FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonvulsivante.

DIZURINOX solución, está indicado en el tratamiento de diversas formas de epilepsia, particularmente las convulsiones primarias generalizadas, crisis de ausencia (pequeño mal) y convulsiones mioclónicas. El valproato de magnesio es útil también en el tratamiento de crisis psicomotoras, crisis parciales y otras.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: El ácido valproico y sus sales son rápida y completamente absorbidos en el tracto gastrointestinal; la velocidad pero no la magnitud de la absorción es retardada por la comida, ya sea si es administrado con o después de los alimentos. El ácido valproico se distribuye principalmente en el líquido extracelular y en el plasma. La posterior penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución está entre 0.1 y 0.4 L/kg. En el líquido cefalorraquídeo se pueden encontrar niveles similares a los plasmáticos, en tanto que en tejido cerebral se encuentran cantidades que representa del 6.8 al 27.9% de los niveles plasmáticos correspondientes.

El ácido valproico es extensamente metabolizado en el hígado, principalmente por glucuronidación, el resto es metabolizado por una variedad de rutas complejas. Aparentemente el ácido valproico no tiene la propiedad de mejorar o acelerar su propio metabolismo, pero puede ser mejorado por otros fármacos, los cuales inducen la formación de enzimas hepáticas microsomales.

El ácido valproico se ve afectado en su metabolismo por factores tales como la edad, la dieta, la dosificación y la presencia de otros medicamentos, es metabolizado casi por completo antes de su excreción. El ácido valproico es excretado en la orina en forma de metabolitos; pequeñas cantidades son excretadas en las heces y en el aire expirado. Solamente el 1 a 3% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina.

El ácido valproico cruza la barrera placentaria, y pequeñas cantidades son excretadas en la leche materna.

El ácido valproico se une extensamente a proteínas del plasma. La magnitud de esta unión es dependiente de la concentración y se afirma que es de alrededor de 90 a 95% a concentraciones totales de 50 µg/ml. La vida media reportada para el ácido valproico es del rango de 5 a 20 horas; las vidas medias más cortas han sido reportadas en pacientes epilépticos que recibieron terapia con múltiples fármacos, solamente la forma libre tiene actividad terapéutica ya que de esta manera es capaz de difundirse al cerebro.

El rango terapéutico del ácido valproico en plasma es usualmente reportado con valores en el rango de 40 a 100 µg/ml (280 a 700 mcmol/L) pero el monitoreo de rutina de las concentraciones en plasma no es considerado útil para ayudar en el control de la enfermedad.

El grado de unión del ácido valproico a proteínas plasmáticas es de 90% en los primeros meses del embarazo y disminuye a 74% al término del mismo; no obstante, se han reportado concentraciones libres del 56 al 68% en los últimos meses del embarazo debido al desplazamiento por otros fármacos endógenos tales como ácido grasos libres. Se ha reportado que la unión a proteínas en recién nacidos es de 84 a 90%.

El ácido valproico es un fármaco diferente de los demás medicamentos empleados en la terapia antiepiléptica, comenzando por su estructura química la cual no contiene ningún radical ureído, los cuales neuronales inusualmente altas y en las que se presenta una notable disminución del GABA (ácido gamma amino butírico) principal inhibidor del SNC. Algunos estudios han demostrado que el ácido valproico inhibe las descargas neuronales y algunas veces potencializa la acción inhibitoria del GABA, sin embargo la teoría más aceptada es que el ácido valproico aumenta la síntesis o disminuye la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias de que se presenta un aumento en los niveles cerebrales del GABA debido a la acción inhibidora del ácido valproico sobre la enzima GABA transaminasa responsable de la degradación del GABA.

Se ha reportado también que el ácido valproico actúa en los receptores polisinápticos presentándose un aumento en la actividad inhibitoria del GABA. Estudios recientes han demostrado que es ácido libre y presenta menores efectos secundarios.

CONTRAINDICACIONES: DIZURINOX solución, está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo y que presenten daño hepático preexistente.

PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Todos los fármacos antiepilépticos que son de uso corriente parecen ser teratogénicos en algún grado, por lo tanto DIZURINOX solución debe ser usado con precaución durante el embarazo y sólo debe administrarse en caso de absoluta necesidad cuando el beneficio obtenido por el paciente supere los riesgos posibles sobre el feto.

Debe tener precaución cuando DIZURINOX solución se administre a mujeres en el periodo de lactancia ya que ácido valproico es excretado en pequeñas cantidades en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los efectos adversos más frecuentemente reportados incluyen: Náuseas, vómito, indigestión particularmente al inicio de la terapia.

Efectos adversos menos comunes incluyen: Aumento de apetito y ganancia de peso, temblor, ataxia, confusión, dolor de cabeza, prolongación del tiempo de coagulación y trombocitopenia.

Se han reportado también leucopenia, y depresión de la médula ósea.

Se ha reportado disfunción hepática asociada a la terapia con valproato, especialmente en los primeros meses del tratamiento, lo cual requeriría descontinuarlo.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Debe administrarse con precaución a pacientes menores de 3 años de edad, especialmente aquellos con desórdenes metabólicos congénitos, enfermedad cerebral orgánica o retardo mental ya que este grupo está en alto riesgo de presentar hepatotoxicidad; debe evitarse en lo posible la combinación con otros antiepilépticos, los cuales pueden aumentar también el riesgo de daño hepático.

Debe administrarse con precaución a mujeres embarazadas ya que todos los fármacos usados en la terapia antiepiléptica presentan algún grado de teratogenicidad. Sólo debe administrarse en caso de absoluta necesidad cuando el beneficio obtenido por el paciente supere los riesgos posibles sobre el feto.

No se han reportado efectos sobre la fertilidad o carcinogenicidad asociados al tratamiento con ácido valproico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El ácido valproico inhibe el metabolismo del fenobarbital, por lo que debe tenerse precaución cuando se administren concomitantemente estos dos fármacos, ya que la acción del barbitúrico se potencializa. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis de éste no debe exceder de 200 mg/día.

Se debe tener cuidado al administrar ácido valproico junto con fármacos capaces de interferir con la coagulación sanguínea, tales como ácido acetilsalicílico y warfarina y debe evitarse su administración junto con otros fármacos hepatotóxicos.

Los fármacos inductores de enzimas tales como carbamazepina y fenitoína podrían acelerar el metabolismo del ácido valproico dando como resultado una pérdida del efecto terapéutico que podría ser de significación clínica.

El ácido acetilsalicílico y la fenilbutazona son capaces de desplazar al ácido valproico de su unión a proteínas, lo cual daría como resultado un aumento en los niveles plasmáticos y por lo tanto en la depuración.

Cuando se administra con los alimentos, éstos pueden retardar la absorción del ácido valproico.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse alteraciones en las pruebas de coagulación sanguínea, debido a la trombocitopenia asociada a la terapia con valproato. También es posible observar un aumento de TGO.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe evitar la ingestión de alcohol u otros medicamentos estimulantes o depresores del sistema nervioso central durante el tratamiento. Este producto ocasiona somnolencia y depresión de los reflejos osteotendinosos por lo que debe evitarse el manejo de vehículos o maquinaria durante el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: DIZURINOX solución sólo debe administrarse por vía oral. Debe diluirse previamente en agua. La dosis recomendada, tanto en niños como en adultos, es de 15 mg/kg/día, pudiendo aumentarse semanalmente 10 mg/kg/día hasta lograr el control de las convulsiones o cuando la aparición de efectos secundarios impida un mayor aumento de la dosis. La dosis máxima recomendada es de 600 mg/kg/día.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): La DL50 reportada para el ácido valproico es del rango de 1,000 a 2,000 mg/kg lo que indica que debería excederse la dosis muy por encima de lo recomendado para que se presentaran efectos tóxicos.

En caso de excederse la ingesta de ácido valproico muy por encima de la dosis recomendada, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestándose temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Puede presentarse degeneración de grasa hepática en pacientes con algún padecimiento preexistente.

Debido a la rápida absorción del ácido valproico, el lavado gástrico es de un valor limitado en el tratamiento de la sobredosis.

PRESENTACIONES:

Envase con frasco ámbar con 40 ml y gotero.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente.

BIBLIOGRAFÍA:

Martindale. The Extra Pharmacopoeia. Thirty-First Edition, página 388.

LABORATORIOS SALUS, S. A. de C. V.

Km. 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia

C.P. 45640 Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco, México

Reg. Núm. 596M98, SSA IV

KEAR-20723/R98

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo impreso.