 semanas de tratamiento con montelukast. Si no se alcanza la respuesta satisfactoria, se debe considerar terapia adicional o diferente.

Montelukast en relación con otros tratamientos para el asma: Cuando el tratamiento con montelukast se utiliza como terapia de adición a los corticosteroides inhalados, montelukast no debe sustituirse abruptamente por corticosteroides inhalados (véase Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica disponible en el tratamiento de la sobredosis con montelukast. En estudios de asma crónica, montelukast se ha administrado a dosis hasta de 200 mg al día a pacientes adultos por 22 semanas y en estudios de corto plazo, hasta 900 mg al día por aproximadamente una semana sin experiencias adversas clínicamente relevantes.

Ha habido reportes de sobredosis aguda en la experiencia poscomercialización y en estudios clínicos con montelukast. Éstos incluyen reportes en adultos y niños con una dosis tan alta como 1,000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses de nacido). Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en adultos y pacientes pediátricos. No hubo experiencias adversas en la mayoría de los reportes de sobredosis. Las experiencias adversas que se presentaron más frecuentemente fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómito e hiperactividad psicomotora. Se desconoce si montelukast se elimina por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Cajas con 10, 14, 20, 30 o 50 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 15 años.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Alhambra No. 310, Col. Portales, Deleg. Benito Juárez

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