FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de metformina 500 mg o 850 mg o 1000 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Primera línea de tratamiento para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso cuando la dieta preescrita y el ejercicio por sí solos no sean suficientes para un buen control glucémico.

• En adultos, metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina.

• En niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con insulina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración por vía oral se absorbe en aproximadamente 6 horas de forma parcial en el tracto gastrointestinal; principalmente en el intestino delgado, alcanzando la concentración máxima (Cmáx) de 1 a 2 μg/ml (~10 μmol/l) a las 2 horas (tmáx) aproximadamente. Su biodisponibilidad es de 50-60%.

Metabolismo: A diferencia de la fenformina, la metformina no sufre metabolismo en hígado y es excretado sin cambios por vía renal.

Distribución: Después de la absorción la metformina es rápidamente distribuida sin unirse a proteínas plasmáticas dentro de todos los tejidos del cuerpo incluyendo el intestino, hígado, glándulas salivales y riñones.

Eliminación: La metformina es eliminada sin cambios principalmente por vía renal (90%) y en una pequeña proporción por la saliva.

La depuración renal de metformina es 510 ± 120 ml/min, lo cual indica que la metformina es eliminada por filtración glomerular y por secreción tubular. Siguiendo una dosis oral, la vida media de eliminación (t½) es de aproximadamente 6.2 h.

La depuración renal en mujeres en estado de gestación aumenta significativamente en la etapa media (723 ± 243 ml/min) y final (625 ± 130 ml/min) del embarazo comparada con el posparto. Estos cambios reflejan un incremento significativo en la depuración de creatina (240 ± 70 ml/min y 207 ± 56 ml/min versus 165 ± 44 ml/min) y en la eliminación neta de metformina (480 ± 190 ml/min y 419 ± 78 ml/min, versus 313 + 98 ml/min) en la etapa media y final del embarazo versus el posparto respectivamente.

En pacientes con falla renal (basada en la depuración de creatinina) la vida media plasmática de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye en forma proporcional a la depuración de creatinina.

Existe una gran variabilidad interindividual en la farmacocinética de metformina medida por las diferencias en la concentración mínima plasmática de metformina en estado estacionario que van 54 a 4133 ng/ml.

Farmacodinamia: La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, que reduce la glucosa postprandial tanto basal como en plasma, a través de sus efectos extrapancreáticos y es considerada como un medicamento normoglucemiante, al no causar hipoglucemia por sí misma.

Su acción se produce a través de los mecanismos siguientes:

– Disminución de la producción hepática de glucosa.

– Mejorar la sensibilidad periférica a la acción de la insulina (sobre todo en el músculo) de forma directa e indirectamente por disminución del efecto tóxico de la hiperglucemia.

– Retrasa la absorción intestinal de la glucosa.

La metformina ejerce sus efectos terapéuticos en pacientes diabéticos a través de mecanismos pleiotrópicos y vías fisiológicas.

Su acción primaria es a través de su efecto sensibilizador de insulina en el hígado, el cual resulta en un decremento en la salida de la glucosa hepática principalmente por la inhibición de la gluconeogénesis.

A nivel molecular activa la AMP–quinasa, enzima presente en el hepatocito, la célula muscular esquelética, el adipocito, la célula beta pancreática y el cardiomiocito.I

Esta acción ocurre mediante alteraciones en la energía celular que involucran la inhibición del complejo 1 mitocondrial, lo cual resulta en niveles más bajos de ATP y por consecuencia, más altos niveles de AMP/ATP y ADP/ATP.

Valores más elevados de AMP y ADP dan como resultado la activación de la proteincinasa activada por AMP, lo cual, durante muchos años se ha considerado el principal mecanismo responsable de los efectos benéficos de la Metformina en la salida de glucosa del hígado.

Hay tres familias diferentes de transportadores implicados en el transporte de metformina: Transportadores de cationes orgánicos (PTU), transportistas a múltiples fármacos y el transportador de la monoaminooxidasa en la membrana plasmática (PMAT). En el intestino, OCT1, OCT3 y PMAT son responsables de la absorción de la metformina en el torrente sanguíneo. Más recientemente, el transportador de serotonina y el transportador colina de alta afinidad también han sido implicados en la absorción de la metformina. También se ha descrito la absorción paracelular, lo que podría ser un factor importante en la absorción intestinal de la metformina. En los hepatocitos, OCT1 y OCT3 median la captación hepática de la metformina. La metformina es una molécula pequeña, que se filtra libremente por secreción glomerular; sin embargo, como su clearance renal (CLR) es mucho mayor que la tasa de filtración glomerular, también se secreta en los túbulos proximales. En los riñones, los transportadores OCT2, Mate 1 y MATE-K están implicados en la excreción de la metformina por la orina.

La metformina puede ejercer efectos benéficos adicionales en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 debido a que aumenta la captación periférica de glucosa a nivel del tejido muscular esquelético vía OCT3 en aproximandamente el 15%, como consecuencia de la traslocación del transportador 4 de glucosa facilitada (SLC2A4) desde el citosol a la membrana plasmática y del incremento concomitante en la absorción de glucosa por el músculo.

La metformina aumenta el metabolismo no oxidativo de la glucosa (síntesis de glucógeno). Aumenta el metabolismo oxidativo de la glucosa (glucólisis). Aumenta la expresión del gen GLP 1 e incrementa la utilización intestinal de la glucosa.

Disminuye la lipo y glucotoxicidad sobre el islote pancreático, y mejora, secundariamente, la función de las células pancreáticas.

La metformina tiene efectos antiinflamatorios en las paredes vasculares y mejora el metabolismo de los lípidos en los macrófagos, lo cual provee mecanismos para la reducción de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes, reduce la proteína C reactiva y otros biomarcadores de la inflamación, mejora la función diastólica, la fibrinólisis y disminuye la hipercoagulabilidad por descenso del activador tisular de plasminógeno-1 (PAl-1) y de la agregación y adhesión plaquetaria.

Mejora el perfil lipídico con descenso de la concentración de triglicéridos, inhibe la lipogénesis y promueve la oxidación y disminución de ácidos grasos libres, de c-LDL, c-VLDL, colesterol total y elevación del c-HDL.

Además, produce reducción del apetito, que puede ser uno de los mecanismos involucrados en la pérdida de peso.

En general, el fármaco parece tener efectos pleiotrópicos tanto en el control de la glucemia como en otros puntos finales relevantes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones.

Eficacia clínica y estudios: En el UKPDS, en pacientes con sobrepeso , la metformina en monoterapia (n = 342) mostró un mayor beneficio que la cloropropamida, glibenclamida o insulina (n = 951); todos intentando un control glucémico intensivo (glucemia en ayunas < 106 mg/dl) para cualquier acontecimiento relacionado con la diabetes (98 frente a 350; RR = 0.78; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.65 a 0.94) y para la mortalidad total e infarto al miocardio.

En comparación con los pacientes en tratamiento con sulfonilureas, los pacientes con metformina mostraron un mayor beneficio para la glucemia (DMP: -0,31 mmol/l; IC del 95%, -0,57 a -0,05), colesterol LDL (DMP: -0,22 mmol/l; IC del 95%, -0,35 a -0,10), triglicéridos (DMP: -0,24 mmol/l; IC del 95%, -0,46 a 0,02) y peso (IMC) (DME: -0,45; IC del 95%, -0,80 a -0.10).

En comparación con placebo, la metformina mostró mayor beneficio para la HbA1c (DMP: -1,06%; IC del 95%, -1,38 a -0,73) y la glucemia (DMP: -1,84 mmol/l; IC del 95%, -2,38 a -1,30).

En comparación con la dieta, la metformina mostró mayor beneficio para la HbA1c (DMP: -1,44%; IC del 95%, -2,62 a -0,26), el colesterol (DMP: -0,61 mmol/l; IC del 95%, -0,93 a -0,29), la insulina (DMP: -60 mU/ml; IC del 95%, -79 a -40) y el péptido C (DMP: -0,61 mmol/l; IC del 95%, -0,89 a -0,33).

Comparada con las tiazolidindionas, la metformina mostró mayor beneficio para la HbA1c (DMP: -0,24%; IC del 95%, -0,46 a -0,02).

Comparada con la insulina, la metformina mejoró el peso (DME: -0,91 kg; IC del 95%, -1,44 a -0,37), el colesterol (DMP: -0,42 mmol/l; IC del 95%, -0,69 a -0,15), el colesterol LDL (DMP: -0,47 mmol/l; IC del 95%, -0,75 a -0,19), la presión arterial sistólica (DMP: -9,50 mm Hg; IC del 95%, -15,15 a -3,85) y la diastólica (DMP: -7,00 mm Hg; IC del 95%, -9,41 a -4,59).

Comparada con las meglitinidas, la metformina mostró mayor beneficio para la glucemia (DMP: -0,73 mmol/l; IC del 95%, -1,18 a -0,28).

Un ensayo clínico mostró beneficio de la metformina para la microalbuminuria (DMP: -53 mg/día; IC del 95%, -86 a -19).

En una combinación de 29 ensayos los resultados demostraron que los pacientes tratados con metformina mejoraron considerablemente el control glucémico (HbA1c del -1,21% y glucemia de -2,31 mmol/l) y de forma discreta el peso, los valores de lípidos y la presión arterial diastólica.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al fármaco.

Su uso está contraindicado en insuficiencia renal grave (creatinina en plasma > 1,5 mg/dl en varones o > 1.4 mg/dl en mujeres), su uso está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min y en pacientes con tasa de filtración glomerular < 30 mL/min/1.73 m. No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si la tasa de filtración glomerular está entre 30-45 ml/min/1.73 m.

El uso de Metformina es seguro en pacientes con insuficiencia renal leve y en algunos pacientes con insuficiente renal moderada.

Insuficiencia hepática, alcoholismo, insuficiencia respiratoria, desnutrición importante, gestación o lactancia.

Alteraciones cardiovasculares o respiratorias. Desnutrición severa. Pacientes de edad avanzada. Deshidratación aguda. Alcoholismo crónico e intoxicación alcohólica aguda. Administración de diuréticos. Embarazo, lactancia, complicación aguda de la diabetes (cetoacidosis o estado hiperosmolar), alcoholismo, infección severa, shock.

También está contraindicada con el uso de contrastes yodados, frecuentes infecciones, insuficiencia cardiaca congestiva, preparación quirúrgica. En todos estos casos está contraindicada temporalmente mientras dure la situación. Es importante advertir al paciente que debe suprimir la toma de biguanidas 24-48 horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo Categoría B: No se cuenta con estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas por lo que este medicamento no se debe de emplear durante el embarazo. Se ignora si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana no se debe administrar este medicamento a mujeres que estén amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Al igual que todos los medicamentos, DIMEFOR® puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas lo sufran.

Se observaron los siguientes efectos adversos:

Muy frecuentes: más de 1 de cada 10 pacientes.

Frecuentes: menos de 1 de cada 10 pacientes, pero más de 1 de cada 100.

Poco frecuentes: menos de 1 de cada 100 pero más de 1 de cada 1000.

Raras: menos de 1 de cada 1000 pacientes, pero más de 1 de cada 10.000.

Muy raras: menos de cada 1 de cada 10.000 pacientes, incluyendo casos aislados.

Muy frecuentes:

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos efectos adversos ocurren más frecuentemente al empezar el tratamiento. Mejoran si se toma los comprimidos durante o después de las comidas.

Frecuentes: Alteraciones del gusto.

Muy raras:

Acidosis láctica: Una complicación muy grave que se manifiesta con vómitos, dolor abdominal con espasmos musculares, malestar general y fatiga severa y que requiere tratamiento específico. En caso de que esto ocurra interrumpa el tratamiento y consulte inmediatamente a su médico. Reacciones cutáneas como eritema (enrojecimiento de la piel), picor o urticaria (erupción con picor). Disminución de los niveles de vitamina B12.

Casos aislados: Alteraciones de la función hepática o hepatitis que se resuelven con la interrupción del tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aunque no se han realizado estudios de por vida en animales para valorar su potencial carcinogénico, no se encontró potencial mutagénico para metformina, en ratas la fertilidad y el desempeño reproductor no se vieron afectados por la metformina en estudios encaminados a evaluar este tipo de alteraciones.

En el uso terapéutico de las biguanidas, se ha reportado la existencia de un factor del cual podría resultar la presencia de acidosis láctica, que es un trastorno metabólico potencialmente fatal, cuya característica principal es la elevación de los niveles de lacto/piruvato y una disminución del pH sanguíneo. Por lo que se deben seguir las siguientes precauciones durante su uso: no utilizarlo en aquellos pacientes que tienen un alto riesgo de acidosis láctica como lo son los que padecen: insuficiencia cardiaca, renal y hepática, enfermedades vasculares isquémicas, insuficiencia respiratoria, infarto agudo al miocardio y otras enfermedades cuya característica sea hipoxemia. Debe acudir de inmediato con su médico si se presenta dolor abdominal, vómito, hiperventilación, náuseas o malestar general.

Se debe de advertir al paciente no tomar junto con metformina: Ácido acetilsalicílico, anticoagulantes ni fibrinolíticos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede llegar a potencializar el efecto de los fibrinolíticos y anticoagulantes.

Fármacos que pueden antagonizar los efectos hipoglucemiantes agentes bloqueadores de los canales de calcio, corticosteroides, diuréticos tiazídicos, anticonceptivos orales, isoniazida, niacina, fenotiazinas, los agentes simpaticomiméticos (por ejemplo, albuterol, epinefrina, terbutalina). Se debe observar al paciente cuidadosamente para pruebas de control de la glucemia alterada cuando se añaden tales fármacos o se retiran a terapia.

En estudios in vitro se ha encontrado que repaglinida inhibe el transportador OCT1 por lo que podría afectar en la captación intestinal y hepática de la metformina y alterar su efecto.

Estudios in vivo han demostrado que la acarbosa disminuye la absorción intestinal de la metformina durante su administración concomitante por lo que se requieren mayores dosis de metformina para mantener niveles adecuados de glucosa en sangre.

Con inhibidores de la ECA existe un riesgo potencial de hipoglucemia/hiperglucemia cuando se inicia la terapia o con la retirada.

Estudios en pacientes sanos han encontrado que el verapamilo inhibe al transportador OCT1, por lo que puede inhibir las propiedades reductoras de glucosa de la metformina; sin embargo, se requieren estudios en pacientes con DM2.

Los bloqueadores beta adrenérgicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa ; pueden aumentar la frecuencia o la gravedad de hipoglucemia. Si la terapia concomitante es necesaria, se debe elegir un bloqueador adrenérgico β1 selectivo.

Estudios clínicos han demostrado que la ranolazina, que es utilizado para tratar la angina crónica, aumenta la AUC y Cmáx de metformina de una manera dependiente de la dosis en los pacientes con DM2 en forma moderada por lo que debe ser considerado ajustar la dosis de metformina especialmente en aquellos pacientes que reciben altas dosis de ranolazina.

Clomifeno es posible reanudación de la ovulación en pacientes premenopáusicas con síndrome de ovario poliquístico.

La furosemida incrementa el pico de concentración de la metformina.

Los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar la diabetes mellitus. Se debe considerar el uso de diuréticos menos diabetogénico (por ejemplo, ahorradores de potasio), la reducción de dosis de o descontinuar diurético, o aumentar la dosis por vía oral de agente antidiabético.

La cimetidina inhibe competitivamente el transportador Mate1 en los riñones, y en altas concentraciones también inhibe el transportador OCT2 in vitro. Se ha demostrado que disminuye la eliminación renal de la metformina y por lo tanto aumenta significativamente la AUC de 0 a 24 h y la Cmáx, por lo que la dosis de metformina debe reducirse si se indica con cimetidina, sobre todo en pacientes con enfermedad función renal reducida.

Cuando se administra trimetoprim en combinación con metformina, el clearance renal de metformina disminuye y, en consecuencia , el AUC de 0 a 8 h y la Cmáx aumentaron. Aunque la interacción entre trimetoprim y metformina es moderada se debe considerar un ajuste de dosis con Metformina.

Dolutegravir, que se utiliza en el tratamiento de la infección por el VIH, aumenta la exposición a metformina de una manera dependiente de la dosis, por lo que se aconseja un ajuste de dosis de metformina en los pacientes que están siendo tratados con dolutegravir especialmente 50 mg dos veces al día.

El alcohol aumenta el riesgo de hipoglucemia y acidosis láctica. Se debe evitar el consumo excesivo de alcohol.

No se observaron otras interacciones medicamentosas significativas durante los estudios clínicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado casos aislados de alteraciones en las pruebas de función hepática que se resuelven con el retiro del tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda monitorear la función renal al inicio del tratamiento y al menos una vez al año, con especial cuidado en pacientes de edad avanzada.

Antes de iniciar un tratamiento con metformina, obtener la tasa de filtrado glomerular del paciente.

Se recomienda utilizar como parámetro de función renal la tasa de filtración glomerular, en lugar de la concentración de creatinina sérica, ya que esta tasa proporciona una mejor estimación de la función renal, considerando parámetros adicionales importantes como son la edad, sexo, raza o peso.

La metformina sigue estando contraindicada si la tasa de filtración glomerular es < 30 mL/min/1,73 m.

No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si la tasa de filtración glomerular está entre 3045 mL/min/1,73 m.

Medir al menos una vez al año la tasa de filtrado glomerular a todos los pacientes en tratamiento con metformina.

En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (ancianos), esta función renal se debería monitorizar más frecuentemente.

Si durante el tratamiento, el filtrado cae por debajo de 45 mL/min/1,73 m, valorar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento.

Si el filtrado desciende por debajo de 30 mL/min/1,73 m, suspender el tratamiento con metformina.

Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 3060 mL/min/1,73 m, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardiaca.

Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.

La incidencia de acidosis láctica puede reducirse si se evitan otros factores de riesgo como cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y condiciones asociadas a hipoxia.

Evitar el uso de meftormina en pacientes con evidencia de laboratorio o clínica de enfermedad hepática.

El uso de metformina debe descontinuarse antes o durante pruebas que requieran la administración intravenosa de medios de contraste con yodo, y restituir el tratamiento 48 horas después si se corroboró que la función renal está normal.

Evitar el uso excesivo de alcohol.

No suele ocurrir hipoglucemia asociada a la terapia con metformina, excepto en los casos de consumo calórico inadecuado, ejercicio extenuante y terapia simultánea con otros fármacos hipoglucemiantes.

No se recomienda su uso en niños menores de 10 años.

Se puede presentar mala absorción de vitamina B12.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos:

– DIMEFOR® como monoterapia:

La dosis inicial es de 500 mg dos veces al día, tomado con los alimentos de la mañana y noche. La dosis diaria puede ser incrementada en 500 mg a intervalos semanales según indicación.

Una dosis alternativa es 850 mg al día, tomada con los alimentos de la mañana. La dosis diaria puede ser incrementada en 850 mg a intervalos de 14 días.

La dosis de mantenimiento es de 2000 mg al día, tomar 500 u 850 mg dos o tres veces al día, tomado con los alimentos.

Dosis máxima: La dosis máxima recomendada en adultos es de 3000 mg de metformina al día.

– Combinación con insulina:

La metformina y la insulina pueden ser usadas en terapia combinada para un mejor control de la glucosa en sangre. El clorhidrato de metformina usualmente se inicia en dosis de 500 o 850 mg 2 o 3 veces al día, las dosis de insulina se ajustan a partir de las mediciones de glucosa en sangre.

Niños: La dosis inicial recomendada para niños de 10 a 16 años es de 500 mg dos veces al día, administrados con los alimentos.

Se puede incrementar la dosis en 500 mg cada semana.

La dosificación máxima recomendada es de 2000 mg al día repartido en 2 a 3 dosis.

Ajuste de dosis renales:

Obtener la tasa de filtrado glomerular (TFG) antes de iniciar el tratamiento:

TFG inferior a 30 ml/min/1.73 m2: Su uso está contraindicado.

TFG 30 a 45 ml/min/1.73 m2: No se recomienda iniciar el tratamiento.

TFG que cae por debajo de 30 ml/min/1.73 m2 durante la terapia: Interrumpir el tratamiento.

TFG que cae por debajo de 45 ml/min/1.73 m2 durante la terapia: Evaluar riesgos y beneficios del tratamiento continuado.

TFG superior a 45 ml/min/1.73 m2: No se requieren ajustes de dosis recomendados.

Procedimientos de contraste yodados:

Para los pacientes con TFG entre 30 y 60 ml/min/1.73 m2: Suspender la droga en el momento o antes de exponer el procedimiento; reevaluar TFG 48 horas después de la intervención, la terapia se reiniciará sólo si la función renal es estable.

Ajustes de dosis hepáticas: No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.

Los ajustes de dosis en:

Ancianos debilitados y pacientes desnutridos: La titulación hasta la dosis máxima por lo general no se recomienda.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: Los síntomas tóxicos después de una sobredosis de metformina pueden incluir irritación gastrointestinal, acidosis metabólica, hipovolemia, acidosis láctica, convulsiones, depresión respiratoria, oliguria, anuria e hipoglucemia con síntomas que incluyen astenia, confusión, palpitaciones, transpiración y vómitos.

Tratamiento: Los episodios hipoglucémicos leves responden a la administración oral de glucosa o azúcar y al reposo. La corrección de la hipoglucemia moderadamente grave puede lograrse mediante la administración intramuscular o subcutánea de glucagón.

Si el paciente está comatoso, se requiere la administración intravenosa de solución de dextrosa.

Para el manejo de la sobredosis o ingesta accidental se deberá realizar lavado gástrico enérgico, se deberá administrar una solución de carbonato. Se deberán tomar medidas adicionales adecuadas que dependerán de la sintomatología presente.

PRESENTACIONES: Caja con 30 o 60 tabletas de 500 mg.

Caja con 30 o 60 tabletas de 850 mg.

Caja con 30 o 60 tabletas de 1000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

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