FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

Cada frasco ámpula con diluyente contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama: Docetaxel está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localizado o metastásico.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Docetaxel está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localizado o metastásico, aun después de haber fallado la quimioterapia a base de platino.

Carcinoma de ovario: Docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de ovario metastásico. El uso de docetaxel debe ser confinado a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y debe ser administrada bajo la supervisión de oncólogos calificados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables e inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de profilamentos. Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células, que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

El docetaxel mostró ser citotóxico in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas en ensayos por clonación.

El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia en celulas.

Además docetaxel se mostró activo en algunas, pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

La farmacocinética de docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer tras la administración de 20-115 mg/m2 en estudios de fase I. El perfil cinético de docetaxel es dosis-independiente y se basa en el modelo farmacocinético de tricompartimental, con vidas medias para las fases a, ß y g de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta de docetaxel desde el compartimiento periférico. Después de la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de una hora, se obtiene un pico medio del nivel plasmático de 3.7 µ/ml con una ABC de 4.6 mcg/ml/h. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y volumen de distribución en estado estacionario fueron de 21 L/h/m2 y 113.1, respectivamente.

La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Un estudio con docetaxel marcado se realizó en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces después de un metabolismo oxidativo del grupo éster ter-butilo mediado por citocromo P-450, en 7 días la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el 6 y el 75% de la radiactividad administrada respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y tres secundarios, con cantidades muy bajas de producto inalterado.

Se realizó con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o sexo del paciente. En un pequeño número de pacientes (n = 23) con datos histoquímicos que sugieren alteración de la función hepática ligera a moderada (GOT Y GPT ³ 1.5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina ³ 2.5 veces el límite superior del rango normal), el aclaramiento total descendió hasta una media de 27%. El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de fluidos ligera o moderada y no se dispone de ningún dato con retención de fluidos grave.

CONTRAINDICACIONES: El docetaxel está contraindicado en pacientes con historia de reacciones severas de hipersensibilidad a este fármaco. Docetaxel no debe ser utilizado con recuento basal de neutrófilos inferior a 1,500 por mililitro cúbico.

Docetaxel no debe ser utilizado en mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia. El docetaxel no debe ser utilizado en pacientes con alteración hepática severa, dado que no se dispone de datos al respecto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto el docetaxel no se debe administrar durante el embarazo; las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de que eviten el embarazo. El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los lactantes, esta debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa más frecuente con docetaxel es la neutropenia, reversible y no acumulativa. La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células por mm3) fueron de 7 días, fiebre asociada a neutropenia, episodios infecciosos (sepsis y neumonía), pudiendo llegar a ser fatales. Se ha observado también trombocitopenia, episodios hemorrágicos y anemia.

Reacciones de hipersensibilidad de leves a moderadas y que se presentan a los pocos minutos de iniciada la perfusión presentándose como sofocos, rash, con o sin prurito, o presión torácica, dolor de espalda, disnea. Las reacciones graves se presentan como hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado.

Reacciones cutáneas reversibles de leves a moderadas como rash con erupciones localizadas en pies, manos, brazos, cara o tórax, frecuentemente asociada con prurito. Las erupciones que ocurrieron generalmente en el curso de una semana, después de la perfusión de docetaxel con recuperación antes de la perfusión siguiente no produjeron secuelas. Trastornos ungeales caracterizados por hipo o hiperpigmentación, a veces dolor y onicolísis.

Retención de líquidos como edema periférico; menos frecuentemente derrame pleural, pericárdico, ascitis, lagrimeo con o sin conjuntivitis y aumento de peso. En pacientes que reciben la premedicación recomendada, el tiempo medio en que fue reversible la retención fue de 16.4 semanas, con un rango de 0 a 42 semanas. La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión. En raras ocasiones se han observado cuadros de deshidratación. Entre la reacciones gastrointestinales se pueden presentar náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, estomatitis, esofagitis, alteraciones del gusto, hemorragia gastrointestinal, raramente perforación gastrointestinal y enterocolitis neutropénica.

Signos neurosensoriales de leves a moderados, caracterizados por parestesias, disetesias, dolor con sensación de ardor, debilidad.

Hipotensión, arritmia, hipertensión, fallo cardiaco, raramente trastornos trombombólicos e infarto al miocardio.

Hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o resequedad de la piel, flebitis en el sitio de la aplicación.

Alopecia reversible, astenia, artralgias, mialgias, infecciones respiratorias.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El docetaxel se ha mostrado embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas y reduce la fertilidad en estas últimas. No se ha estudiado el potencial carcinogénico del docetaxel. Se ha mostrado mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K y en el test de micronúcleo in vivo en el ratón. Sin embargo no induce mutagenicidad en la prueba de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica del docetaxel.

Los efectos adversos sobre testículo observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugiere que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P-450 (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, terfenadina, ketoconazol, eritromicina y la troleandomicina.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo de docetaxel con medicaciones administradas concomitantemente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas como: eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona y la digoxina no afectan la unión del docetaxel a proteínas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES: La premedicación con un corticosteroide oral como la dexametasona 16 mg por día (8 mg BID) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada puede reducir la incidencia y severidad de la retención de fluidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Los pacientes con retención severa de líquidos, como derrame pleural, pericárdico y ascitis deben ser estrechamente monitoreados.

Debe realizarse monitoreo frecuente de recursos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel. En los casos de neutropenia grave (< 500 células por mm3 durante 7 días o más) en el curso de una terapia con docetaxel, se recomienda reducir la dosis durante el curso de tratamientos subsecuentes o adoptar las medidas sintomáticas adecuadas que se han recomendado.

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad; los pacientes deben ser vigilados muy de cerca, específicamente durante la primera y segunda perfusión. Estas pueden aparecer a pocos minutos de iniciada la perfusión, por lo que deberá disponerse de medios para el tratamiento de la hipotensión y el broncoespasmo.

Las dosis recomendadas de docetaxel en pacientes con elevación de las pruebas de función hepática es de 75 mg/m2 de docetaxel y deberán realizarse las pruebas de función hepática basalmente y antes de cada ciclo. Además no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado, no se recomienda ninguna reducción de dosis en pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT superior a 0.5 veces el límite superior del rango normal de forma concurrente con fosfatasa alcalina superior 6 veces al límite superior del rango normal.

En el 4.1% de los pacientes se ha observado desarrollo de neurotoxicidad periférica severa y requiere una reducción de dosis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 100 mg/mg2 administrada por vía intravenosa (infusión) durante una hora cada tres semanas.

Los pacientes deben ser vigilados estrechamente, especialmente durante la primera y la segunda infusión de docetaxel, debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

La premedicación con un corticoide oral, como la dexametasona a 16 mg/día durante 3 días empezando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, reduce la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento: No se debe administrar docetaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea menos de 1,500 células/mm3. En pacientes que muestren neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica severa, durante la terapia con docetaxel, deberá reducirse la posología de 100 a 75 mg/m2. Si los pacientes continúan experimentando estas reacciones con 75 mg, la posología deberá ser reducida a 55 mg/m2.

Pacientes con alteración hepática: En base a los datos farmacocinéticos en pacientes que tengan elevaciones de las transaminasas por encima de 1.5 veces el límite normal superior y de la fosfatasa alcalina por encima de 2.5 veces el límite superior normal la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2.

En aquellos pacientes con bilirrubina sérica por encima del límite superior normal asociado con fosfatasa alcalina superior a 6 veces el límite normal superior, el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado y no pueda recomendarse ninguna reducción de la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han comunicado dos casos de sobredosificación. Un paciente recibió 150 mg/m2 y otro 200 mg/m2 en perfusión de una hora. Ambos se recuperaron después de sufrir neutropenia grave, astenia ligera, reacción cutánea y parestesia leve.

En estos casos el paciente deberá ingresar a una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas estrictamente.

No existe antídoto conocido contra la sobredosificación con docetaxel. Las complicaciones más precoces e importantes pueden consistir en depresión medular, neurotoxocidad periférica y mucositis.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 20 mg y un frasco ámpula con 1.5 ml de diluyente.

Caja con un frasco ámpula con 80 mg y un frasco ámpula con 6 ml de diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2° y 8°C, sin congelar, a no más de 25°C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S. A. de C. V.

Km 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia

C.P. 45640 Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco, México

Reg. Núm. 302M2011, SSA IV