FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Disopiramida 100 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Arritmia ventricular:

La disopiramida está indicada para el tratamiento de:

• Taquicardia ventricular no sostenida que sea sintomática (con repercusión hemodinámica significativa) y/o que pone en peligro la vida.

• Taquicardia ventricular sostenida, tanto para tratamiento inicial, como para la profilaxis de recurrencias.

• Para la profilaxis de recurrencias de la fibrilación ventricular.

Arritmia supraventricular:

La disopiramida está indicada para el tratamiento de:

• Taquicardia supraventricular que afecta las vías accesorias (Síndrome de Wolff-Parkinson-White y taquicardia recíproca).

• Taquicardia supraventricular por reentrada intra y para nodal-AV y taquicardia auricular.

• Taquicardia supraventricular por reentrada auricular y por aumento del automatismo ventricular.

• Flútter auricular en el tratamiento agudo, o para el control paliativo de la frecuencia cardiaca, y como profilaxis de recurrencias.

• Fibrilación auricular.

La cardioversión eléctrica es el tratamiento de elección para la fibrilación auricular de reciente inicio con compromiso hemodinámico debido a una frecuencia ventricular excesivamente rápida. La disopiramida está indicada en sustitución de la cardioversión eléctrica cuando esta última está contraindicada, o bajo las siguientes circunstancias:

• Cardioversión médica de la fibrilación auricular a ritmo sinusal.

• Mantenimiento del ritmo sinusal posterior a cardioversión eléctrica.

• Control de la frecuencia ventricular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: La biodisponibilidad es de 80-90% de la dosis administrada por vía oral. La concentración plasmática máxima a las 1.5 horas (rango de 0.5 a 3.0) después de la administración oral de 200 mg de disopiramida, es de 2.7 μg/ml (rango de 2.1 a 3.5). En pacientes con insuficiencia renal, la concentración plasmática máxima para la misma dosis es de 3.6 ± 1.2 μg/ml, al cabo de 3.8 ± 2.2 horas de su administración.

Distribución: El volumen de distribución es de 42.0 ± 11.6 litros. En el plasma, la disopiramida experimenta una unión saturable a la glucoproteína ácida alfa-1. La fracción libre (30-50% en promedio), varía con respecto a las concentraciones totales de disopiramida y de la proteína de unión.

Metabolismo: Ver Tabla 1.

Eliminación: Ver tabla 1.

La vida media de eliminación es de 4.4 a 8.2 horas en sujetos sanos, y de 17±5 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.

La excreción ocurre tanto por vía renal como fecal (80-90% y 10-20%, respectivamente). La cantidad excretada en orina en 24 horas es de 1/3 de la dosis ingerida por vía oral, y consta de 70% de disopiramida libre y de 30% de un metabolito farmacológicamente activo (mono-N-desalquil-disopiramida). Estas proporciones están invertidas con relación a la excreción fecal.

Tabla 1. Propiedades farmacocinéticas de las cápsulas

a Lag time: tiempo transcurrido para la primera identificación del fármaco en la sangre.

b Cmin: concentración plasmática mínima, durante un periodo de 24 horas en condiciones de estado estable del fármaco.

c Tiempo de transición: tiempo entre la absorción de una molécula y su eliminación.

De acuerdo con la clasificación de Vaughan Williams, la disopiramida pertenece a los antiarrítmicos de la Clase Ia. Es un bloqueador de los canales de sodio, con efecto estabilizador de la membrana.

Propiedades electrofisiológicas y antiarrítmicas:

• La disopiramida es activa en varios modelos de arritmia auricular y ventricular.

• Sus acciones electrofisiológicas celulares incluyen:

– Disminución de la velocidad de despolarización y de la amplitud del potencial de acción (fase 0).

– Disminución de la frecuencia de despolarización diastólica (fase 4) con disminución del automatismo, dando lugar a una prolongación del potencial de acción.

– Prolongación de los periodos refractarios efectivos tanto en aurículas como en ventrículos.

• Electrofisiología clínica:

– El efecto arritmogénico de la disopiramida es de los más débiles conocidos entre todos los fármacos antiarrítmicos de Clase 1.

– El periodo de recuperación del nodo sinusal se acorta (excepto cuando el paciente es atropinizado o en pacientes con síndrome del seno enfermo).

– El efecto sobre la conducción en el nodo auriculoventricular depende del tono vagal.

– La conducción se retarda en el haz de His y en las fibras de Purkinje; la conducción auriculoventricular se retarda, pero menos que con quinidina.

– La conducción se retarda en las vías accesorias en el síndrome de Wolff-Parkinson-White (si las conducciones anterógrada y retrógrada se retardan, la conducción anterógrada se ve más afectada que la retrógrada).

Propiedades hemodinámicas:

A las dosis recomendadas, la disopiramida:

• Aumenta ligeramente la resistencia periférica.

• Tiene poco efecto sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial sanguínea.

• Tiene una débil acción inotrópica negativa sobre el corazón normal. Esta acción se incrementa a dosis elevadas o en caso de insuficiencia cardiaca preexistente.

Otras propiedades farmacológicas:

La disopiramida:

• Tiene una acción anestésica local.

• Tiene efectos anticolinérgicos.

• No tiene efecto sobre los receptores alfa –o beta-adrenérgicos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la disopiramida.

• Pacientes con bloqueo auriculoventricular de 2o. o 3er. grado que no tengan marcapasos.

• Bloqueo de rama asociado a bloqueo auriculoventricular de primer grado.

• Bloqueo bifascicular (por ejemplo: asociación de hemibloqueo anterior o posterior izquierdo con bloqueo de rama derecha).

• Prolongación del intervalo QT preexistente.

• Disfunción sinusal grave.

• Insuficiencia cardiaca grave, a menos que sea secundaria a arritmia cardiaca (ver Precauciones generales).

• Administración concomitante con otros antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan provocar trastornos del ritmo ventricular y, sobre todo, taquiarritmias helicoidales (torsades de pointes) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• El empleo de los comprimidos de liberación prolongada está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática y en niños.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: Se ha encontrado que la disopiramida induce contracciones uterinas durante el embarazo y pasa a la circulación fetal. Por consiguiente, DIMODAN® no debe prescribirse durante el embarazo a menos que el beneficio que se espera obtener para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.

Como DIMODAN® se excreta en la leche materna, deberá suspenderse la lactancia o el tratamiento de la madre, en vista del riesgo para el recién nacido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Cardiacas:

• Aunque el potencial arritmogénico de DIMODAN® es débil. Sin embargo, como todos los antiarrítmicos, disopiramida puede agravar o provocar arritmias ventriculares (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, taquiarritmias y torsades de pointes). Este efecto arritmogénico es más probable que ocurra en presencia de hipopotasemia y/o el uso asociado de otros antiarrítmicos y/o cardiopatía estructural grave, y/o prolongación del intervalo QT.

• Pueden presentarse anormalidades de la conducción intracardiaca: prolongación del intervalo QT, ensanchamiento del complejo QRS, bloqueo auriculoventricular, bloqueos de rama.

• Otros tipos de arritmias que se han reportado son: bradicardia, bloqueo sinusal.

• Se han descrito episodios de insuficiencia cardiaca severa, colapso o aun choque cardiogénico, sobre todo en pacientes con cardiopatía estructural grave. El bajo gasto cardiaco resultante puede causar hipotensión, insuficiencia renal y/o isquemia hepática aguda que simula hepatitis hepatocelular aguda.

Otras reacciones adversas:

• Semejantes a las de la atropina (ver también Precauciones generales):

– Urinarias: Disuria y retención urinaria aguda, principalmente en pacientes con prostatismo.

– Visuales: Trastornos de acomodación y diplopía.

– Gastrointestinales: Boca seca y estreñimiento.

– Impotencia.

– Alteraciones cognitivas.

– Trastornos psiquiátricos.

• Epigastralgia, náusea, vómito, anorexia, diarrea.

• Reacciones cutáneas: En muy raras ocasiones, erupciones cutáneas-rash-, eritema; reportes aislados de reacciones de tipo anafiláctico como urticaria o angioedema, que pueden terminar en choque (se ha reportado esencialmente en la asociación con la formación inyectable).

• En raras ocasiones: Hipoglucemia, algunas veces severa (ver Precauciones generales, Hipoglucemia); en casos excepcionales: ictericia colestática, cefaleas, sensación de vértigo, neutropenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios preclínicos, DIMODAN® no mostró efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis ni sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Asociaciones contraindicadas:

• Combinaciones con antiarrítmicos: Las combinaciones de antiarrítmicos no están completamente investigadas y sus efectos pueden ser impredecibles; por tanto, deben evitarse excepto bajo ciertas circunstancias, como por ejemplo: betabloqueadores para angina de pecho; digoxina con betabloqueadores y verapamilo para el control de fibrilación auricular, una vez que fue demostrada como eficaz para un individuo, por un procedimiento especializado.

• Antiarrítmicos (clasificación de Vaughan Williams):

– Clase I: la mayoría de los fármacos, incluyendo fenitoína.

– Clase II: betabloqueadores.

– Clase III: amiodarona, bretilio, d-sotalol, ibutilida.

– Clase IV: verapamilo, diltiazem, lidoflazina, bepridilo.

• Fármacos asociados con riesgo de torsades de pointes, tales como:

– Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos.

– Eritromicina intravenosa.

– Vincamina.

– Sultoprida.

Asociaciones no recomendadas:

• Otros fármacos asociados con un potencial de torsades de pointes, tales como:

– Astemizol.

– Cisaprida.

– Pentamidina.

– Pimozida.

– Esparfloxacina

– Terfenadina.

Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5: Hay evidencia de que los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (p. ej. vardenafil o sildenafil) pueden estar potencialmente asociados con un riesgo de prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de disopiramida con tales fármacos puede potencialmente aumentar este efecto de prolongación del intervalo QT, por lo que no se recomienda.

Existe cierta evidencia de que la disopiramida es metabolizada por la enzima CYP3A hepática. Aunque no hay estudios disponibles en humanos, la administración concomitante de fármacos inhibidores significativos de esta isozima (p. ej. ciertos macrólidos o antibióticos antimicóticos azoles, quinupristina/dalfopristina) puede, por lo tanto, aumentar las concentraciones séricas de disopiramida. Por otro lado, los fármacos inductores de la CYP3A (p. ej. rifampicina y ciertos anticonvulsivantes), pueden reducir las concentraciones séricas de disopiramida y aumentar las concentraciones séricas de MN-disopiramida. Debido a que no es previsible la magnitud de tales efectos, no se recomiendan estas combinaciones.

La coadministración de laxantes estimulantes tampoco se recomienda (utilice otro tipo de laxante; ver Precauciones generales).

Precauciones para el uso:

Asociación con fármacos que inducen hipopotasemia (ver Precauciones generales), tales como: Diuréticos, anfotericina B, tetracosactida (análogo de la corticotrofina), gluco y mineralocorticoides.

Tomar en consideración: La atropina y otros fármacos anticolinérgicos, incluso las fenotiazinas, pueden potenciar los efectos tipo atropina de la disopiramida.

Un estudio in vitro demostró que la roxitromicina puede desplazar a la disopiramida unida a proteínas; tal efecto competitivo de unión a proteínas podría resultar in vivo en un incremento de las concentraciones séricas de disopiramida libre.

Cuando se prescribe un fármaco que es metabolizado por la CYP3A, como teofilina, inhibidores de proteasas del VIH (ritonavir, indinavir, saquinavir), ciclosporina A y warfarina, se debe tener presente que la disopiramida también es sustrato probable de esta enzima, por lo que puede haber inhibición competitiva del metabolismo, con posibilidad de aumentar las concentraciones séricas de estos fármacos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES GENERALES:

Condiciones cardiacas: Los antiarrítmicos que pertenecen a la Clase Ic (Clasificación de Vaughan Williams) fueron incluidos en el Estudio de Supresión de Arritmia Cardiaca (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST), un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de largo plazo, realizado en pacientes con arritmia ventricular asintomática que no ponía en riesgo la vida, quienes tuvieron previamente un infarto del miocardio más de 6 días antes pero menos de 2 años. Se observó un exceso en la incidencia de mortalidad o de paro cardiaco no mortal, en pacientes tratados con fármacos antiarrítmicos pertenecientes a la Clase Ic, en comparación con un grupo placebo pareado. La aplicabilidad de los resultados del CAST a otros antiarrítmicos y a otras poblaciones (p. ej. aquéllas sin infarto reciente del miocardio) es incierta hasta el momento, por lo que es prudente considerar que el riesgo abarque a otros fármacos antiarrítmicos en pacientes con cardiopatía estructural.

No hay evidencia de que la prolongación de la supresión de las concentraciones ventriculares prematuras con fármacos antiarrítmicos, evite la muerte súbita. No se ha demostrado que los fármacos antiarrítmicos aumenten la supervivencia en pacientes con arritmia ventricular. Por estas razones, los fármacos antiarrítmicos no deben ser prescritos para el tratamiento de pacientes con contracciones ventriculares prematuras asintomáticas, hemodinámicamente no significativas.

Todos los antiarrítmicos pueden producir efectos indeseables cuando se usan para tratar arritmia sintomática pero que no pone en peligro la vida; el beneficio esperado debe ser balanceado contra sus riesgos.

En pacientes con cardiopatía estructural, el efecto pro-arrítmico y la descompensación cardiaca son un riesgo asociado con fármacos antiarrítmicos. Debe tenerse especial precaución cuando se prescriban en este contexto.

La disopiramida no debe usarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada, a menos que ésta sea secundaria a una arritmia cardiaca. La administración de disopiramida bajo estas circunstancias requiere de monitoreo y de cuidados especiales.

La arritmia con repercusión hemodinámica significativa, y la que pone en peligro la vida son difíciles de tratar, por lo que los pacientes afectados están en alto riesgo. El tratamiento de estas arritmias, cualquiera que sea la modalidad, debe ser iniciado en el hospital.

Precauciones:

Vigilancia clínica y del ECG: Los pacientes con cardiopatía estructural pueden ser especialmente sensibles al efecto depresor (propiedades inotrópicas negativas) de la disopiramida. El tratamiento debe administrarse bajo estricta supervisión y vigilancia de la función cardiaca.

El agravamiento de una arritmia existente o el surgimiento de un nuevo tipo de arritmia, requiere de una reconsideración urgente del tratamiento con disopiramida.

Asimismo, si se presentan un bloqueo auriculoventricular o un bloqueo bifascicular, deberá reconsiderarse el tratamiento con disopiramida.

Debe vigilarse el intervalo QT (JT) y la duración del complejo QRS. En caso de que la prolongación sea superior al 25% deberá suspenderse la disopiramida.

Desequilibrio de potasio: Las anormalidades de potasio pueden inducir arritmia por sí mismas, por lo que debe vigilarse el potasio sérico. Cualquier desequilibrio de potasio debe ser corregido, en particular cuando se administran diuréticos concomitantemente.

Los fármacos antiarrítmicos pueden ser peligrosos en pacientes con hipopotasemia.

Durante el tratamiento con disopiramida debe vigilarse el desequilibrio de potasio y corregirlo si fuera necesario. En caso de tratamientos combinados con diuréticos o laxantes, los pacientes están en riesgo particular de hipocaliemia.

Insuficiencia renal: La dosificación de la disopiramida deberá ser reducida ajustando el intervalo entre administraciones (ver Dosis y vía de administración) en insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La dosificación de la disopiramida deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia hepática (ver Dosis y vía de administración).

Efectos similares a los de la atropina:

Existe riesgo de:

• Hipertensión ocular en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

• Retención urinaria aguda en pacientes con crecimiento prostático.

• Agravamiento de miastenia gravis.

• Alteraciones cognitivas en pacientes ancianos.

Estos efectos requieren atención médica. Para otros efectos similares a los de la atropina, ver Reacciones secundarias y adversas.

Hipoglucemia: Debe vigilarse la concentración de azúcar en sangre debido al riesgo de hipoglucemia algunas veces severa, especialmente en sujetos con desnutrición o ancianos en diabéticos bajo tratamiento y en pacientes con insuficiencia renal, es necesario medir los niveles de glucosa sanguínea.

Conducción de vehículos o manejo de maquinaria: Dentro de algunas reacciones adversas, disopiramida pueden disminuir la habilidad de los pacientes para concentrarse a reaccionar y por lo tanto, la capacidad para conducir u operar maquinaria (ver Reacciones secundarias y adversas).

Abuso y dependencia: No es probable el riesgo de abuso o dependencia con disopiramida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis diaria debe ser ajustada de acuerdo con la respuesta del paciente individual en términos de eficacia, tolerabilidad y resultados del ECG.

Se acepta generalmente, que las concentraciones plasmáticas totales de disopiramida de 2 a 4 μg/ml logran la eficacia terapéutica.

• Dosificación en adultos con funciones hepática y renal normales:

La dosificación diaria debe ser administrada en por lo menos 3 dosis iguales (excepto en circunstancias especiales) y ajustada según el efecto terapéutico.

* Cuando existe contraindicación o imposibilidad (ver Indicaciones terapéuticas) de efectuar cardioversión eléctrica para el tratamiento de la arritmia, la dosis inicial se puede aumentar a 800 mg en el primer día, en cuatro dosis divididas.

** Las dosis de mantenimiento se obtienen reduciendo progresivamente la dosis diaria. La dosis diaria no debe disminuirse más de 100 mg/día, hasta alcanzar una dosis final de 300 a 400 mg/día en promedio.

*** Para arritmias ventriculares graves, si es necesario.

Poblaciones especiales:

Niños: En los niños, la disopiramida sólo puede utilizarse bajo los cuidados de un especialista y bajo estricta supervisión.

El rango de dosis oscila desde 6 hasta 30 mg/kg/día (mayor que en el adulto) en 3 dosis divididas en intervalos iguales.

• Dosificación en adultos con insuficiencia renal:

Como la farmacocinética de la disopiramida puede presentar amplias variaciones entre un individuo y otro siempre que sea posible deberán medirse las concentraciones plasmáticas para facilitar el ajuste de la dosis diaria.

El ECG, en especial el ancho del complejo QRS y la duración de QTc, así como las concentraciones plasmáticas, deberán ser valorados y utilizados para ajustar el régimen (ver Precauciones generales).

Se propone el régimen terapéutico siguiente con base en la depuración de creatinina:

• Si es necesaria una dosis de carga, ésta no deberá exceder 200 mg y las dosis de mantenimiento subsecuentes de 100 mg deberán administrarse en intervalos que dependerán del grado de insuficiencia renal.

• En pacientes con hemodiálisis, no es necesario volver a administrar el producto después de la sesión de diálisis.

• Dosificación en adultos con insuficiencia hepática:

El ECG, en especial el ancho del complejo QRS y la duración de QTc, así como las concentraciones plasmáticas deberán ser valorados y ser utilizados para ajustar el régimen en caso de necesidad (ver Precauciones generales).

En cirrosis hepática, la dosificación de disopiramida debe ser reducida en un 25%, como sigue:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Las concentraciones plasmáticas tóxicas se reflejan en anormalidades electrocardiográficas como:

• Prolongación marcada del intervalo QT como un signo premonitorio de otras arritmias, en particular torsades de pointes, que pueden resultar en síncopes repetidos.

• Ensanchamiento del complejo QRS.

• Bloqueo auriculoventricular de grado variable.

Los signos clínicos de una sobredosis pueden incluir:

• Midriasis bilateral (sugestiva de sobredosificación).

• Síncope, hipotensión o choque.

• Paro cardiaco debido a bloqueo intraventricular o asistolia.

• Síntomas respiratorios.

• En caso de intoxicación severa coma, con midriasis bilateral.

Manejo: Aparte de la administración de derivados de la prostigmina, que pueden emplearse para tratar los efectos anticolinérgicos, no se dispone de un antídoto específico para la disopiramida.

El tratamiento de la sobredosis aguda debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos, bajo monitoreo cardiaco continuo. Las medidas terapéuticas sintomáticas pueden incluir:

• Lavado gástrico temprano.

• Administración de un catártico, seguido por carbón activado por vía oral o colocación de una sonda gástrica.

• Administración IV de isoproterenol y/u otros vasopresores y/o agentes inotrópicos positivos.

• En caso necesario: infusión de lactato y/o magnesio, asistencia electrosistólica (marcapasos), cardioversión, inserción de un balón de contrapulsación aórtica para y asistencia mecánica ventilatoria.

• Se han empleado hemodiálisis, hemofiltración o hemoperfusión con carbón activado para bajar las concentraciones séricas del fármaco.

PRESENTACIÓN: Caja con 20 cápsulas de 100 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx. y

ucfarmacovigilancia@sanfer.com.mx

Hecho en México por:

Grimann, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega No. 11,

Parque Industrial El Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma, México, México

Para:

Dinafarma, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega No. 10,

Parque Industrial El Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma, México, México

Distribuido por:

LABORATORIOS SANFER, S.A. de C.V.

Hormona No. 2-A,

Col. Andrés Atoto, C.P. 53500,

Naucalpan de Juárez, México, México

Reg. Núm. 75550, SSA IV