FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:
Fluconazol 200 mg
Vehículo cbp 100 mL
Cada frasco ámpula contiene: Fluconazol 2 mg/mL de solución salina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El tratamiento puede llevarse a cabo antes de conocer los resultados de los cultivos y de otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, el tratamiento contra la infección deberá ajustarse adecuadamente.

a) Criptococosis, incluyendo meningitis criptococócica e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmonar, cutánea). Pueden ser tratados hospederos normales, pacientes con SIDA, pacientes con trasplantes o pacientes con otras causas de inmunosupresión. En pacientes con SIDA, el fluconazol puede emplearse como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída en enfermedades causadas por criptococo.

b) Candidiasis sistémica, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida. Éstas incluyen infecciones del peritoneo, endocardio, oculares y de los tractos pulmonar y urinario. Pueden ser tratados los pacientes con cáncer, que se encuentran en unidades de cuidados intensivos recibiendo terapia con citotóxicos o inmunosupresores, o pacientes con otros factores predisponentes a infecciones por Candida.

c) Candidiasis de las mucosas. Éstas incluyen candidiasis orofaríngea, esofágica, broncopulmonar no invasiva, candiduria, candidiasis mucocutánea y candidiasis oral atrófica crónica (asociada con el uso de placas dentales). Pueden ser tratados hospederos normales y pacientes con la función inmunológica comprometida. En prevención de recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.

d) Prevención de infecciones micóticas en pacientes con cáncer, quienes están predispuestos a tales infecciones como resultado de la quimioterapia con citotóxicos o radioterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tanto por la vía intravenosa como por la vía oral. El fluconazol es bien absorbido por la vía oral, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90% de los niveles logrados después de la administración intravenosa. La ingesta de alimentos concomitantemente no afecta la absorción oral. En estado de ayuno, las concentraciones plasmáticas pico ocurren entre 0.5 y 1.5 horas después de la dosis, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles plasmáticos en estado estable, se alcanzan en los Días 4 a 5 con múltiples dosis una vez al día.

La administración de una dosis inicial (en el Día 1) de dos veces la dosis diaria habitual, permite alcanzar, en el Día 2, niveles plasmáticos que se aproximan el 90% de los niveles del estado estable. El volumen aparente de distribución se aproxima al total de agua corporal. La fijación a las proteínas del plasma es bajo (11%-12%).

El fluconazol logra buena penetración en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis micótica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo (LCR), son aproximadamente el 80% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Fluconazol alcanza concentraciones elevadas en la piel, superiores a las concentraciones séricas, en el estrato córneo, dermis-epidermis y glándulas sudoríparas. El fluconazol se acumula en el estrato córneo. A dosis de 50 mg una vez al día, la concentración del fluconazol después de 12 días fue de 73 μg/g y 7 días después de concluir el tratamiento la concentración se mantuvo en 5.8 μg/g. A dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo al Día 7 fue de 23.4 μg/g y 7 días después de la segunda dosis se mantuvo en 7.1 μg/g.

La principal vía de excreción es la renal, apareciendo en la orina aproximadamente 80% de la dosis administrada como fármaco inalterado. La eliminación del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No hubo evidencia de metabolitos circulantes.

La prolongada vida media de la eliminación plasmática es la base para el tratamiento de la candidiasis vaginal con una dosis única y para otras indicaciones con dosis de una vez al día o una vez a la semana.

Un estudio comparó las concentraciones en saliva y en plasma de una dosis de fluconazol de 100 mg administrada en cápsula o en suspensión oral, enjuagando y manteniendo en la boca durante 2 minutos y posteriormente siendo deglutida. Después de 5 minutos de la administración de la suspensión oral, se observó la máxima concentración de fluconazol en la saliva y fue 182 veces mayor que la concentración máxima alcanzada en la saliva, después de 4 horas de la administración de la cápsula. Aproximadamente 4 horas después, las concentraciones de fluconazol en saliva fueron similares. El promedio del ABC (0-96) en saliva fue significativamente mayor con la suspensión que con la cápsula. No hubo diferencia significativa en la velocidad de eliminación de la saliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos con las 2 formulaciones.

En un estudio farmacocinético realizado en 10 mujeres en periodo de lactancia que habían dejado de amamantar a sus niños temporal o permanentemente, se evaluaron las concentraciones de fluconazol en plasma y en la leche materna durante 48 horas después de una única dosis de 150 mg de DIFLUCAN. Se detectó fluconazol en la leche materna en una concentración promedio de, aproximadamente, el 98% en el plasma materno. La concentración pico medio de la leche materna fue de 2.61 mg/L a las 5.2 horas después de la dosis.

Farmacocinética en niños: En los niños, se han reportado los siguientes resultados farmacocinéticos como se describe en la Tabla 1:

Tabla 1. Datos Farmacocinéticos en Niños

* Último día.

En recién nacidos prematuros (edad gestacional alrededor de 28 semanas), se administró fluconazol por vía intravenosa en dosis de 6 mg/kg cada tercer día, durante un máximo de 5 dosis, mientras éstos se encontraban en la unidad de terapia intensiva. El promedio de la vida media (horas) fue de 74 (rango de 44-185) durante el Día 1, la cual disminuyó con el tiempo a un promedio de 53 (rango de 30-131) en el Día 7 y a 47 (rango de 27-68) en el Día 13.

El ABC (μg• h/mL) fue de 271 (rango de 173-385) en el Día 1, la cual aumentó a un promedio de 490 (rango de 292-734) en el Día 7 y disminuyó a un promedio de 360 (rango de 167-566) en el Día 13.

El volumen de distribución (mL/kg) fue de 1183 (rango de 1070-1470) en el Día 1, el cual aumentó en función del tiempo hasta un promedio de 1184 (rango de 510-2130) en el Día 7 y a 1328 (rango de 1040-1680) en el Día 13.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada: Se realizó un estudio farmacocinético en 22 sujetos, de 65 o más años de edad, que recibieron fluconazol en una dosis oral única de 50 mg. Diez de estos pacientes recibían simultáneamente diuréticos. El valor de la Cmax fue de 1.54 μg/mL y ocurrió 1.3 horas después de la dosis. La media del valor del ABC fue de 76.4 ± 20.3 μg• h/mL y el promedio de la vida media terminal fue de 46.2 horas. Estos valores de los parámetros farmacocinéticos, son más elevados que los valores análogos reportados en voluntarios varones jóvenes normales. La co-administración de diuréticos no alteró de manera significativa los valores del ABC o de la Cmax. Adicionalmente, las estimaciones de la depuración de creatinina (74 mL/min), los porcentajes de fármaco recuperado inalterado en la orina (0-24 horas, 22%) y la eliminación renal de fluconazol (0.124 mL/min/kg) para los pacientes de edad avanzada, fueron generalmente más bajos que los de los voluntarios más jóvenes. Por consiguiente, aparentemente la alteración de la disposición de fluconazol en los pacientes de edad avanzada se relaciona con la característica del funcionamiento renal disminuido de este grupo. Una gráfica de la vida media de eliminación terminal de cada sujeto contra la eliminación de creatinina, comparada a la curva de la vida media de eliminación pronosticada de creatinina de sujetos normales y sujetos con diversos grados de insuficiencia renal, indicó que 21 de 22 sujetos clasificaron dentro del 95% del límite de confianza de las curvas de la vida media pronosticada de eliminación de creatinina. Estos resultados son congruentes con la hipótesis de que los valores más altos de los parámetros farmacocinéticos observados en los sujetos de edad avanzada en comparación a voluntarios varones jóvenes normales se deben al funcionamiento renal disminuido que es de esperarse en los sujetos de edad avanzada.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo fármaco-terapéutico: Derivados triazol, ATC código: J02AC.

El fluconazol, un agente antimicótico triazol, es un inhibidor potente y específico de la síntesis de los esteroles micóticos.

El fluconazol administrado tanto por vía oral como intravenosa ha mostrado ser activo en una variedad de infecciones micóticas en modelos animales. Se ha demostrado actividad en contra de micosis oportunistas, tales como infecciones causadas por Candida spp, incluyendo candidiasis sistémica en animales inmunocomprometidos; contra C. neoformans, incluyendo infecciones intracraneales; igualmente contra Microsporum spp; y Trichophyton spp. También se ha demostrado que el fluconazol es activo en micosis endémicas en modelos animales, incluyendo las causadas por Blastomyces dermatitidis; las causadas por Coccidioides immitis, incluyendo infecciones intracraneales; así como aquellas producidas por Histoplasma capsulatum, tanto en animales normales como inmunosuprimidos.

Han habido reportes de casos de sobreinfección con algunas especies de Candida distintas a C. albicans, las cuales con frecuencia son inherentemente no susceptibles al fluconazol (como Candida krusei). Estos casos pueden requerir de un tratamiento antimicótico alternativo.

El fluconazol es altamente específico para inhibir a las enzimas micóticas dependientes del citocromo P-450. Se ha demostrado que el fluconazol administrado en dosis de 50 mg diarios hasta por 28 días, no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones, o las concentraciones de esteroides en mujeres en edad reproductiva. La administración de 200 mg a 400 mg diarios de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino. Los estudios de interacción con antipirina, indican que el fluconazol administrado en dosis únicas o múltiples de 50 mg diarios, no modifica el metabolismo.

CONTRAINDICACIONES:

El fluconazol no debe usarse en pacientes con sensibilidad conocida al fármaco, a alguno de los ingredientes inertes o a compuestos azoles relacionados.

La administración concomitante con terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o más, de acuerdo a los resultados de un estudio de interacción a dosis múltiples. La administración concomitante con otros fármacos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través de la enzima CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida y quinidina están contraindicados en pacientes que reciben fluconazol (ver sección Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el Embarazo: Se debe evitar el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones micóticas graves o potencialmente mortales, en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo para el feto.

Se deben considerar medidas anticonceptivas eficaces en mujeres en edad fértil las cuales deben continuarse durante todo el periodo de tratamiento y durante aproximadamente una semana (5 a 6 vidas medias) después de la dosis final.

Se han notificado casos de aborto espontáneo y anomalías congénitas en lactantes cuyas madres fueron tratadas con 150 mg de fluconazol en dosis única o repetida en el primer trimestre.

Se han publicado casos que describen un patrón distintivo y poco común de defectos congénitos entre los neonatos cuyas madres recibieron dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol durante la mayor parte o durante todo el primer trimestre del embarazo. Las características que se observan en estos neonatos incluyen: Braquicefalia, facies anormal, desarrollo anormal del cráneo, paladar hendido, encorvamiento de los fémures, costillas delgadas y huesos largos, artrogriposis y enfermedad cardiaca congénita.

Uso durante la Lactancia: El fluconazol se encuentra en la leche materna humana en concentraciones similares a las concentraciones plasmáticas (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). La vida media de eliminación de la leche materna se asemeja a la vida media de eliminación plasmática de 30 horas.

La dosis diaria estimada de fluconazol de la leche materna en lactantes (teniendo en cuenta un consumo medio de leche de 150 mL/kg/día) sobre la base de la concentración media máxima de leche es de 0.39 mg/kg/día, que equivale, aproximadamente, al 40% de la dosis neonatal recomendada (< 2 semanas de vida) o al 13 % de la dosis de lactantes recomendada para candidiasis de las membranas mucosas.

Se puede mantener el amamantamiento después de una única dosis de 150 mg de fluconazol. No se recomienda amamantar después del uso repetido o de una dosis alta de fluconazol. Se deben considerar los beneficios del amamantamiento en el desarrollo y en la salud, además de la necesidad clínica de la madre de recibir Diflucan y de cualquier efecto adverso posible en el lactante como consecuencia de DIFLUCAN o de la afección materna subyacente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Por lo general el fluconazol es bien tolerado.

En algunos pacientes, especialmente aquellos con enfermedades subyacentes graves como el SIDA y el cáncer, se han observado cambios en los resultados de las pruebas de función renal, hematológica y anomalías hepáticas (ver sección Precauciones generales) durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparativos, pero el significado clínico y la relación con el tratamiento es incierto.

Se han observado e informado los siguientes efectos indeseables durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), se desconoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles):

a Incluida el eritema pigmentado fijo por medicamentos.

Población pediátrica: El patrón de incidencias de eventos adversos y alteraciones de laboratorio registradas durante los estudios clínicos pediátricos son comparables a los observados en adultos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: El fluconazol no mostró evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas tratadas por vía oral durante 24 meses con dosis de 2.5, 5 o 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos). Las ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día mostraron un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares.

Mutagénesis: Se obtuvieron resultados negativos con fluconazol, con o sin activación metabólica, en las pruebas de mutagenicidad en cuatro cepas de Salmonella typhimurium y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón. Los estudios citogenéticos in vivo (después de la administración oral de fluconazol a células de médula ósea de murinos) e in vitro (linfocitos humanos expuestos a fluconazol a la dosis de 1000 μg/mL) no presentaron evidencia de mutaciones cromosómicas.

Existen reportes de anormalidades congénitas múltiples en lactantes cuyas madres estuvieron en tratamiento por tres meses o más con fluconazol a dosis altas (400 mg/día a 800 mg/día) para coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no es clara. En animales, se han observado efectos adversos sobre el feto, asociados a la toxicidad materna, sólo cuando se han administrado dosis altas. A dosis de 5 mg/kg o 10 mg/kg no se presentaron efectos fetales; a dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg y a dosis mayores se presentó un incremento en las variaciones anatómicas (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvicilla renal) y retrasos en la osificación. En ratas, dosis entre 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 veces la dosis humana recomendada) a 320 mg/kg incrementaron la embrioletalidad y las anormalidades fetales, incluyendo costillas onduladas, paladar hendido y anormalidades en la osificación cráneofacial. Estos efectos están relacionados con la inhibición de la síntesis de estrógeno en ratas y pueden ser el resultado de los efectos conocidos por la baja producción de estrógeno durante el embarazo, organogénesis y parto.

Deterioro de la fertilidad: El fluconazol no afectó la fertilidad de ratas macho o hembras tratadas oralmente con dosis diarias de 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg o con dosis parenterales de 5 mg/kg, 25 mg/kg o 75 mg/kg, aunque el inicio del trabajo de parto sufrió un ligero retraso con la administración oral de 20 mg/kg. En un estudio perinatal en ratas con dosis intravenosas de 5 mg/kg, 20 mg/kg y 40 mg/kg, se observó distocia y prolongación del trabajo de parto en unas cuantas hembras a la dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y 40 mg/kg, pero no a la de 5 mg/kg. Las alteraciones en el parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de crías muertas y la reducción de la supervivencia neonatal a estas dosis. Los efectos sobre el trabajo de parto en ratas son congruentes con la propiedad específica de la especie de reducción de estrógenos producida por dosis altas de fluconazol. En mujeres tratadas son fluconazol no se ha observado tal cambio hormonal (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacodinámicas).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El uso concomitante con los siguientes fármacos está contraindicado:

Cisaprida: Se han producido informes de eventos cardiacos incluyendo Torsade de Pointes en pacientes a quienes se les administraron conjuntamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado se encontró que el tratamiento concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día produjo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QTc. La administración conjunta de cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol (ver sección Contraindicaciones).

Terfenadina: Debido a la aparición de arritmias secundarias cardiacas graves por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antimicóticos azólicos en conjunto con terfenadina, se han llevado a cabo estudios de interacción. En uno de ellos con una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no fue posible demostrar una prolongación en el intervalo QTc. En otro estudio con dosis diarias de 400 mg y 800 mg de fluconazol se demostró que el fluconazol en dosis de 400 mg/día o más incrementa significativamente los niveles plasmáticos de la terfenadina cuando se toman de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o mayores con terfenadina está contraindicado (Ver Sección Contraindicaciones). La administración conjunta de fluconazol en dosis menores que 400 mg/ día con terfenadina debe ser monitoreado cuidadosamente.

Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir la depuración del astemizol. El incremento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede conducir a la prolongación del QT y con poca frecuencia Torsade de Pointes. La administración conjunta de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

Pimozida: Si bien no se ha estudiado in vitro o in vivo la administración concomitante de fluconazol con pimozida, ello puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de la pimozida puede conducir a la prolongación del QT y casos raros de Torsade de Pointes. La administración conjunta de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

Quinidina: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede producir la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y con raros casos de Torsade de Pointes. La administración concomitante de fluconazol y quinidina está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

Eritromicina: El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, Torsade de Pointes) y en consecuencia muerte cardiaca súbita. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicado (ver sección Contraindicaciones).

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos debe usarse con precaución:

Amiodarona: La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede aumentar la prolongación del intervalo QT. Se debe tener precaución si el uso concomitante de fluconazol y amiodarona es necesario, en particular con dosis altas de fluconazol (800 mg).

El uso concomitante de los siguientes fármacos conlleva a tomar precauciones y hacer ajustes de la dosis:

Efecto de otros productos medicinales sobre el fluconazol:

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la administración conjunta de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol produjo un aumento del 40% de las concentraciones plasmáticas de fluconazol. Un efecto de esta magnitud no debería necesitar un cambio en el régimen de dosificación del fluconazol en sujetos que reciben diuréticos simultáneamente.

Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una disminución del 25% del área bajo la curva de la concentración contra tiempo (ABC) y una disminución del 20% de la vida media del fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina concomitante se deberá considerar un aumento de la dosis del fluconazol.

Efecto de fluconazol sobre otros fármacos: El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas 2C9 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). Además, el fluconazol es un inhibidor de la isoenzima CYP2C19. Adicionalmente, a las interacciones observadas o documentadas que se mencionan a continuación, existe el riesgo de que aumente la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 si se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se utilizan estas combinaciones y los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente. El efecto inhibidor de la enzima por el fluconazol persiste de 4 a 5 días después de la interrupción del tratamiento con fluconazol, debido a la larga vida media de fluconazol (ver sección Contraindicaciones).

Alfentanil: En un estudio se observó una reducción de la depuración y el volumen de distribución así como la prolongación de la t½ del alfentanil luego del tratamiento concomitante con el fluconazol. Un posible mecanismo de acción es la inhibición de CYP3A4 causada por el fluconazol. Se puede necesitar el ajuste de la dosis de alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. La 5-Nortriptilina y/o la S-amitriptilina se pueden medir al comienzo de la terapia combinada y después de 1 semana. Se deberá ajustar la dosificación de amitriptilina/nortriptilina si es necesario.

Anfotericina B: La administración simultánea de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados normales e inmunosuprimidos mostró los siguientes resultados: Un pequeño efecto aditivo antimicótico en la infección sistémica con Candida albicans, ninguna interacción en la infección intracraneal con Cryptococcus neoformans y antagonismo de los dos fármacos en la infección sistémica con Aspergillus fumigatus. La importancia clínica de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: En un estudio de interacción, se encontró que en varones sanos el fluconazol elevó el tiempo de protrombina (12%) después de la administración de warfarina. Como con otros antimicóticos tipo azoles, en la experiencia post-comercialización, se han reportado eventos hemorrágicos (contusiones, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con elevación de los tiempos de protrombina en pacientes que recibían fluconazol concomitantemente con warfarina. En los pacientes que reciben anticoagulantes del tipo de la cumarina o indanodiona, el tiempo de protrombina debe monitorearse cuidadosamente. Se puede necesitar ajuste de la dosis de estos anticoagulantes.

Azitromicina: En un estudio clínico abierto, aleatorizado, cruzado de 3 vías en 18 sujetos sanos se evaluó el efecto de una dosis oral única de 1200 mg de azitromicina en la farmacocinética de una dosis oral única de 800 mg de fluconazol al igual que los efectos de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No se apreció interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina.

Benzodiacepinas (de corta duración): Después de la administración oral de midazolam, el fluconazol produjo elevaciones substanciales en las concentraciones de midazolam y los efectos psicomotores. Este efecto del midazolam aparece más pronunciado después de la administración de fluconazol por vía oral que por la vía intravenosa. Cuando sea necesaria la terapia concomitante con benzodiacepinas en pacientes que están en tratamiento con fluconazol, debe considerarse reducir la dosificación de la benzodiacepina y monitorear adecuadamente a los pacientes.

El fluconazol incrementa el ABC del triazolam (dosis única) aproximadamente un 50%, una Cmax de 20% a 32% y un aumento de la t½ de 25% a 50% causado por la inhibición del metabolismo del triazolam. Se requiere de ajuste de la dosis del triazolam.

Carbamazepina: El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y se ha observado un aumento de 30% en la concentración sérica de la carbamazepina. Existe el riesgo de desarrollar toxicidad de la carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de la carbamazepina en función de las mediciones de la concentración y/o su efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: Algunos antagonistas de los canales de calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) son metabolizados por el CYP3A4. El fluconazol tiene el potencial para aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda el monitoreo frecuente de los eventos adversos.

Celecoxib: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg) la Cmax y el ABC de celecoxib aumentaron 68% y 134%, respectivamente. Se puede necesitar la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol.

Ciclosporina: El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el ABC de la ciclosporina. Esta combinación se puede usar reduciendo la dosis de ciclosporina dependiendo de la concentración de ciclosporina.

Ciclofosfamida: La terapia combinada de ciclofosfamida y fluconazol da lugar a un aumento de la bilirrubina y creatinina sérica. La combinación puede ser usada mientras se tenga en cuenta el riesgo del aumento de la bilirrubina y creatinina sérica.

Fentanilo: Se informó de un caso mortal de una posible interacción fentanilo-fluconazol. El autor consideró que el paciente falleció por intoxicación con fentanilo. Además, en un estudio aleatorizado cruzado con 12 voluntarios sanos se demostró que el fluconazol retrasó significativamente la eliminación del fentanilo. La concentración elevada de fentanilo puede conducir a depresión respiratoria.

Halofantrina: El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4.

Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando el fluconazol se administra conjuntamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través de CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o a través de CYP2C9, como la fluvastatina. Si se necesita la terapia concomitante, el paciente se deberá someter a vigilancia para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y se deberá vigilar la creatina cinasa. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa se deberán suspender si se observa un incremento marcado de la creatina cinasa o se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis.

Losartán: El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán y su metabolito activo (E-31 74), el cual es responsable de la mayoría del efecto antagonista del receptor de angiotensina II que tiene lugar durante el tratamiento con losartán. Se debe vigilar continuamente la presión arterial del paciente.

Metadona: El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de la metadona. Se puede necesitar el ajuste de la dosificación de metadona.

Medicamentos anti-inflamatorios no esteroides: La Cmax y el ABC del flurbiprofeno aumentaron en 23% y 81%, respectivamente, cuando se administraron conjuntamente con fluconazol comparado con la administración de flurbiprofeno solo. De manera similar, la Cmax y el ABC del isómero farmacológicamente activo [S-(+)-ibuprofeno] aumentaron en 15% y 82%, respectivamente, cuando el fluconazol se administró conjuntamente con ibuprofeno racémico (400 mg) comparado con la administración de ibuprofeno racémico solo.

A pesar que no se ha estudiado específicamente, el fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) que son metabolizados por el CYP2C9 (e.g. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda vigilar continuamente la aparición de eventos adversos y toxicidad relacionada con los AINEs. Se puede necesitar el ajuste de la dosis de los AINEs.

Olaparib: Los inhibidores moderados de CYP3A4 como el fluconazol aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no se pueden evitar las combinaciones, limite la dosis de olaparib a 200 mg, dos veces al día.

Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con un anticonceptivo oral combinado utilizando múltiples dosis de fluconazol. No se observaron efectos relevantes sobre el nivel de hormonas en el estudio de 50 mg de fluconazol, mientras que a 200 mg al día, el ABC del etinil estradiol y levonorgestrel se incrementaron 40% y 24%, respectivamente. Así, el uso de dosis múltiples de fluconazol a estas dosis es poco probable que tenga un efecto sobre la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.

Fenitoína: El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. Con la coadministración, la concentración sérica de los niveles de fenitoína deben ser monitoreados con el fin de evitar la toxicidad de la fenitoína.

Prednisona: Hubo un caso de que un paciente trasplantado de hígado tratado con prednisona que desarrolló insuficiencia aguda suprarrenal, cuando se interrumpió el tratamiento con fluconazol el cual había sido administrado por un periodo de 3 meses. La suspensión de fluconazol, presumiblemente causó una mayor actividad del CYP3A4 lo que dio lugar a un aumento del metabolismo de la prednisona. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser monitoreados cuidadosamente sobre insuficiencia suprarrenal cuando se interrumpe el fluconazol.

Rifabutina: Existen reportes de interacción por la administración concomitante de fluconazol y rifabutina, con elevación de los niveles séricos de rifabutina en un 80%. Existen reportes de uveítis en pacientes a quienes se les administró concomitantemente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciben rifabutina y fluconazol concomitantemente deben ser monitoreados cuidadosamente.

Saquinavir: El fluconazol aumenta el ABC del saquinavir por aproximadamente 50%, la Cmax en aproximadamente 55% y reduce la depuración del saquinavir por aproximadamente 50% debido a la inhibición del metabolismo hepático del saquinavir por el CYP3A4 y la inhibición de la P-glicoproteína. Se puede necesitar el ajuste de la dosificación de saquinavir.

Sirolimus: El fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas del sirolimus presumiblemente por la inhibición del metabolismo de sirolimus a través del CYP3A4 y la P-glucoproteína. Esta combinación se puede usar haciendo un ajuste de la dosificación de sirolimus dependiendo de la medición de efecto y/o concentración.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que el fluconazol prolonga la vida media sérica de las sulfonilureas orales administradas de forma concomitante (e.g., clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda el monitoreo frecuente de la glucosa en sangre y la reducción adecuada de la dosis de sulfonilurea durante la administración conjunta. Tacrolimus: El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas del tacrolimus administrado por vía oral hasta 5 veces debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus a través del CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando el tacrolimus se administra intravenosamente. Los niveles elevados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad. Se deberá reducir la dosis del tacrolimus administrado por vía oral dependiendo de la concentración del tacrolimus.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol 200 mg por 14 días dio por resultado una reducción de 18% en la media del índice de eliminación plasmática de teofilina. Los pacientes que reciben teofilina en una dosis alta o que de alguna u otra manera están bajo riesgo incrementado de toxicidad por teofilina deben ser observados en cuanto a señales de toxicidad de teofilina mientras reciben fluconazol y en caso de que se desarrollen signos de toxicidad modificar el tratamiento apropiadamente.

Tofacitinib: Aumenta la exposición de tofacitinib cuando se administra concomitantemente con medicamentos que inhiben moderadamente el CYP3A4 como el CYP2C19 (por ej., fluconazol). Puede ser necesario ajustar la dosis de tofacitinib.

Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, el fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (e.g., vincristina y vinblastina) y causar neurotoxicidad, que es posiblemente debida a un efecto inhibitorio sobre CYP3A4.

Vitamina A: Basado en un reporte de caso de un paciente que recibía terapia combinada con todos los ácido trans-retinoides (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se presentaron efectos indeseables relacionados con el sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudo-tumor cerebral, el cual desapareció después de la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación se puede usar, pero se deberá tener en mente la incidencia de reacciones adversas relacionadas del SNC.

Zidovudina: El fluconazol aumenta la Cmax y el ABC de la zidovudina en 84% y 74%, respectivamente, debido a una disminución aproximadamente del 45% de la depuración de la zidovudina oral. La vida media de la zidovudina también se prolongó en aproximadamente 128% luego de la terapia combinada con fluconazol. En los pacientes que reciban esta combinación deberá de monitorearse el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina. Se puede considerar la reducción de la dosificación de zidovudina.

Voriconazol (Inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concomitante de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante un día, después 200 mg cada 12 horas durante 2.5 días) y fluconazol oral (400 mg el Día 1 y después 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 sujetos sanos de sexo masculino provocó un aumento de la Cmáx y el ABCτde voriconazol en un promedio de 57% (90% IC: 20%, 107%) y 79% (90% IC: 40%, 128%), respectivamente. En un estudio clínico de seguimiento que incluyó 8 sujetos sanos de sexo masculino, la reducción de la dosificación y/o la frecuencia de voriconazol y fluconazol no eliminaron ni disminuyeron este efecto. No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y fluconazol con ninguna dosis.

Los estudios de interacción han demostrado que al administrar concomitantemente fluconazol oral con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de irradiación corporal total por trasplante de médula ósea, la absorción de fluconazol no sufre deterioro clínico significativo.

Los médicos deben estar conscientes de que no se han conducido estudios de interacción farmacológica con otros medicamentos, pero que dichas interacciones pueden ocurrir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

• Pruebas de Función Hepática: Elevación de la fosfatasa alcalina, bilirrubina, TGO y TGP.

• Biometría Hemática: Leucopenia incluyendo neutropenia y agranulocitosis, trombocitopenia.

• Química Sanguínea y Electrólitos: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

• Electrocardiograma: Ocasionalmente prolongación del QT, Torsade de Pointes (ver sección Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES: Se deben considerar medidas anticonceptivas eficaces en mujeres en edad fértil las cuales deben continuarse durante todo el periodo de tratamiento y durante aproximadamente una semana (5 a 6 vidas medias) después de la dosis final (ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción hepática.

El fluconazol ha sido asociado con casos raros de toxicidad hepática grave, incluyendo desenlaces fatales, principalmente en pacientes con padecimientos médicos subyacentes graves. En casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se ha observado una relación obvia con la dosis diaria total, la duración de la terapia, género o edad del paciente. Generalmente, al descontinuar la terapia con fluconazol, la hepatotoxicidad ha sido reversible. En pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con fluconazol, se deben realizar pruebas de monitoreo para investigar si se desarrolla mayor daño hepático. El fluconazol debe descontinuarse si el paciente desarrolla síntomas o signos clínicos consistentes con enfermedad hepática que puedan atribuirse al fluconazol.

Durante el tratamiento con fluconazol, los pacientes rara vez han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA están más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves a muchos fármacos. Si un exantema o erupción cutánea, atribuible al fluconazol, se desarrolla en un paciente con una infección micótica superficial, el tratamiento con fluconazol debe ser descontinuado. Si pacientes con infecciones micóticas sistémicas/invasivas desarrollan exantemas o erupción cutánea, se les debe monitorear estrechamente y la administración del fluconazol debe descontinuarse si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme.

Deberá vigilarse estrechamente la coadministración de fluconazol a dosis menores de 400 mg/día con terfenedina (Ver secciones Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como ocurre con otros azoles, existen reportes de casos raros de anafilaxia.

Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Fluconazol produce la prolongación del intervalo QT a través de la inhibición de los canales de potasio rectificadores de corriente (Ikr). La prolongación del intervalo QT producida por otros medicamentos (como amiodarona) se puede ampliar a través de la inhibición del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Durante la vigilancia post-comercialización, existen reportes de casos muy raros de prolongación del QT y Torsade de Pointes en pacientes que recibían fluconazol. Estos informes incluían, pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de confusión de riesgo, tales como enfermedad cardiaca estructural, anormalidades electrolíticas y medicamentos concomitantes que posiblemente hayan contribuido al problema. Los pacientes con hipopotasemia e insuficiencia cardiaca avanzada tienen un riesgo mayor de sufrir arritmias ventriculares potencialmente mortales y Torsade de Pointes.

Debe tenerse precaución en la administración de fluconazol a pacientes con estas condiciones potencialmente pro-arrítmicas.

El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción renal (ver sección Dosis y vía de administración).

El fluconazol es un inhibidor moderado de la CYP2C9 y un inhibidor moderado de la CYP3A4. A su vez, es un inhibidor de la isoenzima CYP2C19. Se debe vigilar a los pacientes tratados con fluconazol que reciben tratamiento concomitante con fármacos que tienen una ventana terapéutica estrecha y son metabolizados a través de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (Ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se ha reportado insuficiencia suprarrenal en pacientes que reciben otros azoles (p. ej.: ketoconazol).

Se han reportado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que reciben fluconazol.

Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: Al conducir vehículos u operar maquinarias se deberá tener en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o convulsiones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa.

La dosis diaria de fluconazol debe basarse en la naturaleza y gravedad de la infección micótica. Para aquellas infecciones que requieran dosis múltiples, el tratamiento deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos o las pruebas de laboratorio indiquen que la infección micótica ha sido controlada. Un periodo de tratamiento inadecuado puede causar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA, con meningitis criptococócica o con candidiasis orofaríngea recurrente, comúnmente requieren una terapia de mantenimiento para prevenir recaídas.

La dosis diaria de Fluconazol es la misma para administración oral e intravenosa debido a que la absorción oral es rápida y casi completa:

Uso en adultos:

a) Para meningitis criptococócica e infecciones por criptococo en otros sitios, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, continuando con 200 mg a 400 mg una vez al día. La duración del tratamiento para infecciones por criptococo dependerá de la respuesta clínica y micológica, pero generalmente para la meningitis criptococósica el tratamiento es de al menos 6 a 8 semanas.

Para la prevención de recaídas de la meningitis criptococósica en pacientes con SIDA, después de que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, el fluconazol puede ser administrado indefinidamente a una dosis de 200 mg al día.

b) Para candidemia, candidiasis diseminada y otras infecciones invasivas por Candida, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, continuando con 200 mg al día. Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg al día. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica.

Uso en niños: Similar a las infecciones de los adultos, la duración del tratamiento está basada en la respuesta tanto clínica como micológica. En niños, la dosis máxima empleada no debe exceder a la indicada para los adultos. El fluconazol se administra en una sola dosis diaria.

Para candidiasis de las mucosas, la dosis recomendada de fluconazol es de 3 mg/kg/al día. Puede utilizarse una dosis inicial de 6 mg/kg el primer día, para alcanzar rápidamente los niveles de estado estable.

Para el tratamiento de la candidiasis sistémica y las infecciones por criptococo, la dosis recomendada es de 6 a 12 mg/kg/al día, dependiendo de la gravedad del padecimiento.

En la prevención de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos, considerados de riesgo, como consecuencia de la neutropenia presentada después de recibir quimioterapia o radioterapia, la dosis debe ser de 3 mg/kg a 12 mg/kg/al día, dependiendo de la magnitud y duración de la neutropenia inducida (ver sección Dosis y vía de administración-Uso en adultos). (Para niños con insuficiencia renal, Dosis y vía de administración-Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Uso en niños de 4 semanas de edad y menores: Los neonatos excretan fluconazol lentamente. En las primeras 2 semanas de vida debe utilizarse la misma dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administrada cada 72 horas. Durante la 3a y 4a semana de vida, se utiliza la misma dosis administrada cada 48 horas.

Uso en personas de edad avanzada: En aquellos casos donde no exista evidencia de insuficiencia renal, deben seguirse las recomendaciones de las dosis habituales. Para pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor a 50 mL/min) el esquema de dosificación debe ajustarse como se describe a continuación.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: El fluconazol es predominantemente excretado en la orina como fármaco inalterado. No se hacen ajustes en los tratamientos con dosis única. En pacientes (incluyendo niños) con insuficiencia renal, quienes reciben dosis múltiples de fluconazol, se debe administrar una dosis inicial de 50 mg a 400 mg. Después de la dosis inicial, la dosis diaria (de acuerdo a la indicación terapéutica) debe administrarse como se indica en la Tabla 2:

Tabla 2: Dosis diaria

Los pacientes que se someten a hemodiálisis de forma regular deben recibir el 100% de la dosis recomendada después de cada hemodiálisis; en los días que no se someten a diálisis los pacientes deben recibir una dosis reducida de acuerdo a su eliminación de creatinina.

Administración: Fluconazol puede administrarse por infusión intravenosa (Solución para infusión) a velocidad no mayor de 10 mL/min, la vía dependerá del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria de fluconazol cuando se cambie un paciente de la vía intravenosa a la oral, o viceversa. La formulación de fluconazol incluye solución de cloruro de sodio al 0.9%. Cada 100 mg (frascos de 50 mL) contienen 7.5 mmol tanto de Na+ como de Cl-. Puesto que el fluconazol está disponible como una solución salina diluida, debe tomarse en cuenta este hecho para determinar la velocidad de la administración de la solución en aquellos pacientes que requieran restricción de sodio o de líquidos.

La infusión intravenosa de fluconazol es compatible con las siguientes soluciones:

a) Dextrosa al 20%.

b) Solución de Ringer.

c) Solución de Hartmann.

d) Solución de cloruro de potasio en dextrosa.

e) Bicarbonato de sodio al 4.2%.

f) Solución salina isotónica.

Puede infundirse fluconazol a través de un catéter por el cual se están perfundiendo alguna de las soluciones antes mencionadas. Aunque no se han apreciado incompatibilidades específicas, no se recomienda su mezcla con otros medicamentos antes de su infusión.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existen reportes de sobredosificación con fluconazol acompañado de alucinaciones y conducta paranoide.

En el caso de sobredosificación, puede resultar adecuado el tratamiento sintomático (con medidas de apoyo y lavado gástrico, de ser necesario).

El fluconazol es en gran parte excretado en la orina, y probablemente la diuresis forzada eleve la velocidad de eliminación. Una sesión de 3 horas de hemodiálisis reduce los niveles plasmáticos en aproximadamente 50%.

PRESENTACIONES: Caja con frasco ámpula de 50 mL (2 mg/mL).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y MEX.AEReporting@pfizer.com

PFIZER, S.A. de C.V.

Km. 63 Carretera México Toluca

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Reg. Núm. 518M89, SSA IV

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Clave de IPP: 173300415J0173

Fecha de aprobación: 27-Ago-2018