FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DEXIVANT® está indicado para la cicatrización y alivio de la sintomatología de todos los grados de esofagitis erosiva. Una vez obtenida la cicatrización, también está indicado para mantener al paciente libre de recurrencias y en el tratamiento de la acidez gástrica o pirosis (diurna y nocturna), asociada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La formulación dual de liberación retardada de DEXIVANT® genera un perfil de concentraciones plasmáticas de dexlansoprazol con dos picos en tiempos diferentes. El primer pico sucede entre 1 a 2 horas posteriores a la administración, seguido de un segundo pico entre las 4 a 5 horas posteriores. El dexlansoprazol se elimina con una vida media aproximadamente de 1 a 2 horas, tanto en individuos sanos como en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE). Posterior a dosis únicas diarias múltiples de cápsulas de 30 ó 60 mg de DEXIVANT®, no existe acumulación de dexlansoprazol, aunque el promedio de los valores del área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (Cmax) para el dexlansoprazol fueron ligeramente mayores (menos de 10%), para el 5° día en comparación con el primer día de administración.

La administración del medicamento en relación con los alimentos no tiene influencia significativa; si bien la Cmax y AUC se incrementan con el ayuno. No se observan cambios significativos en las cifras promedio del pH intragástrico durante el ayuno y con diferentes condiciones de alimentación. Sin embargo, el porcentaje de tiempo en el que el pH fue superior al 4 en un periodo de 24 horas, disminuyó ligeramente cuando se administró DEXIVANT® después de los alimentos (57%) en relación con el ayuno (64%), principalmente debido a una disminución en la respuesta sobre el pH intragástrico durante las primeras 4 horas después de la administración del fármaco. Por eso DEXIVANT® puede administrarse sin relación con los alimentos.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de dexlansoprazol oscila entre 96.1 y 98.8% en individuos sanos, independientemente de la concentración de 0.01 a 20 mcg por ml. El volumen de distribución aparente después de dosis múltiples en pacientes sintomáticos con ERGE fue de 40.3 L.

Metabolismo: El dexlansoprazol se metaboliza ampliamente a nivel hepático a través de oxidación, reducción y la subsecuente formación de conjugados de sulfato, glucurónido y glutatión, todos metabolitos inactivos. Los metabolitos oxidativos se forman por acción de citocromo P450 (CYP), que incluye la hidroxilación principalmente por CYP2C19 y la oxidación a sulfona por CYP3A4. La CYP2C19 es una enzima polimórfica que muestra 3 fenotipos en el metabolismo del CYP2C19; metabolizadores rápidos, intermedios y lentos. El dexlansoprazol es el componente de mayor circulación en el plasma sin importar el estado metabolizador. En los individuos metabolizadores rápidos e intermedios, los principales metabolitos plasmáticos son 5 hidroxi dexlansoprazol y su conjugado glucurónido, mientras que en los metabolizadores lentos, el dexlansoprazol sulfona es el mayor metabolito plasmático.

Eliminación: Posterior a la administración de DEXIVANT®, la excreción de dexlansoprazol por la orina no presenta cambios. Después de la administración de dexlansoprazol marcado con C14 en individuos sanos, aproximadamente 50.7% de la dosis fue eliminada por orina, y el 47.6% en heces. La depuración aparente (CL/F) en voluntarios sanos fue de 11.4 a 11.6 L/h respectivamente, después de 5 días de la administración diaria de 30 ó 60 mg.

La vida media de eliminación terminal, en adultos mayores se incrementa significativamente en comparación con individuos jóvenes (2.23 vs. 1.5 horas); sin embargo, es clínicamente irrelevante y no requiere ajuste de dosis.

Consideraciones en poblaciones especiales: No se ha estudiado la farmacocinética en menores de 18 años.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal, pero debido a que no hay recuperación del fármaco intacto en orina, se estima que en estos pacientes la farmacocinética no se altera, por lo que no se requiere ajuste dosis. Los estudios con lansoprazol, no han demostrado la necesidad de modificar la dosis en este tipo de pacientes.

La insuficiencia hepática moderada y severa, justifica un ajuste de dosis. Se recomienda manejar la dosis de 30 mg en aquellos pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se han realizado estudios en este tipo de pacientes.

Farmacodinamia: DEXIVANT®, es el R-enantiómero del lansoprazol. Es un inhibidor de la bomba de protones que suprime la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición específica de la (H+K+)-ATPasa en las células parietales gástricas. Mediante su acción específica en la bomba de protones, el dexlansoprazol bloquea el paso final de la producción de ácido.

Con base a un estudio comparativo con lansoprazol, respecto a su actividad antisecretora, se encontró que dosis de DEXIVANT® de 60 mg diarios y lansoprazol 30 mg, ambos una vez al día por cinco días, produjeron una elevación promedio en el pH intragástrico, de 4.55 para DEXIVANT® y 4.13 para lansoprazol; asimismo, el porcentaje promedio de tiempo a lo largo del día en que el pH intragástrico se mantiene por arriba de 4, resultó ser de 71% (17 horas) con DEXIVANT®, y 60% (14 horas) con lansoprazol.

El efecto de DEXIVANT® sobre la gastrina sérica, fue evaluado en estudios clínicos hasta por 8 semanas en 3460 pacientes y en 1023 pacientes hasta por 6 a 12 meses. Las concentraciones basales promedio de gastrina en ayuno se incrementaron durante el tratamiento con DEXIVANT® 30 ó 60 mg. En pacientes tratados por más de 6 meses, los niveles de gastrina sérica promedio se incrementaron durante los primeros 3 meses aproximadamente y estuvieron estables por el resto del tratamiento. Los niveles de gastrina sérica promedio regresaron a los niveles previos al tratamiento un mes después de descontinuar el mismo.

En cuanto a los efectos sobre las células enterocromafines, no hubo reportes de hiperplasia en las muestras de biopsia obtenidas en 653 pacientes tratados con DEXIVANT® 30, 60 y 90 mg hasta por 12 meses.

En cuanto al efecto sobre la repolarización cardiaca, con base en un estudio conducido para evaluar el potencial de DEXIVANT® para prolongar el intervalo QT/QTc en individuos sanos, se observó que dosis de DEXIVANT® de 90 ó 300 mg no retrasaron la repolarización cardiaca comparada contra el grupo placebo. El control realizado con el moxifloxacino produjo aumentos significativos en el intervalo QT/QTc.

CONTRAINDICACIONES: DEXIVANT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios controlados de dexlansoprazol en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales (conejos), no reportaron efectos adversos sobre el feto. Dado que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, DEXIVANT® debe utilizarse durante el embarazo sólo cuando se justifica claramente.

Se desconoce si el dexlansoprazol se excreta en leche materna humana. Sin embargo, se sabe que el lansoprazol y sus metabolitos se excretan en leche materna de ratas.

Dado el potencial de carcinogénesis observada con el lansoprazol en estudios realizados en ratas, debe evaluarse la suspensión de la lactancia o del medicamento según la prioridad del caso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos, DEXIVANT® fue bien tolerado y demostró un perfil de seguridad similar al visto con el lansoprazol 30 mg. Las reacciones adversas más comunes observadas con el tratamiento fueron: diarrea, dolor abdominal, náuseas, infecciones de vías aéreas superiores, vómito y flatulencia, todos ellos con una incidencia menor al 5%. La reacción adversa más común que llevó a la suspensión de DEXIVANT® fue la diarrea.

Otras reacciones adversas y reacciones post-comercialización incluyen:

Trastornos en sangre y sistema linfático: Anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática.

Trastornos en oído y laberinto: Sordera.

Trastornos oculares: Visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: Edema oral, pancreatitis.

Trastornos generales y condiciones en sitio de administración: Edema facial.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis medicamentosa.

Trastornos del sistema inmune: Choque anafiláctico (que requiera intervención de emergencia), dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (en ocasiones fatal).

Trastornos en el metabolismo y nutrición: Hipomagnesemia, hiponatremia.

Trastornos en el sistema musculoesquelético: Fracturas óseas.

Trastornos en el sistema nervioso: Accidente vascular cerebral, isquemia transitoria.

Trastornos renales y de vías urinarias: Insuficiencia renal aguda.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Edema faríngeo, dolor de garganta.

Trastornos en piel y tejido subcutáneo: Erupción generalizada, vasculitis leucocitoclásica.

Otras reacciones secundarias y adversas incluyen: Hipersensibilidad, choque anafiláctico, reacciones anafilácticas, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis tóxica epidérmica, rash y urticaria, pruebas de funcionamiento hepático alteradas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogénico de dexlansoprazol se evaluó con base en los estudios de lansoprazol. En dos estudios de carcinogenicidad de 24 meses se trataron ratas Sprague-Dawley con lansoprazol en dosis orales de 5 a 150 mg por kg al día, aproximadamente 1 a 40 veces la exposición en base a la superficie corporal (mg/m²) de una persona de 50 kg y de estatura promedio (1.46 m² de área de superficie corporal ASC) dada la dosis recomendada para humanos de lansoprazol de 30 mg por día.

El lansoprazol produjo una hiperplasia de células ECL gástricas relacionada con la dosis y carcinoides en células ECL en ratas hembras y machos.

En ratas, el lansoprazol también aumentó la incidencia de metaplasia intestinal del epitelio gástrico en ambos sexos. En ratas macho, el lansoprazol produjo un aumento de adenomas en las células intersticiales testiculares relacionado con la dosis. La incidencia de estos adenomas en ratas que recibieron dosis de 15 a 150 mg por kg por día (4 a 40 veces la dosis de lansoprazol recomendada para humanos en base al ASC) excedió la baja incidencia histórica (rango = 1.4 a 10%) en este tipo de rata.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, ratones CD-1 fueron tratados con dosis de lansoprazol de 15 mg a 600 mg por kg al día, 2 a 80 veces la dosis recomendada para humanos en base al ASC. El lansoprazol produjo un aumento de incidencia de hiperplasia en células ECL gástricas relacionado con la dosis. Además se produjo un aumento en la incidencia de tumores hepáticos (adenoma hepatocelular más carcinoma). Las incidencias de tumores en ratones machos tratados con 300 mg y 600 mg de lansoprazol por kg al día (40 a 80 veces la dosis de lansoprazol recomendada para humanos en base al ASC) y los ratones hembras tratados con 150 a 600 mg de lansoprazol por kg al día (20 a 80 veces la dosis recomendada para humanos en base al ASC) excedieron los rangos de incidencias en los antecedentes de los controles históricos de este tipo de ratones. El tratamiento con lansoprazol produjo adenomas de rete testis en ratones machos que recibieron 75 a 600 mg por kg al día (10 a 80 veces la dosis de lansoprazol recomendada para humanos en base al ASC). Un estudio con duración de 26 semanas de la carcinogenicidad de lansoprazol en ratones transgénicos p53 (+/-) no fue positivo.

El lansoprazol resultó negativo en la prueba de Ames, la prueba de síntesis de ADN no retardada de hepatocitos de rata ex vivo, la prueba de micro núcleo en ratones in vivo y la prueba de aberración cromosómica de células de médula ósea en ratas. El lansoprazol resultó positivo en las pruebas de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro.

El dexlansoprazol resultó positivo en la prueba Ames y en la prueba de aberración cromosómica in vitro usando células de pulmón de hámster chino. El dexlansoprazol resultó negativo en la prueba de micro núcleo en ratones in vivo.

Estudios en ratas demostraron que la exposición a lo largo de la vida de estos animales a dosis de 150 mg/kg de peso por día con lansoprazol, produjo significativa hipergastrinemia seguida de proliferación de células tipo enterocromafines y formación de tumores carcinoides especialmente en ratas hembras.

No existen estudios bien controlados con dexlansoprazol en mujeres embarazadas. No hay reportes de efectos adversos sobre los fetos en estudios de reproducción animal con dexlansoprazol, en conejos.

Un estudio de reproducción llevada a cabo con conejos con dosis hasta 9 veces mayores a las máximas recomendadas en humanos, (dexlansoprazol 60 mg/día), no revelaron evidencia de afectar la fertilidad o dañar al feto atribuibles al dexlansoprazol.

Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, DEXIVANT® debe ser usado durante el embarazo únicamente cuando esté claramente justificado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: DEXIVANT®, causa una inhibición de la secreción de ácido gástrico, por lo que es probable que disminuya sustancialmente las concentraciones sistémicas de los inhibidores de proteasa del VIH como el atazanavir, que depende de ácido gástrico para su absorción, y puede producir una pérdida de su efecto terapéutico y desarrollo de resistencias virales. Por ello DEXIVANT® no debe ser administrado simultáneamente con atazanavir.

Es probable que pueda interferir con medicamentos cuya absorción sea pH dependiente, como por ejemplo, ampicilina, digoxina, sales de hierro y ketoconazol.

La coadministración de warfarina 25 mg y dexlansoprazol 90 mg, no alteró la farmacocinética de la warfarina o del tiempo protrombina.

La administración concomitante del medicamento con tacrolimus, puede incrementar los niveles totales de este fármaco, especialmente en pacientes trasplantados quienes son metabolizadores lentos o intermedios de la CYP2C19.

La administración concomitante de dexlansoprazol con clopidogrel en sujetos sanos no presentó efectos clínicos de importancia sobre la exposición del metabolito activo del clopidogrel o la inhibición plaquetaria producida por el mismo. No es necesario ajustar la dosis de clopidogrel cuando se administra con las dosis autorizadas de DEXIVANT®.

El clopidogrel es convertido a su metabolito activo en parte por el CYP2C19. Se realizó un estudio en sujetos sanos quienes son metabolizadores extensos por CYP2C19, recibiendo una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel sola o concomitantemente con DEXIVANT® 60 mg (n = 40), durante 9 días. El área bajo la curva (ABC) promedio del metabolito activo del clopidogrel se redujo aproximadamente 9% (ABC promedio fue del 91% con 90% IC de 86-97%) cuando se coadministró DEXIVANT® comparada a la administración del clopidogrel solo. También me midieron los parámetros farmacodinámicos y se demostró que el cambio en la inhibición plaquetaria (inducida por 5 mcM ADP) estuvo relacionado al cambio en la exposición al metabilito activo del clopidogrel. El significado clínico de este hallazgo no está del todo claro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: DEXIVANT® puede ingerirse sin importar la ingesta de alimentos.

Se ha reportado hipersensibilidad y anafilaxia con el uso de DEXIVANT®.

DEXIVANT® se presenta en cápsulas que contienen gránulos con capa entérica. Alternativamente, las cápsulas pueden ser abiertas y esparcir los gránulos en una cucharada de puré de manzana y deglutir inmediatamente.

La desaparición de los síntomas, no excluye la posibilidad de una enfermedad maligna.

Varios estudios observacionales sugieren que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) a dosis altas (dosis múltiples o a largo plazo) está asociado a incrementar el riesgo de osteoporosis y fracturas (cadera, muñeca y columna). Los pacientes con riesgo de presentar fracturas secundarias a osteoporosis deberán ser manejados con precaución.

Raramente se ha reportado hipomagnesemia en pacientes tratados con IBP en periodos de por lo menos 3 meses hasta un año. Los eventos adversos serios de la hipomagnesemia incluyen tetania, arritmias y convulsiones. En la mayoría de pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requiere suplementación de magnesio y descontinuación del IBP. En pacientes que requieran tratamientos prolongados o que utilicen IBP con medicamentos como digoxina o algunos diuréticos, se recomienda monitorear los niveles de magnesio antes de iniciar el tratamiento con IBP.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

DEXIVANT® está disponible en cápsulas de 30 mg y 60 mg para uso en adultos (≥ 18 años) y administración por vía oral.

Cicatrización de la esofagitis erosiva: La dosis de DEXIVANT® recomendada para adultos es de 60 mg una vez al día por 8 semanas.

Mantenimiento de la esofagitis erosiva cicatrizada: La dosis de DEXIVANT® recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día. En pacientes con EE moderada a severa la dosis de 60 mg puede ser usada.

Enfermedad sintomática de reflujo gastroesofágico no erosivo: La dosis de DEXIVANT® recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día durante 4 semanas.

Poblaciones especiales: No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clasificación A de Child Pugh).

Se recomienda manejar una dosis diaria de 30 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clasificación B de Child Pugh). No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clasificación C de Child Pugh).

Uso en ancianos: La vida media de eliminación terminal del dexlansoprazol aumenta significativamente en sujetos geriátricos comparados con sujetos jóvenes (2.23 y 1.5 horas, respectivamente); esta diferencia no es clínicamente relevante. El dexlansoprazol mostró una mayor AUC en pacientes geriátricos (34.5% mayor) que en sujetos jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en esta población.

Ajuste de la dosis: No es necesario ajustar la dosis para pacientes ancianos o para pacientes con insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No ha habido reportes significativos de sobredosis de DEXIVANT® de 120 mg y una sola dosis de DEXIVANT® de 300 mg no ocasionaron la muerte ni otros eventos adversos severos. No se considera que el dexlansoprazol sea removido de la circulación sanguínea por hemodiálisis. Si se presenta una sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIONES:

DEXIVANT® de 30 mg y 60 mg se presenta en una caja con blíster pack con 7, 14 y 28 cápsulas de liberación retardada.

DEXIVANT® de 30 mg y 60 mg se presenta en frasco con 7, 14 y 28 cápsulas de liberación retardada.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada y/o el frasco bien cerrado.

Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en el embarazo, lactancia y menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

TAKEDA MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Primero de Mayo No. 130

Col. Industrial Atoto, C.P. 53519

Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 068M2011, SSA IV

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