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PLM-Logos
Bandera México
DERAMEDRA Tabletas
Marca

DERAMEDRA

Sustancias

ANASTROZOL

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 14 Tabletas,

1 Caja, 28 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Anastrozol 1 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anastrozol está indicado para el:

• Tratamiento de cáncer de mama avanzado positivo a receptores hormonales positivos en mujeres post-menopáusicas.

• Tratamiento adyuvante de cáncer de mama invasivo en etapa inicial positivo a receptores hormonales en mujeres post-menopáusicas.

• Tratamiento adyuvante de cáncer de mama invasivo en etapa inicial positivo a receptores hormonales, en mujeres post-menopáusicas que hayan recibido tratamiento adyuvante con Tamoxifeno.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras la administración oral, la absorción de Anastrozol es rápida, y se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas por lo regular dentro de las 2 horas siguientes a su administración (en ayunas).

Anastrozol se elimina lentamente con una vida media de eliminación plasmática de 40 a 50 horas. Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorción tenga un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio durante el tratamiento diario de Anastrozol una vez al día.

Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasmáticas de Anastrozol en estado de equilibrio se obtienen después de 7 dosis diarias. No hay evidencia de que los parámetros farmacocinéticos de Anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.

La farmacocinética de Anastrozol es independiente de la edad en mujeres post-menopáusicas. No se ha estudiado la farmacocinética de Anastrozol en niños.

Distribución: Sólo el 40% de Anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y Eliminación: Anastrozol se metaboliza ampliamente en mujeres post-menopáusicas, excretándose de forma inalterada menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas siguientes a su administración.

El metabolismo de Anastrozol se produce por N-desalquilación, hidroxilación y glucuronidación, excretándose los metabolitos principalmente por vía renal. Triazol, el metabolito principal en plasma no inhibe la aromatasa. La depuración de Anastrozol oral en voluntarios con cirrosis hepática estable o con insuficiencia renal se mantuvo dentro del rango observado en voluntarios sanos.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Tratamiento endocrino, antagonistas hormonales y agentes relacionados, inhibidores de la aromatasa.

Código ATC: L02BG03.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Anastrozol es un potente inhibidor de aromatasa y altamente selectivo no esteroideo. En mujeres post-menopáusicas la producción de estradiol se produce principalmente por la conversión de androstenodiona a estrona a través del complejo enzimático de la aromatasa en los tejidos periféricos. Posteriormente, la estrona se convierte en estradiol.

La reducción de los niveles plasmáticos de estradiol ha demostrado que produce un efecto benéfico en mujeres con cáncer de mama. Utilizando una prueba altamente sensible, se demostró que en mujeres post-menopáusicas la dosis diaria de 1 mg de Anastrozol reduce los niveles de estradiol en más del 80%. Anastrozol no tiene actividad progestogénica, androgénica o estrogénica.

Las dosis diarias de hasta 10 mg de Anastrozol no tienen ningún efecto sobre las secreciones de cortisol y aldosterona, determinadas antes y después de una prueba de estimulación de la ACTH. De allí que no se requiera suplemento corticoide.

CONTRAINDICACIONES:

Anastrozol está contraindicado en:

• Mujeres embarazadas o lactando.

• Pacientes con hipersensibilidad conocida al Anastrozol o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

• Tratamiento concomitante con estrógenos, Tamoxifeno y mujeres pre-menopáusicas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo ni la lactancia.

Embarazo: No se dispone de datos del uso de Anastrozol en embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Ver Precauciones en relación con efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad. Anastrozol está contraindicado en el embarazo. Ver Contraindicaciones.

Lactancia: No se dispone de datos sobre el uso de Anastrozol durante la lactancia. Anastrozol está contraindicado durante la lactancia. Ver Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La siguiente lista presenta las reacciones adversas que se presentaron en estudios clínicos, en estudios posteriores a la comercialización o en reportes espontáneos. A menos que se especifique de otra manera, las categorías de frecuencia se calcularon a partir del número de eventos adversos reportados en el Estudio ATAC de fase III, por sus siglas en Inglés (Estudio de Anastrozol, Tamoxifeno en monoterapia o en combinación), realizado en 9,366 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable a las que se les administró tratamiento adyuvante durante cinco años.

Las reacciones adversas que se listan a continuación están clasificadas de acuerdo con la frecuencia y la Clase de Sistemas de Órganos (CSO).

Los grupos de frecuencia se definieron de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raros (≥1/10,000 a <1/1,000), y muy raros (<1/10,000).

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron la cefalea, bochornos, náusea, artralgia, rigidez articular, artritis y astenia.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Frecuentes:

Anorexia

Hipercolesterolemia

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes :

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, Síndrome del Túnel del Carpo*, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia, pérdida y alteración del gusto)

Trastornos vasculares

Muy frecuentes:

Bochornos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes :

Náusea

Frecuentes:

Diarrea

Vómito

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes:

Incremento de las enzimas fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa

Poco frecuentes:

Incremento en la enzima gama-GT y bilirrubina

Hepatitis

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Muy frecuentes

Erupción cutánea

Frecuentes:

Adelgazamiento del cabello (Alopecia), reacciones alérgicas

Poco frecuentes :

Urticaria

Raros:

Eritema multiforme, Reacción anafilactoide, vasculitis cutánea (incluyendo algunas notificaciones de púrpura de Henoch-Schönlein)**

Muy raros:

Síndrome de Stevens-Johnson, Angioedema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Muy frecuentes:

Artralgia/rigidez articular, Artritis, Osteoporosis

Frecuentes:

Dolor óseo, mialgia

Poco frecuentes:

Dedo en resorte

Trastornos del sistema reproductor y mamario:

Frecuentes:

Sequedad vaginal

Sangrado vaginal***

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración:

Muy frecuentes:

Astenia

*Se han notificado eventos de Síndrome del Túnel Carpiano en pacientes que recibían tratamiento con Anastrozol en ensayos clínicos en mayor número que en aquellos que recibían tratamiento con Tamoxifeno. Sin embargo, la mayoría de estos eventos tuvieron lugar en pacientes con factores de riesgo identificables para el desarrollo de dicha condición.

**Debido a que en el estudio ATAC no se observó vasculitis cutánea ni púrpura de Henoch-Schönlein, la categoría de frecuencia para estos eventos, con base en el peor valor de la estimación puntual, se puede considerar “Rara” (≥ 0.01% y < 0.1%).

***Se ha reportado frecuentemente sangrado vaginal, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado después del cambio del tratamiento hormonal al tratamiento con Anastrozol. Si el sangrado persiste, se deberá considerar una evaluación adicional.


La siguiente tabla presenta la frecuencia de eventos adversos previamente especificados en el estudio ATAC, después de una mediana de seguimiento de 68 meses independientemente de la causa, reportados en pacientes que recibieron el tratamiento en estudio y hasta 14 días después de haber cesado el tratamiento del estudio.

Tabla 1. Eventos adversos previamente especificados del estudio ATAC

Eventos adversos

Anastrozol (N=3,092)

Tamoxifeno (N=3,094)

Bochornos

1,104 (35.7%)

1,264 (40.9%)

Artralgia

1,100 (35.6%)

911 (29.4%)

Alteraciones del estado de ánimo

597 (19.3%)

554 (17.9%)

Fatiga/astenia

575 (18.6%)

544 (17.6%)

Náusea y vómito

393 (12.7%)

384 (12.4%)

Fracturas

315 (10.2%)

209 (6.8%)

Fracturas de columna, cadera

133 (4.3%)

91 (2.9%)

Fracturas de muñeca/de Colles

67 (2.2%)

50 (1.6%)

Fracturas de columna

43 (1.4%)

22 (0.7%)

Fracturas de cadera

28 (0.9%)

26 (0.8%)

Cataratas

182 (5.9%)

213 (6.9%)

Sangrado vaginal

167 (5.4%)

317 (10.2%)

Enfermedad cardiovascular isquémica

127 (4.1%)

104 (3.4%)

Angina de pecho

71 (2.3%)

51 (1.6%)

Infarto miocárdico

37 (1.2%)

34 (1.1%)

Enfermedad coronaria

25 (0.8%)

23 (0.7%)

Isquémia miocárdica

22 (0.7%)

14 (0.5%)

Descarga vaginal

109 (3.5%)

408 (13.2%)

Cualquier tromboembolismo venoso

87 (2.8%)

140 (4.5%)

Tromboembolismo venoso profundo incluyendo EP (embolia pulmonar)

48 (1.6%)

74 (2.4%)

Eventos cerebrovasculares isquémicos

62 (2.0%)

88 (2.8%)

Cáncer de endometrio

4 (0.2%)

13 (0.6%)

Se observaron tasas de fractura de 22 por cada 1,000 pacientes/año y 15 por cada 1,000 pacientes/año en los grupos de Anastrozol y Tamoxifeno después de una mediana de seguimiento de 68 meses. La tasa de fracturas observada para el Anastrozol es similar al rango reportado en poblaciones post-menopáusicas de la misma edad. La incidencia de osteoporosis fue de 10.5% en pacientes tratadas con Anastrozol y de 7.3% en pacientes tratadas con Tamoxifeno.

No se ha determinado si las tasas de fracturas y de osteoporosis observados en el estudio ATAC, en pacientes tratados con Anastrozol, reflejan un efecto positivo del Tamoxifeno, de Anastrozol, o ambos.

Eficacia clínica y seguridad:

Cáncer de mama avanzado:

• Terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Se llevaron a cabo dos estudios clínicos controlados, doble ciego, de diseño similar (Estudio 1033IL/0030 y Estudio 1033IL/0027) para evaluar la eficacia de Anastrozol en comparación con Tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal positivo o receptor hormonal desconocido. Un total de 1,021 pacientes fueron aleatorizados para recibir 1 mg de Anastrozol una vez al día o 20 mg de Tamoxifeno una vez al día. En ambos ensayos, los criterios de valoración principales fueron tiempo hasta la progresión tumoral, tasa respuesta tumoral objetiva y seguridad.

Para los criterios de valoración principales, el estudio 1033IL/0030 mostró que Anastrozol tenía una ventaja estadísticamente significativa sobre Tamoxifeno en lo referente al tiempo hasta la progresión tumoral (índice de riesgo (HR) 1.42. Intervalo de Confianza (IC95%) al 95% [1.11, 1.82], mediana de tiempo hasta la progresión 11.1 y 5.6 meses para Anastrozol y Tamoxifeno respectivamente, p=0.006); las tasas de respuesta tumoral objetiva fueron similares para Anastrozol y Tamoxifeno. El estudio 1033IL/0027 mostró que Anastrozol y Tamoxifeno tenían tasas de respuesta tumoral objetiva y tiempo hasta la progresión tumoral similares. Los resultados de los criterios de valoración secundarios avalaron los resultados de los criterios de valoración principales de eficacia. En ambos grupos de tratamiento hubo muy pocas muertes para extraer conclusiones sobre diferencias en cuanto a supervivencia global.

• Terapia de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Se estudió Anastrozol en dos ensayos clínicos controlados (Estudio 0004 y Estudio 0005) en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado cuya enfermedad progresó tras tratamiento con Tamoxifeno, tanto para cáncer de mama avanzado como en estadios iniciales. Se aleatorizaron un total de 764 pacientes para recibir una sola dosis diaria de 1 mg o 10 mg de Anastrozol o 40 mg de acetato de megestrol cuatro veces al día. Los criterios de valoración principales de eficacia fueron el tiempo hasta la progresión y la tasa de respuesta objetiva. También se calcularon la tasa de enfermedad estable prolongada (> a 24 semanas), la tasa de progresión y la supervivencia. En ambos estudios no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros de eficacia.

Tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama invasivo en etapa inicial positivo a receptores hormonales: En el estudio de fase III ATAC, realizado en 9,366 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable, tratadas durante 5 años, Anastrozol fue estadísticamente superior a Tamoxifeno en la supervivencia libre de enfermedad. Se observó una mayor magnitud de beneficio para la supervivencia libre de enfermedad a favor de Anastrozol frente a Tamoxifeno para la población prospectivamente definida como positiva a receptores hormonales.

Tabla 2. Resumen de los criterios de valoración del estudio ATAC: Análisis al final del tratamiento de 5 años

Criterios de valoración de la eficacia

Número de eventos (frecuencia)

Población por intención de tratar

Estado de tumor receptor hormonal positivo

Anastrozol

(N=3125)

Tamoxifeno

(N=3116)

Anastrozol

(N=2618)

Tamoxifeno

(N=2598)

Supervivencia libre de enfermedada

575 (18.4)

651 (20.9)

424 (16.2)

497 (19.1)

Índice de riesgo

0.87

0.83

IC 95% bilateral

0.78-0.97

0.73-0.94

valor de p

0.0127

0.0049

Supervivencia libre de enfermedad a distanciab

500 (16.0)

530 (17.0)

370 (14.1)

394 (15.2)

Índice de riesgo

0.94

0.93

IC 95% bilateral

0.83-1.06

0.80-1.07

valor de p

0.2850

0.2838

Tiempo hasta la recurrenciac

402 (12.9)

498 (16.0)

282 (10.8)

370 (14.2)

Índice de riesgo

0.79

0.74

IC 95% bilateral

0.70-0.90

0.64-0.87

valor de p

0.0005

0.0002

Tiempo hasta la recurrencia distanted

324 (10.4)

375 (12.0)

226 (8.6)

265 (10.2)

Índice de riesgo

0.86

0.84

IC 95% bilateral

0.74-0.99

0.70-1.00

valor de p

0.0427

0.0559

Cáncer de mama contralateral primario

35 (1.1)

59 (1.9)

26 (1.0)

54 (2.1)

Cociente de posibilidades

0.59

0.47

IC 95% bilateral

0.39-0.89

0.30-0.76

valor de p

0.0131

0.0018

Supervivencia globale

411 (13.2)

420 (13.5)

296 (11.3)

301 (11.6)

Índice de riesgo

0.97

0.97

IC 95% bilateral

0.85-1.12

0.83-1.14

valor de p

0.7142

0.7339

a La supervivencia libre de enfermedad incluye todos los eventos de recurrencia y se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, nuevo cáncer de mama contralateral, recurrencia distante o muerte (por cualquier razón).

b La supervivencia libre de enfermedad distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o muerte (por cualquier razón).

c El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, nuevo cáncer de mama contralateral, recurrencia distante o muerte debido a cáncer de mama.

d El tiempo hasta la recurrencia distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o muerte debido a cáncer de mama.

e Número (%) de pacientes que han fallecido.

La combinación de Anastrozol y Tamoxifeno no demostró ningún beneficio de eficacia en comparación con Tamoxifeno en el total de pacientes, ni tampoco en la población con receptor hormonal positivo. Este brazo de tratamiento fue retirado del estudio.

Con un seguimiento actualizado a una mediana de 10 años, la comparación a largo plazo de los efectos del tratamiento con Anastrozol en relación a Tamoxifeno fue consistente con análisis previos.

Tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama invasivo en etapa inicial positivo a receptores hormonales que han recibido tratamiento adyuvante con Tamoxifeno: En un ensayo en fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) realizado en 2,579 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en etapa inicial positivo a receptores hormonales que se habían sometido a cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio de tratamiento a Anastrozol tras 2 años de tratamiento adyuvante con Tamoxifeno mostró ser estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con las que continuaron el tratamiento con Tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.

Tabla 3. Resumen de los criterios de valoración y los resultados del estudio ABCSG 8

Criterios de valoración de la eficacia

Número de eventos (frecuencia)

Anastrozol

(N=1297)

Tamoxifeno

(N=1282)

Supervivencia libre de enfermedad

65 (5.0)

93 (7.3)

Índice de riesgo

0.67

IC 95% bilateral

0.49-0.92

valor de p

0.014

Tiempo hasta cualquier recurrencia

36 (2.8)

66 (5.1)

Índice de riesgo

0.53

IC 95% bilateral

0.35-0.79

valor de p

0.002

Tiempo hasta recurrencia distante

22 (1.7)

41(3.2)

Índice de riesgo

0.52

IC 95% bilateral

0.31-0.88

valor de p

0.015

Nuevo cáncer de mama contralateral

7 (0.5)

15 (1.2)

Cociente de posibilidades

0.46

IC 95% bilateral

0.19-1.13

valor de p

0.090

Supervivencia global

43 (3.3)

45 (3.5)

Índice de riesgo

0.96

IC 95% bilateral

0.63-1.46

valor de p

0.840

Dos ensayos adicionales similares (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales los pacientes habían recibido cirugía y quimioterapia, así como un análisis combinado de los estudios ABCSG 8 y GABG/ARNO 95, avalaron estos resultados.

El perfil de seguridad de Anastrozol en estos 3 estudios fue consistente con el perfil de seguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en etapa inicial positivo a receptores hormonales.

Densidad mineral ósea (DMO): En el estudio en fase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphophonate Risedronate [SABRE]), 234 mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama en etapa inicial positivo a receptores hormonales que iban a recibir tratamiento con 1mg de Anastrozol al día se dividieron de acuerdo a su riesgo existente de fractura por fragilidad, en grupos de riesgo bajo, moderado y alto.

El parámetro de eficacia principal fue el análisis de la densidad de masa ósea de la columna lumbar empleando un escáner DEXA. Todas las pacientes recibieron tratamiento con vitamina D y calcio. Las pacientes del grupo de riesgo bajo recibieron solo Anastrozol (N=42), las del grupo de riesgo moderado fueron aleatorizadas a Anastrozol más 35 mg de risedronato una vez a la semana (N=77) o Anastrozol más placebo (N=77), y las del grupo de riesgo alto recibieron Anastrozol más 35 mg de risedronato una vez a la semana (N=38). El criterio de valoración principal fue el cambio a los 12 meses en la densidad de masa ósea de la columna lumbar con respecto a la situación inicial.

El análisis principal a 12 meses ha mostrado que las pacientes que ya estaban en riesgo moderado a alto de fractura por fragilidad no presentaban un descenso en su densidad de masa ósea (evaluada mediante densidad mineral ósea de columna lumbar empleando escáner DEXA) cuando se trataron con 1 mg de Anastrozol al día en combinación con 35 mg de risedronato una vez a la semana.

Adicionalmente, se observó un descenso en la DMO que no fue estadísticamente significativo en el grupo de riesgo bajo en tratamiento con 1 mg de Anastrozol al día solo. Estos hallazgos se vieron reflejados en la variable de eficacia secundaria del cambio desde la línea base en la DMO total de cadera a los 12 meses.

Este estudio proporciona evidencia de que el uso de bifosfonatos podría ser considerado en el tratamiento de una posible pérdida mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales que van a recibir tratamiento con Anastrozol.

Población pediátrica: Anastrozol no está indicado para el uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la eficacia en las poblaciones pediátricas estudiadas. El número de niños tratados fue demasiado limitado para extraer conclusiones fiables en términos de seguridad. No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales a largo plazo del tratamiento con Anastrozol en niños y adolescentes.

Baja estatura debido a deficiencia de hormona de crecimiento (GDH): Durante un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico se evaluaron 52 varones púberes (entre 11 y 16 años) con GHD que fueron tratados durante 12 a 36 meses con 1 mg al día de Anastrozol o placebo en combinación con hormona de crecimiento. Solo 14 de estos sujetos completaron los 36 meses de tratamiento con Anastrozol.

No se ha observado una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo en los parámetros relacionados con el crecimiento tales como la predicción de estatura adulta, PDE (Puntaje de Desviación Estándar) de la estatura y velocidad de crecimiento. Los datos finales de estatura no estaban disponibles. A pesar de que el número de niños tratados fue demasiado escaso para tomar conclusiones de seguridad fiables, se observó un aumento de la tasa de fracturas y una tendencia hacia una reducción en la densidad mineral ósea en el grupo tratado con Anastrozol respecto a placebo.

Testotoxicosis: En un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico se evaluaron 14 pacientes varones (entre 2 y 9 años) con pubertad familiar precoz limitada al varón, también conocida como testotoxicosis, que fueron tratados con una combinación de Anastrozol y bicalutamida. El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de este régimen de combinación durante 12 meses. Trece de los 14 pacientes incluidos completaron los 12 meses de tratamiento combinado (en uno de los pacientes no se pudo finalizar el seguimiento). No se observó una diferencia significativa en la tasa de crecimiento después de 12 meses de tratamiento, con respecto a la tasa de crecimiento en los 6 meses anteriores al inicio del estudio.

Estudios en pacientes con ginecomastia: El ensayo 0006 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, en 82 varones púberes (de edades entre 11-18 años) con ginecomastia de más de 12 meses de duración en tratamiento con 1 mg de Anastrozol al día o placebo diariamente, durante un periodo de hasta 6 meses. Tras los 6 meses de tratamiento, no se observó una diferencia significativa en el número de pacientes que presentaron una reducción del 50% o mayor en el volumen total de la mama entre el grupo en tratamiento con 1 mg de Anastrozol y el grupo placebo.

El ensayo 0001 fue un estudio farmacocinético abierto de dosis múltiples de 1mg de Anastrozol al día en 36 varones púberes con ginecomastia de menos de 12 meses de duración. Los objetivos secundarios fueron evaluar la proporción de pacientes con al menos una reducción del 50% en el volumen calculado de ginecomastia de ambas mamas combinadas entre el día 1 y después de 6 meses de tratamiento, así como evaluar la tolerabilidad y la seguridad de los pacientes. Tras 6 meses, se observó una reducción de un 50% o superior del volumen total mamario en el 56% (20/36) de estos varones.

Estudio del síndrome de McCune-Albright: El ensayo 0046 fue un estudio internacional, multicéntrico, abierto y exploratorio de Anastrozol en 28 niñas (de 2 a ≤ 10 años de edad) con el síndrome de McCune-Albright (MAS). El objetivo principal fue evaluar la seguridad y eficacia de 1 mg de Anastrozol al día en pacientes con MAS. La eficacia del tratamiento de estudio se basó en la proporción de pacientes que cumplían con los criterios establecidos en relación a hemorragia vaginal, edad ósea y velocidad de crecimiento.

No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de los días de hemorragia vaginal durante el tratamiento. No se produjeron cambios clínicamente significativos en la escala de Tanner, en el volumen ovárico medio, o en el volumen uterino medio. Con el tratamiento, no se observaron cambios estadísticamente significativos en la tasa de incremento de edad ósea en comparación con la tasa inicial basal. La velocidad de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p<0.05) desde antes del tratamiento, mes 0 hasta el mes 12, y desde antes del tratamiento hasta los segundos 6 meses (mes 7 a mes 12).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción de la población indicada.

Toxicidad aguda: En estudios en animales la toxicidad sólo se observó únicamente en dosis altas. En roedores, la dosis letal mediana de Anastrozol fue mayor a 100 mg/kg/día por vía oral y mayor a 50 mg/kg/día por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad oral aguda en perro, la dosis letal media fue mayor a 45 mg/kg/día.

Toxicidad crónica: En estudios en animales los efectos adversos sólo se observaron en dosis altas. Los estudios de toxicidad con dosis múltiple se realizaron en ratas y perros. Se establecieron niveles sin efecto para Anastrozol, pero los efectos de Anastrozol observados en las dosis bajas (1 mg/kg/día) y medias (perro: 3 mg/kg/día; rata: 5 mg/kg/día) se relacionaron con sus propiedades farmacológicas o de inducción enzimática y se acompañaron por cambios degenerativos o tóxicos importantes.

Mutagenicidad: Los estudios de toxicología genética con Anastrozol muestran que no es mutágeno o clastógeno.

Toxicología en la reproducción: En un estudio de fertilidad con ratas macho destetadas se administró en su agua dosis de 50 o 400 mg/L de Anastrozol por 10 semanas. La concentración plasmática media fue de 44.4 (±14.7) ng/mL y 165 (±90) ng/mL, respectivamente. Los índices de copulación se afectaron en ambos grupos, mientras que una reducción de la fertilidad fue evidente sólo a la dosis de 400 mg/L.

La reducción fue transitoria ya que todos los parámetros de apareamiento y fertilidad fueron similares a los valores del grupo control después de un periodo de recuperación sin tratamiento de 9 semanas.

La administración oral de Anastrozol a una dosis de 1 mg/kg/día en ratas hembra produce una alta incidencia de infertilidad y un aumento de la pérdida preimplantacional a la dosis de 0,02 mg/kg/día. Estos efectos se produjeron a dosis clínicamente relevantes; por lo que no se puede excluir un efecto en el humano. Estos efectos estaban relacionados con la farmacología del compuesto y fueron completamente revertidos después de un tiempo de espera de 5 semanas.

La administración oral de Anastrozol a ratas y conejas gestantes causó efectos teratogénicos a dosis de hasta 1,0 y 0,2 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos que se observaron (ampliación de la placenta en ratas y el fracaso del embarazo en conejos) se relacionaron con la farmacología del compuesto.

Se ha visto comprometida la supervivencia de las camadas nacidas de ratas tratadas con Anastrozol a dosis de 0,02 mg/kg/día y superiores (a partir del día 17 de la gestación hasta el día 22 después del parto). Estos efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacológicos del compuesto en el parto. No se observaron efectos adversos, atribuibles al tratamiento de las madres con Anastrozol, sobre el comportamiento o la capacidad reproductiva de las crías de la primera generación.

Carcinogenicidad: Un estudio de oncogenicidad con duración de dos años, en ratas, mostró un incremento en la incidencia de neoplasias hepáticas y pólipos del estroma uterino en hembras y adenomas tiroideos en machos con la dosis alta (25 mg/kg/día).

Estos cambios se produjeron a una dosis 100 veces mayor a la terapéutica por lo que no se consideran clínicamente relevantes para los pacientes tratados con Anastrozol.

Un estudio de oncogenicidad con duración de dos años, en ratones, resultó en la inducción de tumores de ovario benignos y alteraciones en la incidencia de neoplasmas linforreticulares (menos sarcomas histiocitarias en hembras y más muertes como resultado de linfomas). Se considera que estos efectos de la inhibición de la aromatasa son específicos de los ratones por lo que no son clínicamente relevantes para los pacientes tratados con Anastrozol.

Fertilidad: No se han estudiado los efectos del Anastrozol sobre la fertilidad en seres humanos. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Anastrozol inhibe las enzimas citocromo P450, CYPs 1A2, 2C8/9 y 3A4 in vitro. Estudios clínicos con antipirina y warfarina, demostraron que el Anastrozol a una dosis de 1 mg, no inhibió significativamente el metabolismo de antipirina y de R- y S- warfarina, indicando que es improbable que la administración concomitante de Anastrozol con otros medicamentos resulte en interacciones medicamentosas clínicamente significativas mediadas por las enzimas CYP.

Las enzimas que regulan el metabolismo de Anastrozol no se han identificado. La cimetidina, un inhibidor débil e inespecífico de las enzimas CYP, no afectó la concentración plasmática de Anastrozol. El efecto de inhibidores de CYP se desconoce.

Una revisión de la base de datos de seguridad de estudios clínicos no reveló evidencia de interacciones clínicamente significativas en pacientes tratados concomitantemente con Anastrozol, y otros medicamentos prescritos de forma habitual.

No hubo interacciones clínicamente significativas con bifosfonatos. Ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado elevación de la fosfatasa alcalina, ALAT (Alanino aminotransferasa) y ASAT (Aspartato aminotransferasa). En reportes poco frecuentes se han descrito Gamma-GT y bilirrubina elevadas.

Anastrozol puede causar una reacción positiva en las pruebas de control de dopaje.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generales: Anastrozol no se debe administrar a mujeres pre-menopáusicas. La menopausia deberá ser definida bioquímicamente (concentración de hormona luteinizante [LH] hormona estimulante del folículo [FSH] y/o estradiol) en cualquier paciente en que haya duda sobre su estado menopáusico. No se dispone de información que respalde la administración de Anastrozol con análogos de LHRH.

Efecto sobre la densidad mineral ósea: Puesto que el Anastrozol disminuye la concentración de estrógeno circulante, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea y, en consecuencia, aumentar el riesgo de fractura. Ver Reacciones Secundarias y Adversas.

Las mujeres que padecen osteoporosis o con riesgo de padecerla deberán evaluar formalmente su densidad mineral ósea al inicio del tratamiento y posteriormente, en intervalos regulares.

El tratamiento o profilaxis para la osteoporosis se deberá iniciar según las circunstancias y se deberá monitorear cuidadosamente. Deberá considerarse que el uso de tratamientos específicos, por ejemplo bisfosfonatos, podría detener la pérdida adicional de mineral óseo ocasionada por el uso de Anastrozol en mujeres post-menopáusicas. Ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Insuficiencia hepática: Anastrozol no se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama que presentan insuficiencia hepática moderada o grave. En pacientes con insuficiencia hepática, la exposición a Anastrozol puede estar aumentada. Ver Farmacocinética.

El tratamiento debe estar basado en una evaluación del riesgo/beneficio de cada paciente.

Insuficiencia renal: Anastrozol no se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama con insuficiencia renal grave. La exposición de Anastrozol no se incrementa en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG <30 mL/min. Ver Farmacocinética y Farmacodinamia. En pacientes con insuficiencia renal grave, la administración de Anastrozol se deberá realizar con precaución. Ver Dosis y vía de administración.

Población pediátrica: No se recomienda administrar Anastrozol a niños y adolescentes, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes. Ver Farmacocinética y Farmacodinamia.

No se debe administrar Anastrozol a niños diagnosticados con deficiencia de hormona del crecimiento y que se encuentren en tratamiento con dicha hormona.

No se dispone de información de seguridad sobre el uso a largo plazo en niños y adolescentes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Anastrozol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se han comunicado astenia y somnolencia durante el tratamiento con Anastrozol y se debe tener precaución al conducir o usar máquinas mientras persistan estos síntomas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos incluyendo pacientes ancianos: Una tableta recubierta con película de Anastrozol una vez al día.

Niños y adolescentes: Los niños no deben ser tratados con Anastrozol.

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve o moderada.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis en la insuficiencia hepática leve.

La administración de Anastrozol en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave debe realizarse con precaución.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe una limitada experiencia clínica acerca de la sobredosis accidental. En estudios en animales el Anastrozol demostró una baja toxicidad aguda.

Se han llevado a cabo estudios clínicos con varias dosis de Anastrozol, de hasta 60 mg en una sola dosis administrada a voluntarios sanos de sexo masculino y de hasta 10 mg diarios administrados a mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se ha establecido dosis única de Anastrozol que dé como resultado síntomas que pongan en peligro la vida. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis, y el tratamiento deberá ser sintomático.

En el manejo de una sobredosis, se deberá tener en cuenta la posibilidad de que se hayan tomado múltiples agentes. Puede inducirse el vómito si el paciente está consciente. La diálisis puede ser de ayuda debido a que el Anastrozol no se une significativamente a proteínas. Está indicado el tratamiento de soporte general, incluyendo monitoreo frecuente de los signos vitales y una observación estrecha del paciente.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 14 o 28 tabletas de 1 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto.

No se use en el embarazo ni lactancia.

No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

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Biochemiestraβe 10, 6250 Kundl

Austria

Representante legal:

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La Candelaria No. 186, Col. Atlántida,

C.P. 04370, Coyoacán, Ciudad de México, México.

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