FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Valsartán 40, 80, 160 y 320 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la hipertensión arterial sistémica: Tratamiento de la insuficiencia cardiaca (clase II-IV de la NYHA: Asociación de Cardiología de Nueva York).

En pacientes que reciben terapia estándar como diuréticos digital y cualquier inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o ß-bloqueadores pero no ambos; la presencia de estas terapias estándar no es mandatoria.

DIOVAN® mejora la morbilidad en estos pacientes principalmente por la reducción en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

DIOVAN® también retarda la progresión de la insuficiencia cardiaca, mejora la clase funcional NYHA, la fracción de expulsión y los signos y los síntomas de insuficiencia cardiaca, además mejora la calidad de vida versus placebo.

Tratamiento del estado posterior al infarto del miocardio. DIOVAN® está indicado para mejorar la sobrevida de pacientes clínicamente estables posterior al infarto del miocardio con signos, síntomas o evidencia radiológica de falla ventricular izquierda y/o con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La absorción de valsartán tras su administración oral es rápida, aunque la cantidad absorbida es muy variable.

La biodisponibilidad absoluta media de DIOVAN® es de 23%. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (t½ a < 1 hora y t½ ß de aproximadamente 9 horas).

La farmacocinética de valsartán es lineal en el intervalo de dosis probadas. No se aprecian cambios en la cinética de valsartán con la administración repetida, y la acumulación es reducida cuando se administra una vez por día. Las concentraciones plasmáticas son similares en ambos sexos.

Valsartán se une fuertemente (94-97%) a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina.

El volumen de distribución en estado estable es reducido (cerca de 17 L).

La depuración plasmática es relativamente lenta (cerca de 2 L/h) en comparación con el flujo sanguíneo hepático (de unos 30 L/h). De la dosis absorbida de valsartán, 70% se excreta en las heces y 30% en la orina, principalmente como compuesto inalterado.

Cuando valsartán se administra con alimentos, el área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas del fármaco disminuye en 48%, aunque aproximadamente a partir de las 8 horas posdosificación, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos alimentados y en ayuno. Esta reducción del ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que DIOVAN® puede administrarse con o sin alimentos.

El promedio de tiempo transcurrido hasta la concentración máxima y la vida media de eliminación del valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a los observados en voluntarios sanos.

Las cifras de ABC y de Cmáx. de valsartán aumentan linealmente y son prácticamente proporcionales a la dosis creciente en la gama de dosificaciones clínicas (de 40 a 160 mg dos veces por día).

El factor de acumulación promedio es de aproximadamente 1.7. La depuración aparente del valsartán tras la administración oral es de aproximadamente 4.5 L/h. La edad no afecta a la depuración aparente en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Poblaciones especiales:

Ancianos: En algunos ancianos, la exposición sistémica fue algo mayor en comparación con individuos jóvenes; sin embargo, esto no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Insuficiencia renal: Como cabe esperar de un compuesto cuya depuración renal representa sólo 30% de la depuración plasmática total, no se observó correlación alguna entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

No se realizaron estudios en pacientes sometidos a diálisis. No obstante, puesto que el valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado por diálisis.

Insuficiencia hepática: Alrededor de 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como compuesto inalterado. Valsartán no experimenta mayor biotransformación y, como cabe esperar, la exposición sistémica a valsartán no se correlaciona con el grado de disfunción hepática. Así pues, no es preciso ajustar la dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se ha visto que el ABC de valsartán es de aproximadamente el doble en pacientes con cirrosis u obstrucción biliar.

Propiedades farmacodinámicas: La hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona es la angiotensina II, formada a partir de la angiotensina I por acción de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Ejerce una amplia variedad de efectos fisiológicos entre los que pueden citarse, en particular, una participación tanto directa como indirecta en la regulación de la presión arterial.

La angiotensina II, como vasoconstrictor potente, produce una respuesta presora directa. Además, fomenta la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.

DIOVAN® (valsartán) es un antagonista por vía oral activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II (Ang II). Actúa exclusivamente sobre el subtipo de receptor AT1, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra actividad agonista parcial alguna en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20,000 veces mayor) por ese receptor que por el AT2 .

El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina.

Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de la no potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, es improbable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a la aparición de tos.

En los estudios clínicos en los que se ha comparado valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente (P < 0.05) menor en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron inhibidores de la ECA (2.6% frente a 7.9%, respectivamente).

En un estudio clínico con pacientes que habían experimentado tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo sufrieron tos 19.5% de los individuos tratados con valsartán y 19.0% de los tratados con diuréticos tiazídicos, en comparación con 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0.05). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular.

Hipertensión arterial: La administración de DIOVAN® a pacientes con hipertensión reduce la presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, tras la administración por vía oral de una dosis única, la actividad antihipertensora comienza a manifestarse en un intervalo de 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas.

El efecto antihipertensor persiste más de 24 horas tras la administración. Durante la administración continua, la reducción máxima de la presión arterial con una dosis cualquiera se alcanza generalmente en 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La asociación con hidroclorotiazida proporciona una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La suspensión repentina del tratamiento con DIOVAN® no se ha asociado con hipertensión de rebote ni otros acontecimientos clínicos adversos.

En los estudios con dosis múltiples en sujetos hipertensos, valsartán no ejerció efectos notables sobre el colesterol total, los triglicéridos en ayuno, la glucosa sérica en ayuno o el ácido úrico.

Insuficiencia cardiaca:

Hemodinamia y neurohormonas: Se valoraron el estado hemodinámico y las concentraciones de neurohormonas plasmáticas en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase funcional II-IV de la NYHA con presión de capilar pulmonar en cuña > 15 mm Hg en dos estudios cortos de tratamiento crónico.

En uno de los estudios, en el que participaron pacientes tratados de forma crónica con inhibidores de la ECA, las dosis únicas y múltiples de valsartán asociado con un inhibidor de la ECA mejoraron la hemodinámica, incluidas la presión capilar pulmonar en cuña, la presión arterial pulmonar diastólica y la presión arterial sistólica.

Se observaron disminuciones de la concentración de la aldosterona plasmática y de la noradrenalina plasmática después de 28 días de tratamiento.

En el segundo estudio, en el que participaron únicamente pacientes que no habían sido tratados con inhibidores de la ECA durante por lo menos seis meses antes del reclutamiento, valsartán mejoró significativamente la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, el gasto cardiaco y la presión arterial sistólica después de 28 días de tratamiento. En el estudio Val-HeFT de larga duración, la noradrenalina plasmática y el péptido natriurético cerebral se vieron significativamente reducidos comparados con la basal en el grupo tratado con valsartán, en comparación con el placebo.

Morbilidad y mortalidad: El estudio Val-HeFT fue un ensayo clínico multinacional, de distribución al azar y controlado, en el que se comparó valsartán con un placebo respecto a la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase II (62%), III (36%) y IV (2%) de la NYHA, que recibieron un tratamiento estándar y presentaban fracción de expulsión del ventrículo izquierdo < 40% y un diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo > 2.9 cm/m2 En el estudio se reclutaron 5,010 pacientes en 16 países, que fueron distribuidos al azar en grupos para recibir, o bien valsartán, o bien placebo, además de cualquier otro medicamento que se consideró apropiado, por ejemplo, inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y ß-bloqueadores (36%). El seguimiento tuvo una media de duración de aproximadamente dos años. La media de la dosis diaria de DIOVAN® en el estudio Val-HeFT fue de 254 mg. Los puntos primarios finales del estudio fueron: la «mortalidad por cualquier causa» (tiempo hasta la muerte) y «morbilidad por insuficiencia cardiaca» (tiempo hasta el primer acontecimiento mórbido) definidas como muerte, muerte súbita con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardiaca, o administración de fármacos inotrópicos intravenosos o de vasodilatadores durante cuatro horas o más sin hospitalización. La mortalidad por cualquier causa fue semejante en los grupos de valsartán y placebo. La morbilidad se vio significativamente reducida en 13.2% con valsartán, en comparación con el placebo. El efecto benéfico principal fue una reducción de 27.5% del riesgo correspondiente al tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los beneficios fueron mayores en los pacientes que no recibieron ni un inhibidor de la ECA ni un ß-bloqueador. No obstante, se apreciaron cocientes de riesgo favorables al placebo en aquellos pacientes tratados con la triple asociación de un ß-bloqueador, un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de angiotensina II, valsartán. Otros estudios como VALIANT (véase posinfarto al miocardio), donde la mortalidad de estos pacientes no aumentó, han reducido las preocupaciones con respecto al esquema de triple combinación.

Capacidad de esfuerzo y tolerancia al ejercicio: Agregado al tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca, se midieron los efectos de valsartán sobre la tolerancia al ejercicio, utilizando el protocolo modificado de Naughton, en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase ll-IV (según la NYHA), con disfunción ventricular izquierda (FEVI £ 40%). En todos los grupos de tratamiento se observó un aumento del tiempo de ejercicio en comparación con la basal. En los grupos que recibieron valsartán se observó una media mayor de aumento en el tiempo de ejercicio desde el comienzo del estudio que en el grupo placebo, pero sin significancia estadística. El mayor progreso se observó en el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento con inhibidores de la ECA, donde la media de cambios en el tiempo de ejercicio fue dos veces mayor en los grupos de valsartán que en el grupo placebo. Se determinaron los efectos de valsartán y de enalapril sobre la capacidad de esfuerzo utilizando la prueba de la "marcha de seis minutos" en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase II y III de la NYHA, con fracción de expulsión ventricular izquierda £ 45% que habían sido tratados con inhibidores de la ECA durante por lo menos 3 meses antes de ingresar en el estudio. Valsartán, en dosis de 80 mg a 160 mg una vez por día, fue por lo menos tan eficaz como el enalapril en dosis de 5 a 10 mg dos veces por día, con respecto a la capacidad de esfuerzo, a juzgar por la prueba de la marcha de seis minutos en pacientes previamente estabilizados con inhibidores de la ECA y cuya terapia se continuó con valsartán o enalapril.

Clase de la NYHA, signos y síntomas, calidad de vida, fracción de expulsión: En el estudio Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán acusaron una mejora significativa en la clase de la NYHA, y en los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca, por ejemplo, disnea, fatiga, edema y estertores, en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con valsartán tuvieron una mejor calidad de vida que el placebo, según quedó demostrado por el cambio de puntaje en la calidad de vida del cuestionario Vivir con insuficiencia cardiaca de Minnesota (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score) entre el puntaje basal y el final.

La fracción de expulsión de los pacientes tratados con valsartán fue significativamente elevada y el diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo fue significativamente reducido entre el inicio y la culminación del estudio, en comparación con el placebo.

Estado posterior al infarto del miocardio: El estudio VALIANT (estudio de valsartán en infarto agudo al miocardio, valsartán In Acute myocardial infarction trial) consistió en una prueba clínica multinacional, de distribución al azar, controlada con placebo, doble ciego, de 14,703 pacientes con infarto agudo al miocardio y signos, síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardiaca congestiva y/o evidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (manifestado como una fracción de expulsión £ 40% detectada mediante ventriculografía por medicina nuclear o una fracción de expulsión £ 35% detectada por ecocardiografía o mediante angiografía de contraste ventricular). Los pacientes fueron distribuidos al azar dentro de un periodo de 12 horas a 10 días posteriores al inicio de los síntomas del infarto al miocardio a alguno de los tres grupos de tratamiento: valsartán (con ajuste de dosis desde 20 mg dos veces al día hasta la dosis máxima tolerada hasta un máximo de 160 mg dos veces al día); el inhibidor de la ECA captopril (con ajuste de dosis desde 6.25 mg tres veces al día hasta la dosis máxima tolerada hasta un máximo de 50 mg tres veces al día); o a la combinación de valsartán más captopril. En el grupo tratado con los medicamentos combinados, el ajuste de la dosis de valsartán fue desde 20 mg hasta la dosis máxima tolerada hasta un máximo de 80 mg dos veces al día; la dosis de captopril fue la misma como en el caso de la monoterapia. La duración media del tratamiento fue de dos años. La dosis diaria promedio de DIOVAN® en el grupo en que éste se usó como monoterapia fue de 217 mg. El tratamiento inicial incluyó ácido acetilsalicílico (91%), ß-bloqueadores (70%), inhibidores de ECA (40%), trombolíticos (35%) y estatinas (34%). La población estudiada consistió en 69% pacientes masculinos, 94% caucásicos y 53% con edades mayores a 65 años. El punto de evaluación primaria fue el tiempo de mortalidad por todas las causas.

Valsartán fue tan efectivo como captopril para reducir la mortalidad total después de un infarto del miocardio, (valsartán 19.9%, captopril 19.5% y la combinación 19.3%).

Valsartán también fue eficaz en la reducción de mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca e infarto recurrente, paro cardiaco con reanimación y enfermedad vascular cerebral no fatal, así como en mejorar en el tiempo hasta un evento fatal por causa cardiovascular.

Dado que se trató de una prueba clínica con un control activo (captopril), se llevó a cabo un análisis adicional de todas las causas de mortalidad para estimar cómo valsartán pudo haberse desempeñado contra un placebo. Usando los resultados previos de los estudios de referencia de infarto al miocardio –SAVE, AIRE y TRACE– el efecto estimado de valsartán preservó 99.6% del efecto del captopril (97.5%, IC = 60-139%). El combinar valsartán con captopril no produjo beneficio adicional al tratamiento con captopril solo. No existió diferencia en la mortalidad por todas las causas, en base a edad, sexo, raza, tratamientos iniciales o enfermedades subyacentes.

No existió diferencia en la mortalidad por todas las causas o en la mortalidad de causa cardiovascular o en la morbilidad cuando se administraron ß-bloqueadores junto con la combinación de valsartán + captopril, valsartán solo o captopril solo. Independientemente del tratamiento otorgado, la mortalidad fue mayor en el grupo de pacientes no tratados con un ß-bloqueador, lo que es sugerente que el efecto benéfico conocido del ß-bloqueador en esta población, se mantuvo durante este estudio. Además, los beneficios del tratamiento con la combinación de valsartán + captopril, valsartán como monoterapia o captopril como monoterapia, se mantuvieron en los pacientes que fueron tratados con ß-bloqueadores.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a valsartán o a cualquiera de los componentes de DIOVAN®. Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se pueden descartar los riesgos para el feto. Se han descrito casos de lesión y muerte fetal tras la exposición in utero a los inhibidores de la ECA (una clase farmacológica específica que actúa en el SRAA) administrados durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. Según datos retrospectivos, la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo, se ha asociado con posible riesgo de defectos congénitos. Han habido reportes de abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido, cuando las mujeres han tomado inadvertidamente valsartán. Como cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, DIOVAN® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres que planean embarazarse. El médico deberá advertir a las madres en edad fértil sobre los posibles riesgos de estos agentes durante el embarazo. Si llega a presentarse embarazo durante el tratamiento, la administración de DIOVAN® deberá interrumpirse lo antes posible.

No se sabe si valsartán se excreta en la leche humana. Pero sí se excreta en la leche de ratas lactantes. Por consiguiente, no es recomendable administrar DIOVAN® a mujeres que estén en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Hipertensión arterial sistémica: En los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron 2,316 pacientes con hipertensión tratados con DIOVAN®, el fármaco de estudio presentó una incidencia global de eventos adversos (EA) comparable a la del placebo.

Un estudio de extensión a 6 meses de etiqueta abierta que involucró la participación de 642 pacientes con hipertensión arterial tratados con valsartán 320 mg mostró una incidencia promedio de eventos adversos comparable a la observada a los estudios placebo controlado.

La siguiente tabla de EA se basa en diez estudios clínicos controlados con placebo realizados en pacientes tratados con varias dosis de valsartán (10 a 320 mg) durante doce semanas. De los 2,316 pacientes, 1,281 y 660 recibieron 80 ó 160 mg de valsartán, respectivamente. No parece existir relación entre la dosis o la duración del tratamiento para ninguno de los eventos adversos. Como en ningún caso la incidencia de EA parecía estar relacionada con la dosis o la duración del tratamiento, los EA observados a todas las dosis de valsartán se agruparon. La incidencia de eventos adversos tampoco mostró asociación con el sexo, la edad o la raza del paciente. Se incluyen en la tabla todos los acontecimientos adversos que se observaron en el grupo que recibió DIOVAN® con una incidencia igual o superior a 1%, con independencia de su asociación causal con el fármaco de estudio.

También se incluyen reacciones adversas de los reportes poscomercialización en pacientes hipertensos.

La frecuencia se define como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100, < 1/10); poco común (³ 1/1,000, < 1/100); raro (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000).

Tabla 1

** Esta reacción se ha notificado en la indicación de infarto de miocardio.

# Esta reacción se ha notificado en la indicación de insuficiencia cardiaca.

** Esta reacción se ha notificado de forma poco frecuente en la indicación de infarto de miocardio.

## Esta reacción se ha notificado con mayor frecuencia en la indicación de insuficiencia cardiaca (común: vértigo, insuficiencia renal, hipotensión; poco común: cefalea, náuseas.

Insuficiencia cardiaca: En los ensayos de insuficiencia cardiaca a corto plazo y de doble ciego, que incluyen los cuatro primeros meses del ensayo Val-HeFT (ensayo de valsartán en la insuficiencia cardiaca), se observaron los siguientes acontecimientos adversos asociados al fármaco con una incidencia superior a 1% y de forma más frecuente en los pacientes tratados con valsartán que en los pacientes que recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron un tratamiento medicamentoso convencional de la insuficiencia cardiaca, frecuentemente en forma de medicamentos múltiples, que podían incluir diuréticos, digitálicos, ß-bloqueadores o inhibidores de la ECA.

Los datos a largo plazo del Val-HeFT indicaron que aparentemente no había ningún evento adverso significativo que no se hubiera ya identificado en las exposiciones a corto plazo.

Estado posinfarto del miocardio: El estudio VALIANT, doble ciego, de distribución al azar, con control activo y de grupos paralelos, comparó la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo con valsartán, captopril y la combinación de ambos en pacientes de alto riesgo en el estado posinfarto al miocardio. El perfil de seguridad de valsartán fue consistente con la farmacología del medicamento y de las enfermedades subyacentes, factor de riesgo cardiovascular y curso clínico de los pacientes tratados en el contexto posterior al infarto al miocardio.

Los eventos adversos serios (EAS) fueron principalmente de naturaleza cardiovascular y generalmente relacionados a la enfermedad subyacente, tal como se reflejó en los puntos finales de evaluación de eficacia para todas las causas de mortalidad. Los EAS no fatales con sospecha causal con el medicamento con una incidencia ³ 0.1% están incluidos en la tabla 1.

El porcentaje de suspensión permanente del tratamiento, debido a eventos adversos fue de 58% en el grupo de pacientes tratados con valsartán y de 7.7% en el grupo de pacientes tratados con captopril.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En varios estudios preclínicos de seguridad realizados en diversas especies de animales, no hubo señales de toxicidad sistémica o en órganos blanco distintas de la fetotoxicidad. Las crías de ratas que recibieron 600 mg/kg durante el último trimestre y en la lactancia acusaron una tasa de supervivencia algo reducida y un leve retraso del desarrollo. Los principales hallazgos de seguridad preclínicos se atribuyen a la acción farmacológica del compuesto y no se ha demostrado que revistan importancia clínica.

No hubo indicios de mutagenicidad, clastogenicidad ni carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han hallado interacciones farmacológicas clínicamente significativas. Los compuestos que se han estudiado en los ensayos clínicos incluyen cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. Dado que DIOVAN® no es metabolizado en grado significativo, no es de esperar que ocurran interacciones fármaco-fármaco clínicamente importantes con valsartán, ya en forma de inducción metabólica o de inhibición del sistema del citocromo P-450. Si bien valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, los estudios in vitro no han indicado ninguna interacción con una serie de moléculas que también se unen extensamente a proteínas, como diclofenaco, furosemida y warfarina.

El uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos salinos que contengan potasio puede incrementar el potasio sérico y en insuficiencia cardiaca la creatinina sérica. Si la comedicación se estima necesaria, es aconsejable tener precaución.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En raras ocasiones, valsartán puede asociarse con disminuciones de la hemoglobina y del hematocrito. En los estudios clínicos controlados, 0.8 y 0.4% de pacientes que recibieron DIOVAN® presentaron disminuciones significativas (> 20%) del hematocrito y la hemoglobina, respectivamente. En comparación, 0.1% de pacientes que recibieron placebo experimentó disminuciones tanto del hematocrito como de la hemoglobina.

Se observó neutropenia en 1.9% de pacientes tratados con valsartán, frente a 1.6% de pacientes tratados con un inhibidor de la ECA.

En estudios clínicos controlados con pacientes hipertensos, se observaron, respectivamente, aumentos significativos de la creatinina sérica, potasio y bilirrubina total en 0.8, 4.4 y 6% de pacientes tratados con valsartán, frente a 1.6, 6.4 y 12.9% de los tratados con un inhibidor de la ECA.

En los pacientes que se encuentran en fase posinfarto al miocardio, se han observado incrementos hasta del doble de las concentraciones de creatinina sérica en 4.2% de los pacientes tratados con valsartán, 4.8% de los pacientes tratados con la combinación de valsartán + captopril; y 3.4% en los pacientes tratados con captopril.

En los pacientes con hipertensión arterial sistémica tratados con valsartán se observaron elevaciones ocasionales de las cifras de la función hepática.

No es necesaria la monitorización especial de los parámetros de laboratorio en los pacientes con hipertensión idiopática tratados con valsartán.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca se observaron aumentos de más de 50% en la creatinina sérica en 3.9% de pacientes tratados con DIOVAN® y en 0.9% de pacientes tratados con placebo. En estos pacientes, se observaron aumentos de más de 20% en el potasio sérico en 10.0% de pacientes tratados con DIOVAN® y en 5.1% de pacientes tratados con placebo.

En los ensayos de insuficiencia cardiaca se observaron aumentos de más de 50% en el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) en 16.6% de pacientes tratados con valsartán y en 6.3% de pacientes tratados con placebo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con hipovolemia o hiponatremia: Los pacientes con una depleción pronunciada de sodio y/o de volumen –como los que son tratados con altas dosis de diuréticos– quizás experimenten hipotensión sintomática en raras ocasiones tras el inicio del tratamiento con DIOVAN®. La hiponatremia y la hipovolemia deben ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con DIOVAN®, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético.

En caso de hipotensión, se colocará el paciente en decúbito dorsal y, si fuera necesario, se le administrará una infusión intravenosa de solución salina. Una vez que la presión arterial ha sido estabilizada, se puede proseguir con el tratamiento.

Como con otros agentes antihipertensivos es recomendable avisar a los pacientes de tener cuidado en el manejo de automóvil o maquinaria.

Estenosis de la arteria renal: La administración a corto plazo de DIOVAN® a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a la estenosis unilateral de la arteria renal no produjo ningún cambio significativo en la hemodinamia renal, concentraciones de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal, se aconseja la vigilancia de ambos parámetros como medida de seguridad.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, como no se dispone de datos en los casos graves (depuración de creatinina < 10 ml/min), se aconseja cautela.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Valsartán se elimina principalmente inalterado en la bilis, y los pacientes con trastornos obstructivos biliares acusaron una menor depuración de valsartán. Se debe tener especial cuidado cuando se administra valsartán a pacientes con obstrucción biliar.

Insuficiencia cardiaca/posinfarto del miocardio: Los pacientes con insuficiencia cardiaca/posinfarto al miocardio que toman DIOVAN® acusan normalmente un cierto descenso de la presión arterial, pero la interrupción del tratamiento debido a hipotensión sintomática generalmente no es necesaria si se observan las pautas de dosificación. Debe tenerse cuidado cuando se inicie el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o en estado posinfarto al miocardio.

A consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los individuos susceptibles pueden presentar cambios en la función renal. En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas del receptor de la angiotensina se ha asociado con oliguria o hiperazoemia progresiva y (ocasionalmente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o en estado posinfarto del miocardio siempre debe incluir valoración de la función renal.

Debe tenerse cuidado con el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca, cuando se maneja la triple asociación de inhibidores de la ECA, un b-bloqueador y un antagonista del receptor de angiotensina II.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Hipertensión arterial sistémica: La dosis recomendada de DIOVAN® es de 80 ó 160 mg una vez al día, independientemente de la raza, edad o género.

El efecto antihipertensivo se presenta dentro de un plazo de 2 semanas y los efectos máximos se observan al cabo de 4 semanas. En los pacientes en quienes la presión arterial no se controla adecuadamente, puede aumentarse la dosis diaria hasta 320 mg o añadirse un diurético.

DIOVAN® puede administrarse asimismo con otros antihipertensivos.

Insuficiencia cardiaca: La dosis de inicio recomendada de DIOVAN® es de 40 mg dos veces por día.

El ajuste ascendente de la dosis hasta 80 y 160 mg dos veces por día debe hacerse hasta la máxima dosis, tolerada por el paciente.

Se debe tomar en consideración la reducción de la dosis de los diuréticos concomitantes.

La dosis diaria máxima administrada en los ensayos clínicos es de 320 mg en dosis divididas.

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir valoración de la función renal.

Estado posinfarto al miocardio: El tratamiento debe iniciar en etapas tan tempranas como 12 horas posteriores al infarto al miocardio. Luego de una dosis inicial de 20 mg dos veces al día, el tratamiento con valsartán debe ajustarse a 40, 80 y 160 mg dos veces al día dentro de un periodo de pocas semanas.

La dosis inicial puede proporcionarse con la tableta ranurada de 40 mg.

La titulación a la dosis máxima es 160 mg dos veces al día. En general, se recomienda que los pacientes alcancen una dosis de 80 mg dos veces al día después de 2 semanas iniciado el tratamiento y que la dosis objetivo máxima se alcance a los 3 meses, debe basarse en la tolerancia del paciente al medicamento durante el ajuste de las dosis.

Deberá considerarse disminuir la dosis en caso de presentarse hipotensión sintomática o insuficiencia renal

El tratamiento con valsartán puede emplearse en aquellos pacientes que reciban otros medicamentos en el estado posinfarto al miocardio, por ejemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, ß-bloqueadores y estatinas.

La evaluación de los pacientes de posinfarto del miocardio debe siempre incluir la valoración de la función renal.

No se ha determinado su inocuidad ni eficacia en niños.

Nota para todas las indicaciones: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis.

Usos en niños y adolescentes: La seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños y adolescentes (menores a 18 años).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis o intoxicación con DIOVAN®, puede resultar en hipotensión pronunciada la cual puede ir acompañada de disminución del estado de conciencia, colapso circulatorio y/o choque.

Si la ingestión es reciente, se debe inducir al vómito: de lo contrario, el tratamiento habitual debe ser una infusión intravenosa de solución fisiológica.

Es poco probable que valsartán se elimine por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Cajas con 7, 14, 28, 30 ó 35 comprimidos de 40, 80, 160 y 320 mg para venta al público.

Frascos con 7, 14, 28, 30 ó 35 comprimidos de 40, 80, 160 y 320 mg para venta al público.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo, ni la lactancia.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S. A. de C. V. Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el interior de la República
01 800 718 5459.

CAJA:
Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Acondicionado por

Novartis Biociencias S. A.

FRASCO:

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 013M2002, SSA IV

GEAR-07350122080001/RM2007