FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Diclofenaco sódico 50 mg
Pridinol mesilato 4 mg
Excipiente, cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DIOXAFLEX DUOMR es un analgésico, antiinflamatorio y miorrelajante indicado en:

• Procesos inflamatorios dolorosos con componente miocontracturante.

• Afecciones reumáticas articulares y extrarticulares.

• Fibrositis.

• Mialgias.

• Lumbalgias.

• Ciática.

• Tortícolis.

• Traumatismos.

• Esguinces.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: DIOXAFLEX DUOMR es una asociación única de diclofenaco sódico y pridinol mesilato, que brinda triple potencia contra el dolor, la inflamación y la contractura muscular (potencia analgésica, antiinflamatoria y miorrelajante), asegurando el éxito terapéutico y el alivio integral de los síntomas de la contractura muscular.

Farmacocinética:

Diclofenaco: Después de la administración oral, la absorción gastrointestinal del diclofenaco es completa y rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas alrededor de 1,25 horas después de su ingestión.

La unión del diclofenaco a las proteínas plasmáticas es de más del 99% y su volumen de distribución es de 0,12-0,17 l/kg.

Dos horas después de alcanzar la concentración plasmática máxima, la concentración en el líquido sinovial supera a la plasmática, manteniéndose esta relación hasta 12 horas después de su administración. En el líquido sinovial el tiempo medio de eliminación es 3 a 6 horas. El aclaramiento sistémico total del diclofenaco en plasma asciende a 263 ± 56 ml/min. El tiempo medio de eliminación es de 1-2 horas.

Diclofenaco es metabolizado por el hígado y excretado por vía biliar y renal, principalmente como metabolitos en forma de glucuronatos o sulfatos. Solamente un 1% de la dosis eliminada por la orina corresponde a diclofenaco libre; los conjugados representan un 5-10% de la dosis recuperada en orina. Menos del 5% de la dosis se elimina por la bilis.

El metabolito principal en humanos es el 4-hidroxidiclofenaco, y constituye aproximadamente el 40% de la dosis total excretada. Otros tres metabolitos del diclofenaco (3,-hidroxi, 5,-hidroxi, 4,-5- dihidroxidiclofenaco) representan alrededor del 10-20% de la dosis eliminada en orina.

La eliminación del diclofenaco y de sus metabolitos es rápida: alrededor del 40% de la dosis administrada se elimina durante las primeras 12 horas posteriores a la administración.

Los parámetros farmacocinéticos del diclofenaco se mantienen constantes después de la administración repetida en pacientes sanos, pero en pacientes con insuficiencia renal el fármaco y/o sus metabolitos pueden presentar acumulación (aunque sin significación clínica).

Los pacientes con alteración de la función hepática (hepatitis crónica, cirrosis sin descompensación portal) presentan cinética y metabolización del fármaco similares a las de los sujetos sanos.

Pridinol:

Estudios realizados en animales han mostrado las siguientes características: Administrado por vía IV a perros, sólo el 2% de la dosis aparece en plasma luego de la inyección; menos de un 9% de la dosis se recupera de la orina en 2 horas, como Pridinol inmodificado y su glucuronoconjugado. No se encontró pridinol en la orina de 2 a 7 horas luego de la administración.

Luego de administración oral de 14C-Pridinol a ratones, 94% de la radiactividad está fuera del tracto digestivo a las 12 horas. La radiactividad máxima en plasma se detecta dentro de 1 hora. Treinta a 40% de la dosis se encuentra en la bilis y los tejidos, especialmente hígado y riñones.

La radioactividad es eliminada en un 80% a las 24 horas y en un 96% en 4 días; 56% de la misma mediante excreción urinaria.

Ese comportamiento indica que el pridinol es rápidamente tomado por los tejidos luego de la administración. Eso es objetivamente demostrado al analizar la radioactividad luego de aplicar 14C-Pridinol y comprobar que, a los 30 minutos, su concentración es mayor en tejidos que en plasma.

A pesar de que pridinol es utilizado terapéuticamente desde hace más de 20 años, no se cuenta con estudios farmacocinéticos en humanos.

Farmacodinamia:

Diclofenaco:

Acción antiinflamatoria: Resulta en parte de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y de su liberación durante el proceso inflamatorio. En este sentido, el diclofenaco inhibe ambas isoenzimas ciclooxigenasas conocidas actualmente (COX1 y COX2).

Se ha informado que el diclofenaco en altas concentraciones inhibe la formación de metabolitos del ácido araquidónico, incluyendo leucotrienos y de ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). Además, puede inhibir la migración de leucocitos, incluyendo leucocitos polimorfonucleares, hacia el sitio de la inflamación e inhibe la agregación de plaquetas inducida por ADP y colágeno. Diclofenaco impide la liberación de enzimas lisosomales a partir de leucocitos polimorfonucleares e inhibe la producción de superóxido y la quimiotaxis leucocitaria.

Efecto analgésico se relaciona con la disminución de los mediadores de la vía nociceptiva, bloqueando la generación de impulsos a nivel periférico. Asimismo se postula una acción central, de mecanismo no opioide, a nivel hipotalámico.

Posee además: Un efecto antipirético vinculado con la disminución de la actividad de las prostaglandinas a nivel hipotalámico, en el centro termorregulador, favoreciendo la pérdida de calor.

Pridinol: Es un miorrelajante de acción central indicado en el tratamiento sintomático del espasmo y la contractura muscular. Ejerce un efecto inhibitorio selectivo a nivel del sistema nervioso central y, consecuentemente, sobre los segmentos espinales y sus correspondientes arcos reflejos. Se ha descrito cierta acción de tipo antimuscarínica.

CONTRAINDICACIONES:

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de la formulación.

• Embarazo.

• Lactancia.

• Niños menores de 12 años.

• Pacientes con antecedentes de crisis asmáticas, urticaria u otras reacciones alérgicas con la administración de aspirina u otros AINES.

• Úlcera gastroduodenal.

• Insuficiencia hepática o renal severa.

• Debido a posibles efectos anticolinérgicos, no se recomienda su administración en casos de: glaucoma de ángulo estrecho, trastornos urodinámicos con residuo miccional, oclusión mecánica del tracto gastrointestinal, taquiarritmias, megacolon y edema agudo de pulmón.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Particularmente en la última etapa del embarazo, se recomienda evitar la administración de AINES, debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso. Los estudios de reproducción que han sido realizados en ratones a los que se les administró diclofenaco (más de 20 mg/kg/día) y en ratas y conejos (más de 10 mg/kg/día para ratas y 80 mg para conejos) no han revelado evidencia de toxicidad materna ni fetal.

En ratas, la toxicidad no fue asociada con distocia, gestación prolongada, peso o crecimiento fetal reducido o sobrevida fetal reducida.

El diclofenaco demostró atravesar la barrera placentaria en ratones y ratas. No existen sin embargo, estudios adecuados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios en reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana y a que no existen estudios en este sentido con pridinol ni en animales ni en humanos, no se recomienda el uso de DIOXAFLEX DUOMR durante el embarazo. Debido a las reacciones adversas potencialmente serias que el diclofenaco puede ocasionar en los lactantes, se deberá discontinuar la lactancia o la administración de DIOXAFLEX DUOMR, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A las dosis terapéuticas, DIOXAFLEX DUOMR es generalmente bien tolerado. Se han descrito las siguientes reacciones adversas en posible relación de causalidad con la administración de diclofenaco:

Ocasionales (Incidencia 1-10%):

Generales: Dolor abdominal, cefalea, retención hidrosalina, distensión abdominal.

Gastrointestinales: Diarrea, dispepsia, náusea, constipación, flatulencia, alteración de pruebas hepáticas. En < 3% úlcera péptica con o sin perforación y/o sangrado. Sistema Nervioso: Vértigo.

Piel: Erupciones, prurito.

Sentidos: Tinnitus.

Raras (Incidencia < 1%):

Generales: Malestar general, edema de labios y lengua, fotosensibilidad, reacciones anafilactoides, casos aislados de anafilaxia.

Cardiovasculares: Hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva.

Gastrointestinales: Vómitos, ictericia, melena, estomatitis, sequedad de mucosas, diarrea, hepatitis, pancreatitis. Aisladamente: lesiones esofágicas, necrosis hepática, cirrosis, síndrome hepatorrenal, colitis.

Hematológicas: Disminución de la hemoglobina, leucopenia, trombocitopenia, púrpura. Aisladamente: Eosinofilia, anemia, agranulocitosis.

Sistema Nervioso: Insomnio/somnolencia, depresión, ansiedad, diplopía, irritabilidad. Aisladamente: Meningitis aséptica y convulsiones.

Respiratorio: Epistaxis, asma, edema laríngeo.

Piel y faneras: Alopecia, urticaria, dermatitis, angioedema. Aisladamente: Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis ampollar.

Sentidos: Visión borrosa, escotoma, pérdida de la audición, disgeusia.

Urogenital: Proteinuria. Aisladamente: Síndrome nefrótico, oliguria, necrosis papilar, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios a largo plazo de carcinogenicidad en ratas a las que se administró diclofenaco sódico a más de 2 mg/kg/día han revelado que no se incrementa significativamente la incidencia de tumores. Hubo un pequeño incremento en la presencia de fibroadenoma mamario en ratas con dosis de 0.5 mg/kg/día, pero el incremento no fue significativo para este tipo de tumor. Un estudio de 2 años de carcinogenicidad realizado en ratones empleando diclofenaco a dosis por encima de 0,3 mg/kg/día en machos y 1 mg/kg/día en hembras, no reveló ningún potencial oncogénico.

El diclofenaco no mostró actividad mutagénica en distintas pruebas in vitro e in vivo, incluyendo estudios cromosómicos y de anormalidad nuclear.

Estudios de reproducción que han sido realizados en ratones a los que se les administró diclofenaco (más de 20 mg/kg/día) y en ratas y conejos (más de 10 mg/kg/día para ratas y 80 mg para conejos) no han revelado evidencia de teratogenicidad.

Administrado a ratas machos y hembras a una dosis de 4 mg/kg/día no afectó la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Por parte del diclofenaco, DIOXAFLEX DUOMR tiene las siguientes interacciones:

Aspirina: Administración concomitante desaconsejada debido al efecto aditivo de nefropatía e irritación gástrica de la aspirina. Asimismo no se puede descartar la posibilidad de una disminución de los efectos farmacológicos, interacción documentada para otros AINES, en relación con su desplazamiento de la unión proteica y aumento de su metabolización.

Anticoagulantes: Si bien los estudios no han mostrado interacción significativa con anticoagulantes del tipo de la warfarina, se recomienda precaución, ya que tal interacción ha sido comprobada con otros AINES.

Debido a que las prostaglandinas desempeñan un rol importante en la hemostasia y los AINES a su vez afectan la función plaquetaria, el tratamiento anticoagulante oral concomitante con todos los AINES, incluido diclofenaco, requiere una estricta vigilancia de los pacientes, para evaluar la necesidad de ajustar la dosis de los anticoagulantes.

Digoxina, Metotrexato, Ciclosporina: El diclofenaco, al igual que otros AINES, puede afectar las prostaglandinas renales e incrementar las reacciones adversas de ciertos fármacos. La administración de diclofenaco o el aumento de la dosis administrada puede incrementar las concentraciones séricas de digoxina y metotrexato y aumentar los efectos adversos renales de ciclosporina, particularmente si la función renal está alterada. En el caso de la digoxina, puede ser necesario controlar los niveles séricos.

Litio: El diclofenaco puede disminuir la depuración renal de litio y elevar los niveles plasmáticos del mismo, con el consiguiente riesgo aumentado de efectos adversos.

Hipoglucemiantes Orales: El diclofenaco no altera el metabolismo de la glucosa en sujetos normales ni altera los efectos de agentes hipoglucemiantes orales. No obstante, sin relación de causalidad establecida, se han reportado en la etapa post-comercialización, casos aislados en los cuales hubo tanto aumento como disminución del efecto de la insulina y de hipoglucemiantes orales durante el tratamiento concomitante.

Diuréticos: El diclofenaco, así como otros AINES, puede reducir su acción natriurética prostaglandino-dependiente e inhibir el aumento de la actividad plasmática de renina luego de su administración, pudiendo asociarse con incremento de los niveles séricos de potasio, esto último en forma más acentuada con diuréticos ahorradores de potasio.

Otros Fármacos: En pequeños grupos de pacientes, la administración conjunta de azatioprina, sales de oro, cloroquina, d-penicilamina, prednisolona, doxiciclina, o digitoxina no afectó significativamente los niveles máximos ni los valores del área bajo la curva (ABC) de diclofenaco. En pacientes bajo tratamiento crónico con fenobarbital, se han reportado reacciones adversas por barbitúricos, luego del inicio del tratamiento con diclofenaco.

Unión a Proteínas: Estudios in vitro no revelan interferencia significativa del diclofenaco con diversos fármacos, entre ellos, ácido salicílico, tolbutamida, prednisolona o warfarina; benzilpenicilina, ampicilina, oxacilina, clortetraciclina, doxiciclina, cefalotina, eritromicina y sulfametoxazol.

Por parte del Pridinol: Amantadina, quinidina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos: Los posibles efectos anticolinérgicos pueden hacerse evidentes o intensificarse por la administración concomitante. Alcohol, psicotrópicos: Pueden producirse efectos aditivos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse alteraciones en una o más pruebas hepáticas. Estas anormalidades de laboratorio pueden progresar, permanecer sin cambios o ser transitorias.

Efectos sobre la coagulación sanguínea: Todo fármaco inhibidor de la prostaglandinsintetasa puede interferir con la función plaquetaria en cierto grado. Las modificaciones descritas en algunas de las pruebas de la coagulación en asociación con el uso de los principios activos parecen carecer de importancia clínica; no obstante se recomienda una cuidadosa observación a fin de detectar eventuales alteraciones significativas.

PRECAUCIONES GENERALES: DIOXAFLEX DUOMR (Diclofenaco-Pridinol), no debe ser usado concomitantemente con otros productos que contengan el mismo principio activo u otros AINES.

Previamente a su administración deben adoptarse medidas de precaución adecuadas, teniendo en cuenta si el paciente ha presentado reacciones de hipersensibilidad.

Efectos Gastrointestinales: Se recomienda una estrecha vigilancia médica de los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y hemorragia gastrointestinal.

Se aconseja tener precaución en pacientes tratados crónicamente con diclofenaco, por la posibilidad de generarse enfermedad úlcero-péptica y hemorragias digestivas y perforaciones, aún en ausencia de síntomas característicos previos del tracto digestivo superior.

Los pacientes debilitados o geriátricos, parecen tolerar menos las úlceras o hemorragias que otros individuos y la mayoría de los eventos adversos gastrointestinales de extrema gravedad se producen en este grupo poblacional.

Efectos Hepáticos: Pueden presentarse alteraciones en una o más pruebas hepáticas. Estas anormalidades de laboratorio pueden progresar, permanecer sin cambios o ser transitorias.

Para el monitoreo de la lesión hepática, se recomienda el seguimiento de la transaminasa glutámico pirúvica (TGP).

Se observaron elevaciones de transaminasas con mayor frecuencia en pacientes artrósicos que en aquellos con artritis reumatoidea. Además de las elevaciones enzimáticas, reportadas en ensayos clínicos a los sistemas de farmacovigilancia, se han comunicado raros casos de reacciones hepáticas más severas, incluyendo compromiso hepatocelular con y sin ictericia.

En base a la experiencia clínica, se debería controlar las transaminasas dentro de la cuarta a octava semana, luego de haber iniciado un tratamiento crónico con diclofenaco.

Como ocurre con otros AINES, si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, aparecieran los signos clínicos y/o síntomas relacionados con enfermedad hepática (p. ej. náuseas, vómitos, fatiga, prurito, ictericia, erupciones cutáneas, eosinofilia), el tratamiento debe ser precautoriamente descontinuado.

Efectos Renales: Los pacientes con mayor riesgo de presentar efectos adversos son aquellos con alteración previa de la función renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática, aquellos bajo tratamiento diurético y los ancianos en general. En pacientes tratados con diclofenaco raramente se han reportado casos aislados de nefritis intersticial y necrosis papilar.

Una forma secundaria de compromiso renal, asociada con el uso de AINES se observa en pacientes con alteraciones tales como: reducción en el flujo plasmático renal o volumen sanguíneo, donde las prostaglandinas renales tienen un rol de soporte en el mantenimiento de la perfusión renal. En esos pacientes, la administración de un AINES resulta en un descenso dependiente de la dosis en la síntesis de prostaglandinas y secundariamente en una reducción del flujo plasmático renal, el cual puede precipitar una insuficiencia renal, cuya recuperación puede requerir la discontinuación del tratamiento. Se han reportado casos aislados de insuficiencia renal significativa en pacientes que recibieron diclofenaco durante la etapa post-comercialización, pero no se la observó en más de 4000 pacientes en ensayos clínicos internacionales, durante los cuales los valores séricos de creatinina fueron rigurosamente vigilados.

Hubo solamente 11 pacientes (0,3%) en los cuales los valores séricos de creatinina y urea fueron mayores a 2 mg/dl y 40 mg/dl, respectivamente, mientras se les administraba diclofenaco. Debido a que los metabolitos del diclofenaco se eliminan primariamente por vía urinaria, es aconsejable vigilar estrictamente y eventualmente ajustar la dosis, a los pacientes bajo tratamiento con este fármaco, especialmente a los que presentan alteración significativa de la función renal.

Retención Hidrosalina y Edemas: Diverso grado de retención hidrosalina incluso con edemas se ha observado en asociación con el uso de AINES, incluido el diclofenaco, por lo que se recomienda precaución, especialmente en pacientes con antecedentes de descompensación cardiaca, hipertensión u otra patología que predisponga a retención hidrosalina.

Porfiria: Debería evitarse el uso de diclofenaco en pacientes con porfiria hepática, dado que, al igual que con otros AINES, existe la posibilidad de desencadenar crisis de esta patología, presumiblemente a través de la inducción de la sintetasa del precursor porfirínico, ácido delta aminolevulínico.

Meningitis Aséptica: Como con otros AINES se ha observado en muy raras ocasiones meningitis aséptica con fiebre y coma en pacientes tratados con diclofenaco. Si bien lo más probable es que esto ocurra en pacientes con lupus eritematoso sistémico u otras enfermedades del tejido conectivo, siempre que se presenten signos o síntomas de meningitis en un paciente en tratamiento con diclofenaco, deberá considerarse la posibilidad de que ésta se relacione con la administración del fármaco.

Asma Preexistente: Aproximadamente 10% de los pacientes con asma pueden padecer crisis asmáticas desencadenadas por la aspirina (asma aspirinosensible). El uso de aspirina en pacientes con asma aspirinosensible, se ha asociado con episodios de broncoespasmo, algunos incluso de extrema gravedad. Dado que en pacientes aspirinosensibles se han reportado reacciones cruzadas con otros AINES, incluso broncoespasmo, el diclofenaco no debe administrarse a pacientes con esta sensibilidad a la aspirina y debe utilizarse con precaución en todos los pacientes con asma preexistente.

Reacciones Anafilactoides: Como ocurre con otros AINES las reacciones anafilactoides pueden ocurrir en pacientes sin exposición anterior a los componentes del producto.

No se recomienda su administración a pacientes con alergia a la aspirina o a otros AINES.

La alergia típica ocurre en pacientes asmáticos, quienes experimentan rinitis con o sin pólipos nasales o quienes manifiestan broncoespasmo severo, luego de la ingesta de aspirina u otros AINES. Se han reportado reacciones extremadamente graves en tales pacientes.

Enfermedad Renal Avanzada: En casos de enfermedad renal avanzada, todo tratamiento con AINES debe solamente iniciarse bajo estricto control de la función renal.

Otras Precauciones: La actividad farmacológica del diclofenaco puede disminuir tanto la fiebre como la inflamación y por lo tanto reducir su utilidad como signos diagnósticos de determinadas patologías.

Se han reportado visión borrosa y disminuida, escotomas y/o alteración en la visión de los colores. Si un paciente desarrolla dichas alteraciones, mientras recibe diclofenaco, se debe discontinuar el fármaco y someter al paciente a exámenes oftalmológicos.

En pacientes tratados con AINES, especialmente durante tratamientos prolongados, es aconsejable evaluar periódicamente los parámetros hematológicos a fin de detectar oportunamente la eventualidad de anemia u otras alteraciones asociadas a su uso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis se establecerá individualmente de acuerdo con el criterio médico y cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación se aconseja:

Adultos:

Dosis habitual: 1 tableta de DIOXAFLEX DUOMR (Diclofenaco 50 mg, Pridinol 4 mg) cada 12 horas.

Dosis máxima: 3 tabletas de DIOXAFLEX DUOMR (Diclofenaco 150 mg, Pridinol 12 mg) por día, repartidos en 3 tomas (cada 8 horas).

Las tabletas pueden ingerirse indistintamente antes, durante o después de comidas ligeras, preferentemente con 1 vaso completo con agua o con otra bebida no alcohólica. La administración conjuntamente con comidas abundantes puede disminuir la velocidad de absorción de las sustancias activas.

La duración del tratamiento se determinará según criterio médico de acuerdo al tipo y a la evolución de la afección. En pacientes con peso menor a los 60 kg, o en los que la severidad del cuadro, la medicación concomitante u otras patologías lo hagan necesario, la dosis diaria máxima total debe reducirse.

La experiencia con otros AINES ha mostrado, que al iniciar la terapéutica con dosis máximas en pacientes con riesgo aumentado debido a enfermedad renal o hepática, bajo peso corporal (< de 60 kg), edad avanzada, predisposición a úlcera péptica o sensibilidad conocida a los efectos de los AINES, es probable que se incremente la frecuencia de reacciones adversas, por lo cual no se aconseja.

Uso Pediátrico: Esta forma farmacéutica no es adecuada para niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado hasta el presente casos de sobredosis no tratada, con la asociación Diclofenaco + Pridinol.

La sobredosis puede ocasionar un incremento en la incidencia o severidad de alguna de las reacciones adversas conocidas del diclofenaco.

En caso de sobredosis deben aplicarse las medidas usuales de vaciado gástrico y soporte general.

La dosis de diclofenaco debe ser siempre individualizada, a la dosis efectiva menor, para minimizar los posibles efectos adversos de la misma.

En caso de sobredosis aguda sumado a lo comentado anteriormente, la diuresis forzada puede teóricamente ser beneficiosa, ya que el fármaco es excretado en la orina.

PRESENTACIONES: Caja con 15 y 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. División del Norte No. 3311, Col. Candelaria

Deleg. Coyoacán, C.P. 04380, México, D.F.

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