FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de metformina 500 mg
Glibenclamida 2.5 mg o 5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DIMEFOR-G® está indicado como tratamiento de inicio –junto con dieta y ejercicio– en pacientes con diabetes tipo II en quienes la hiperglucemia no puede ser adecuadamente controlada con la restricción alimentaria y la actividad física únicamente.

También está indicada en aquellos pacientes que no respondieron satisfactoriamente a la monoterapia con metformina o con glibenclamida.

Tiene un efecto antihiperglucemiante por actuar a nivel extrapancreático, aumentando la sensibilidad a la insulina en tejido hepático y tejidos periféricos. En el hígado, reduce la producción basal de glucosa al disminuir la glucogenólisis (degradación del glucógeno a glucosa) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). En tejidos periféricos, especialmente a nivel del músculo, aumenta la captación y utilización tisular de la glucosa. También retrasa la absorción intestinal de glucosa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La metformina pertenece al grupo de las biguanidas, tiene un efecto antihiperglucemiante por actuar a nivel extrapancreático, aumentando la sensibilidad de los receptores periféricos a la insulina y facilitando consumo periférico de glucosa. Mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de otras clases de agentes antihiperglucemiantes orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa periférica y su utilización.

La metformina inhibe la gluconeogénesis hepática por su efecto indirecto sobre piruvato cinasa. La captación de la metformina por el hepatocito es mediante OCT1, la metformina disminuye la relación AMP/ATP, lo que estimula a la piruvato cinasa frenando la fosforilación oxidativa mitocondrial e inhibiendo así la gluconeogénesis hepática. Actúa estimulando a la AMP proteincinasa (AMPK), misma que actúa como un sensor de glucosa y es activada por un incremento celular de la relación AMP/ATP. La AMPK incrementa la expresión de GLUT4 y la captación de glucosa por el músculo disminuyendo la resistencia a la insulina y promoviendo la oxidación grasa por lo que disminuyen los triglicéridos intramusculares que mejoran la sensibilidad a la insulina.

La metformina mejora el control de la glucemia aumentado la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo. La metformina no estimula la producción de insulina y por lo tanto no se asocia con hipoglucemia, disminuye la glucemia en ayunas y la postprandial también. La mejoría del control metabólico no se acompaña con aumento de peso y en cambio puede producir disminución del peso corporal por la disminución del tejido adiposo. El tratamiento con metformina ha reportado pérdida de peso de -1.5 a -2.7 Kg.

La metformina produce un efecto beneficioso sobre algunos factores de riesgo cardiovascular, incluyendo las dislipidemias y la resistencia a la insulina. El mecanismo de esta última acción no está totalmente aclarado. Aumenta el número de receptores o la afinidad de los mismos a la insulina en las células musculares y en las adiposas, aumenta el trasporte de glucosa y la síntesis de glucógeno, reduce la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas.

Adicionalmente, la metformina reduce la oxidación de los lípidos y el nivel plasmático de los ácidos grasos libres, provocando una inhibición de la hiperactividad del ciclo de Randle (resistencia a la insulina y aumento del nivel de ácidos grasos).

La monoterapia con metformina disminuye el nivel de la glucemia en ayunas en aproximadamente 60-70 mg/dl y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en 1.5-2% en pacientes con diabetes tipo II.

Las biguanidas -como la metformina- son adictivas; en diabéticos del tipo II tratados con insulina, el agregado de metformina al esquema terapéutico mejora la sensibilidad a la insulina y el control de la glucemia, permitiendo una disminución de la dosis diaria insulina.

La metformina aumenta la afinidad de la insulina a nivel de sus receptores celulares, mas no estimula a las células beta de los islotes de Langerhans para aumentar la secreción de insulina, es necesario que haya insulina presente para que la Metformina actúe.

Los niveles de insulina no aumentan y hasta pueden estar ligeramente disminuidos por la mejoría del metabolismo de la glucosa. A dosis terapéuticas la Metformina no produce hipoglucemia en diabéticos y tampoco en sujetos no diabéticos.

Se ha observado un aumento en los depósitos hepáticos de glucógeno, una reducción de la oxidación de ácidos grasos, de la formación de la acetil coenzima A y una disminución de la absorción intestinal de glucosa.

La metformina aumenta la oxidación de lactato, lo que explica por lo menos parcialmente las diferencias con la fenformina sobre el metabolismo del mismo. La Metformina aumenta la oxidación del lactato y la cantidad de glucosa disponible para ser utilizada por el tejido muscular y no aumenta la liberación del lactato por este tejido. Esto puede explicar porque la fenformina se asocia con acidosis láctica en una proporción hasta 20 veces mayor que la Metformina.

La Glibenclamida es un potente agente antidiabético, perteneciente a la segunda generación de sulfonilureas utilizado como complemento a la dieta para reducir los niveles elevados de glucosa en sangre en los pacientes con diabetes tipo II. Reduce la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en 1.5 a 2%.

Aunque el mecanismo de acción de las sulfonilureas es el mismo, existen diferencias cuantitativas en las propiedades farmacodinámicas que las distinguen. In vitro, los fármacos que tienen un carácter ácido como la aspirina o la warfarina desplazan las sulfonilureas que se unen a las proteínas mediante un enlace iónico (antiguas sulfonilureas) en una extensión mucho mayor que las sulfonilureas con enlaces no iónico (por ejemplo, la Glibenclamida). Aunque no se ha probado clínicamente, esta menor interacción de la Glibenclamida con las proteínas podría ser la razón del mejor perfil farmacodinámico.

La acción hipoglucemiante de la Glibenclamida se debe a la estimulación de las células de los islotes pancreáticos lo que ocasiona un aumento de la secreción de insulina, dado por una despolarización en la membrana que estimula la entrada de calcio lo que induce a la secreción de insulina. Se une a los receptores de membrana específicos de la célula beta del islote de Langerhans con alta afinidad, que están próximos a los canales de K+. Al unirse la glibenclamida a su receptor se inhiben (cierran) los canales de K+ sensibles a ATP y disminuye las permeabilidad de la membrana al K+.

Como el potencial de reposo de las células beta está determinado por una elevada permeabilidad a los iones K+, la disminución de la actividad de los canales de K+ da lugar a la despolarización de la membrana. La disminución de la diferencia del potencial de la membrana plasmática abrirá los canales de Ca2+ sensibles al voltaje permitiendo la entrada de Ca2+, ello aumentará la concentración de Ca2+ en el citosol que a su vez desencadenará la exocitosis al alterar la actividad enzimática, las cargas electrostáticas de la membrana y/o la traslocación de los gránulos secretores, lo que da lugar a la liberación de insulina. Para que la Glibenclamida sea efectiva se requiere que exista un número mínimo de células beta funcionando, lo que no ocurre en el caso de la diabetes de tipo I o en casos severos de diabetes tipo II.

La prolongada administración de Glibenclamida también ocasiona efectos extrapancreáticos que contribuyen a su actividad hipoglucemiante, como sin la reducción de la producción de glucosa hepática o la mejora de la sensibilidad en los tejidos periféricos, esta última debido a un aumento en el número de receptores insulínicos o a la unión más eficiente de la insulina con su receptor. La importancia relativa de estos efectos extrapancreáticos varía de un paciente a otro.

El estudio UKPDS evidenció que mediante el control intensivo de la glucemia con sulfonilureas se conseguía una reducción significativa de las complicaciones microvasculares, sin diferencias significativas en cuanto a la aparición de complicaciones macrovasculares y mortalidad. Este mismo estudio descartó la relación entre mortalidad por infarto de miocardio y tratamiento con sulfonilurea sugerida en los años 70 por el estudio UGDP, donde se observó un aumento de la mortalidad de origen cardiovascular asociado al uso de una sulfonilurea, la tolbutamida.

Farmacocinética:

Absorción: La Metformina se absorbe en el aparato digestivo, en mayor proporción en el intestino que en el estómago. La metformina se absorbe mediante diferentes transportadores orgánicos en el intestino llamados transportadores orgánicos (OCT), OCT1 y OCT3 son los transportadores involucrados en la absorción de la metformina. Recientemente se identificaron otros transportadores llamados transportadores monoaminos de la membrana plasmática (PMAT) involucrados en el transporte de la metformina y de algunos cationes en los enterocitos de una manera pH dependiente.

Después de su administración oral, se absorbe en un lapso de 1 a 3 horas pudiendo llegar a 6 horas. La administración de dosis únicas de 500 mg hasta 2550 mg muestra que a medida que se aumenta la dosis hay una disminución proporcional de la absorción. La presencia de alimentos hace que la absorción disminuya y se haga más lenta, con retrasos mayores de 30 minutos para alcanzar el nivel plasmático máximo comparado la administración en ayunas y post alimentos. Este nivel puede reducirse hasta un 40% y el AUC (área bajo la curva) alrededor de un 25%. La metformina es altamente soluble en agua, lo que resulta en rápida disolución de la dosis.

La Glibenclamida administrada por vía oral se absorbe rápidamente y completamente en el aparato digestivo, sin variaciones significativas si se administra con alimentos, sin tener efecto acumulativo.

Distribución: La metformina tras su absorción, alcanza una biodisponibilidad del 50 al 60%. El volumen de distribución es de 9.9 litros. La unión a las proteínas plasmáticas es baja y con las dosis empleadas habitualmente el estado de equilibrio se alcanza entre 24 y las 48 horas, con concentraciones plasmáticas máximas del orden de 1 mcg/ml. Con 500 mg de Metformina cada 12 horas o 1 g dosis única, se alcanzan concentraciones máximas de 3.25 mcg/ml en un tiempo de 2.1 a 3 horas. La vida media plasmática es de 1.5 a 6.2 horas y la vida media sanguínea es de 17 a 17.6 horas.

En el caso de la Glibenclamida, el comienzo del efecto hipoglucemiante se manifiesta en las dos primeras horas alcanzando un máximo a las tres o cuatro horas. Luego de la administración repetida en pacientes diabéticos no existe correlación entre dosis y las concentraciones plasmáticas. Tiene una duración de acción de 24 horas y una vida media de 10 horas. Un 98 a 99% se encuentra unido a proteínas séricas.

Metabolismo: La metformina no se metaboliza en el organismo, por lo que no se han identificado metabolitos ni se han encontrado eliminación biliar. La vida media de eliminación es de alrededor de 6 horas.

La Glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado originando dos metabolitos que son débilmente activos y posteriormente son eliminados.

Eliminación: Luego de la administración oral la metformina se elimina por vía renal, alrededor del 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas, especialmente a través de la secreción tubular siendo el clearance de metformina mayor que el clearance de creatinina.

La glibenclamida y sus metabolitos son eliminados 50% por la orina y 50% por las heces sin metabolizar, la vida media de eliminación es de 10 horas y la duración del efecto hipoglucemiante es de 24 horas en los pacientes con función renal normal.

CONTRAINDICACIONES: La Metformina + Glibenclamida está contraindicada en casos de hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes, en pacientes con insuficiencia renal, shock cardiovascular, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, septicemias, acidosis metabólica aguda o crónica. La glibenclamida está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacciones adversas a sulfamidas y diuréticos tiazídicos, diabetes con déficit de insulina: tipo 1 o secundaria a enfermedad pancreática, cetoacidosis diabética.

No es recomendado el uso de Metformina + Glibenclamida en mujeres embarazadas ni en niños.

En pacientes que van a ser sometidos a estudios radiográficos contrastados en los que se empleen sustancias iodadas, este medicamento debe ser suspendido con anterioridad al estudio por 48 horas después del mismo, una vez que se compruebe que la función renal es normal.

En el adulto mayor vulnerable, el empleo de metformina está relativamente contraindicado en casos de enfermedad renal (creatinina sérica > 1.5 mg/dL), enfermedad vascular grave (coronaria, cerebral o periférica). Está contraindicada en cifras de depuración de creatinina menores de 30 ml/min.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Así como cualquier medicamento antidiabético oral, la Metformina y la Glibenclamida están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia. Los pacientes deben ser tratados con insulina para un óptimo control metabólico.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trastornos Gastrointestinales: Las reacciones adversas más frecuentes están referidas al aparato gastrointestinal y son mayoritariamente debidas a la metformina: diarrea, náuseas, vómito, meteorismo, anorexia, sabor metálico. Estos síntomas suelen aparecer al comienzo del tratamiento y desaparecen durante la continuación del mismo y raramente requieren la suspensión del fármaco.

Trastornos Dermatológicos: Se han descrito reacciones cutáneas y dermatitis que en los estudios clínicos tuvieron una incidencia similar a la del placebo: rash, púrpura, prurito, eritema nodoso.

Trastornos del Sistema Nervioso: Mareos.

Trastornos del sistema Musculoesquelético: Mialgias.

Trastornos Generales: Escalofríos, disnea, aumento de la sudoración.

Trastornos Cardiovasculares: Palpitaciones.

Trastornos Respiratorios: Disnea.

Trastornos metabólicos:

Hipoglucemia: En los estudios clínicos realizados con la asociación Meformina + Glibenclamida los episodios de hipoglucemia ocurridos no requirieron la intervención del médico y pudieron ser resueltos por los mismos pacientes.

La acidosis láctica se caracteriza por elevación plasmática de los niveles de lactato por encima de 5 mmol/l, descenso de pH sanguíneo y alteraciones hidroelectrolíticas. Cuando la acidosis láctica es debida a la Metformina, ésta se encuentra en valores superiores a 5 mcg/ml. Hipotiroidismo subclínico transitorio, secreción inadecuada de ADH (hiponatremia), efecto diurético.

Trastornos hematológicos: Aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia.

Trastornos oculares: Fotosensibilidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aunque no se han realizado estudios de por vida en animales para valorar su potencial carcinogénico, no se encontró potencial mutagénico para metformina y Glibenclamida en ratas, la fertilidad y el desempeño reproductor no se vieron afectados por la metformina en estudios encaminados a evaluar este tipo de alteraciones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Por contener Metformina:

Furosemida: Estudios de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con dosis únicas mostraron que ambos fármacos, cuando se administran en forma conjunta, modifican su comportamiento farmacocinético. La Metformina aumenta su concentración sanguínea y el AUC, sin modificar su clearance renal, en cambio, la furosemida sufre una disminución del AUC y de la concentración plasmática, sin modificar su clearance renal.

Nifedipina: La Nifedipina parece aumentar la absorción de la Metformina y puede aumentar su concentración plasmática, el AUC y la eliminación renal. La Metformina tiene mínimos efectos sobre la Nifedipina.

Cimetidina: La Cimetidina aumenta la concentración plasmática y el AUC de la Metformina al competir con ella por los mecanismos de la secreción tubular. En cambio, la Metformina no tiene influencia sobre la farmacocinética de la cimetidina. En los pacientes que recibían tratamiento combinado con estos dos fármacos es necesario ajustar la dosis de Metformina y controlar estrechamente sus efectos.

Fármacos que se eliminan por secreción tubular: Los medicamentos que se eliminen de esta manera pueden, teóricamente, producir los mismos efectos que la cimetidina. Dentro de este grupo se encuentran la ranitidina, la digoxina, la amilorida, la procainamida, la quinidina, la quinina, la vancomicina, el trimetoprim.

Fármacos que pueden disminuir los efectos de la Metformina: Algunos medicamentos pueden provocar aumento de la glucemia y disminuir su actividad terapéutica. Dentro de este grupo se encuentran los corticoides, los diuréticos y las tiazidas, los antagonistas del calcio, los simpaticomiméticos, los estrógenos y los anticonceptivos orales, el ácido nicotínico, la isoniazida, los derivados tiroideos, la fenotiazina.

Por contener Glibenclamida: Algunos fármacos como los AINE´s, los salicilatos, beta bloqueadores, sulfonamidas, cloranfenicol, inhibidores de la monoamino oxidasa, cumarina, ciprofloxacina y el miconazol administrado por vía oral pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la Glibenclamida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La Glibenclamida puede causar elevación de las enzimas hepáticas. En casos aislados puede haber mala absorción de vitamina B12, que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. Disminuye los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. Pueden modificar los HDL.

Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos del lactato en pacientes predispuestos.

PRECAUCIONES GENERALES: La Metformina + Glibenclamida puede causar hipoglucemia especialmente si la alimentación no aporta las calorías suficientes o si se realiza una actividad física intensa sin la correspondiente compensación calórica. En la insuficiencia renal o hepática, el consumo de otros medicamentos hipoglucemiantes o de alcohol aumentan el riesgo de hipoglucemia.

La función renal debe ser evaluada antes de iniciar y durante la administración de DIMEFOR G®, ya que la metformina se elimina fundamentalmente por el riñón y su acumulación junto con la insuficiencia renal aumenta el riesgo de acidosis láctica. El empleo asociado con fármacos que puedan afectar la función renal o la eliminación de metformina debe realizarse con precaución.

En los adultos mayores de 80 años o aquellos con una masa muscular reducida y que utilizan metformina, se deberá realizar una depuración de creatinina en orina de 24 horas. La dosis de metformina debe reducirse si la depuración de creatinina es de 30 a 60 ml/min, y está contraindicada en cifras menores de 30 ml/min.

Los cuadros de insuficiencia o shock cardiovascular de cualquier causa condicionan una baja saturación de oxígeno y esta hipoxemia se ha asociado con acidosis láctica, por lo cual este medicamento debe ser suspendido apenas se haya establecido el diagnóstico de esta situación.

En personas con insuficiencia hepática tratadas con Metformina se han reportado casos de acidosis láctica, debido a ello no es conveniente administrar Metformina + Glibenclamida cuando haya evidencias clínicas o de laboratorio de enfermedad hepática.

En todo procedimiento quirúrgico (salvo en cirugía menor que no signifique restricción en comidas debida) la Metformina debe ser transitoriamente suspendida hasta que el paciente restablezca su alimentación oral habitual y su función renal se considere normal.

El alcohol potencia los efectos de la Metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe ser prudente con la ingesta de alcohol durante el tratamiento con Metformina.

Algunos estudios permiten suponer que la Metformina interfiere con la absorción de la vitamina B12, lo que en algunos casos se ha asociado con anemia reversible con la suspensión de tratamiento o la administración de la vitamina. Por ello es aconsejable realizar un control hematológico anual.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Tratamiento inicial de la diabetes tipo II: En pacientes con diabetes tipo II que no pueden ser controlados adecuadamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial es una tableta de Metformina + Glibenclamida 250 mg/1,25 mg una vez al día junto con una de las comidas. En caso de ser necesario, la dosis puede ser aumentada a razón de una tableta diaria cada dos semanas hasta alcanzar un control adecuado de la glucemia.

En pacientes con hemoglobina glicosilada basal mayor de 9% o glucemia en ayunas mayor de 200 mg/dl se puede comenzar con dos tabletas: 250 mg/1.25 mg diarios, administrado uno en la comida de la mañana y otro con la comida de la noche. En ningún caso emplear Metformina + Glibenclamida 500 mg/5 mg como terapia inicial.

Tratamiento de pacientes con poca respuesta a terapias previas: En pacientes que no han respondido adecuadamente a un tratamiento previo con Metformina o con alguna sulfonilurea (incluida la Glibenclamida) solas, se puede comenzar con una tableta de Metformina + Glibenclamida 500 mg/2,5 mg o de Metformina + Glibenclamida 500 mg/5 mg dos veces por día administrados uno con la comida de la mañana y el otro con la comida de la noche. Es conveniente, en el inicio, no superar la dosis de Metformina o Glibenclamida que se había estado tomando previamente.

En todos los casos, la dosis de Metformina + Glibenclamida debe ser ajustada a cada paciente en particular, y es conveniente realizar controles periódicos de glucemia y eventualmente de hemoglobina glicosilada.

Dosis máxima de Metformina + Glibenclamida: Metformina 2000 mg + Glibenclamida 20 mg.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Metformina aun en dosis altas, no ha producido hipoglucemia; en cambio, es probable la aparición de acidosis láctica. La Metformina es dializable.

Glibenclamida: La sobredosis de Glibenclamida puede provocar hipoglucemia, la que si es leve puede ser resuelta con glucosa por vía oral y ajuste de la dosis del medicamento. Si hubiera síntomas o signos neurológicos, convulsiones, pérdida de la conciencia, el paciente debe ser tratado con solución concentrada de glucosa por vía endovenosa y hospitalizado.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 15, 30 o 60 tabletas de 500 mg/2.5 mg.

Caja de cartón con 15, 30 o 60 tabletas de 500 mg/5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

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Reg. Núm. 494M2005, SSA IV

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