FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Ketorolaco Trometamina 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DOLAC® está indicado para el tratamiento a corto plazo del dolor agudo de intensidad moderada a severa.

DOLAC® no está indicado con condiciones de dolor crónico, no obstante puede ser utilizado a corto plazo en episodios de dolor agudo en pacientes que sufren de dolor crónico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Ketorolaco es un potente analgésico, perteneciente al grupo de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que muestra actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética.

Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la ciclooxigenasa y, por consiguiente, de la síntesis de las prostaglandinas. Ketorolaco es una mezcla racémica de los enantiómeros [-]S y [+]R, de los cuales el primero es el que posee actividad analgésica. Además, no afecta de forma importante al SNC en los animales, y carece de propiedades sedantes o ansiolíticas.

Ketorolaco no es un opiáceo ni se ha descrito ningún efecto sobre los receptores centrales para los opioides.

Carece de efectos intrínsecos sobre la respiración y no potencia la sedación ni la depresión respiratoria ocasionada por los opioides.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral el ketorolaco trometamina se absorbe rápida y completamente en voluntarios jóvenes sanos alcanzando una concentración plasmática máxima de 0.7-1.1 mg/ml en un tiempo promedio de 44 minutos después de una dosis única de 10 mg en ayuno.

Distribución: En voluntarios jóvenes sanos, la farmacocinética del ketorolaco trometamina es lineal tras su ingestión en las dosis orales recomendadas.

El grado de unión a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración del fármaco. Dada la potencia de Ketorolaco alcanza concentraciones bajas y por ello no es de esperar que desplace de forma importante a otros fármacos unidos a proteínas plasmáticas. Prácticamente la totalidad del fármaco circulante en el plasma lo hace en forma de ketorolaco (96%) o su metabolito inactivo p-hidroxiketorolaco.

El ketorolaco atraviesa la placenta en un 10% aproximadamente. Se ha detectado también ketorolaco en concentraciones bajas en la leche humana (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Metabolismo: El ketorolaco se metaboliza en el hígado. La principal vía metabólica del ketorolaco en el ser humano es su conjugación con ácido glucurónico. La p-hidroxilación es otra vía metabólica de menor importancia.

Eliminación: El ketorolaco y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. Cerca del 92% de la dosis se recupera en la orina, aproximadamente un 40% en forma de metabolitos y el 60% restante en forma de ketorolaco inalterado. Con las heces se elimina alrededor del 6% de la dosis administrada. En voluntarios jóvenes sanos, la vida media plasmática terminal del ketorolaco es de 5.3 horas en promedio (intervalo: 2.4-9.2 h), y la depuración plasmática total, de 0.023 l/h/kg, también en promedio.

Farmacocinética en situaciones especiales

Ancianos (≥ 65 años): La vida media plasmática del ketorolaco es más prolongada y su depuración plasmática total es más reducida en los ancianos (valores promedios de 7 horas –intervalo: 4.3-8.6 h– y 0.019 L/h/kg, respectivamente) cuando se comparan con voluntarios jóvenes sanos.

Insuficiencia renal: La eliminación del ketorolaco está disminuida en los pacientes con insuficiencia renal, lo cual se traduce en una prolongación de la vida media plasmática y una disminución de la depuración plasmática total, en comparación con los voluntarios jóvenes sanos.

Esta disminución de la eliminación guarda una relación semiproporcional con el grado de deterioro de la función renal, excepto en los pacientes con insuficiencia renal grave, en los que la depuración plasmática del ketorolaco es mayor de lo calculado de acuerdo con el grado de deterioro de la función renal (Véase Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática, la farmacocinética del ketorolaco no se altera de forma importante, aunque hay una prolongación estadísticamente significativa de la Tmax y la vida media en fase terminal en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

CONTRAINDICACIONES: Ketorolaco está contraindicado en los pacientes con antecedentes de hemorragia activa o perforación gastrointestinal reciente relacionadas con el empleo de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), así como en casos con úlcera o hemorragia péptica recurrentes reciente o con antecedentes (dos o más episodios distintos de úlcera o sangrado). Como con otros AINES, Ketorolaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Ketorolaco está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (creatinina sérica > 442 μmol/L o 5 mg/dL) y en los pacientes con riesgo de insuficiencia renal por hipovolemia o deshidratación.

Ketorolaco está contraindicado durante el parto.

Ketorolaco está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad demostrada al ketorolaco u otros AINES, así como en pacientes con antecedentes de alergia al ácido acetilsalicílico u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, debido a que se han descrito reacciones anafilactoides graves en estos pacientes (Véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Por su efecto sobre la agregación plaquetaria, Ketorolaco está contraindicado como analgésico profiláctico antes de la intervención o durante la intervención quirúrgica. También está contraindicado en pacientes con hemorragia cerebrovascular posible o confirmada, así como en pacientes que han tenido cirugías con un alto riesgo de hemorragia o hemostasia incompleta, y aquellos con alto riesgo de sangrado.

Ketorolaco no debe ser empleado simultáneamente con ácido acetilsalicílico u otros AINES. La combinación de Ketorolaco y pentoxifilina está contraindicada. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo, lactancia y menores de 16 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Ketorolaco debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Ketorolaco está contraindicado durante el trabajo de parto y alumbramiento debido a que su efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente la circulación fetal y las contracciones uterinas, y con ello incrementar el riesgo de hemorragia uterina.

Ketorolaco debe ser utilizado por madres que estén lactando sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial al lactante.

No se han apreciado signos de teratogenia tras administrar dosis tóxicas de ketorolaco trometamina a ratas y conejas preñadas. En las ratas se observó una prolongación de la gestación y un retraso del parto. El ketorolaco atraviesa en un 10% la barrera placentaria. Se ha detectado también en pequeñas concentraciones en la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los pacientes tratados con ketorolaco pueden presentar los siguientes efectos secundarios:

Trastornos gastrointestinales: Úlceras, perforación o sangrados gastrointestinales, también se han reportado náuseas, vómito, diarrea, flatulencias, estreñimiento, dispepsia, dolor/malestar abdominal, melena, hematemesis, estomatitis, estomatitis ulcerativa, eructos, esofagitis, sangrado rectal, pancreatitis, boca seca, sensación de plenitud, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn. Se ha observado gastritis menos frecuentemente.

Infección: Meningitis aséptica.

Trastornos en sangre y sistema linfático: Trombocitopenia.

Trastornos de sistema inmune: Anafilaxis, reacciones anafilactoides como anafilaxis, reacciones de hipersensibilidad como son broncoespasmos, eritema facial, exantema, hipotensión, edema laríngeo.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Anorexia, hipercalemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos: Pensamientos anormales, depresión, insomnio, ansiedad, nerviosismo, reacciones psicóticas, sueños anormales, alucinaciones, euforia, disminución de la capacidad de concentración, somnolencia.

Trastornos de sistema nervioso: Dolor de cabeza, vértigo, convulsiones, parestesia, hipercinesia, anormalidad del gusto.

Trastornos oculares: Visión anormal.

Trastornos auditivos: Acúfenos, pérdida de oído, vértigo.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal aguda, uresis aumentada, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, retención urinaria, oliguria, síndrome hemolítico urémico, dolor en flanco (con o sin hematuria azotemia). Como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandina renal, después de la primera dosis de ketorolaco pueden ocurrir síntomas de insuficiencia renal y/o hipercalemia.

Trastornos cardiacos: Palpitaciones, bradicardia, insuficiencia cardiaca.

Trastornos vasculares: Hipertensión, hipotensión, hematoma, eritema facial, palidez, hemorragia posoperatoria de herida.

Trastornos de sistema reproductor femenino: Infertilidad.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Asma, disnea, edema pulmonar.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia colestásica, insuficiencia hepática.

Trastornos en piel y tejido subcutáneo: Dermatitis exfoliativa, exantema maculopapular, prurito, urticaria, púrpura, angioedema, sudoración, reacciones bullosas incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidermal (muy raro).

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conectivo: Mialgia.

Trastornos generales: Polidipsia, astenia, edema, fiebre, dolor de pecho.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos estudiados con dosis tóxico-maternal de ketorolaco trometamina. En ratas se observó la prolongación del periodo de gestación y/o retraso del parto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los AINES pueden potenciar los efectos de anticoagulantes, como la warfarina. Ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria, reduce concentraciones de tromboxano y prolonga el tiempo de sangrado. A diferencia del ácido acetilsalicílico, la función plaquetaria se normaliza entre las 24 a 48 horas posteriores a la suspensión de ketorolaco.

Cuando los agentes anti-plaquetarios y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina son combinados con AINES, hay un incremento de riesgo de sangrado gastrointestinal.

El riesgo de efectos adversos graves relacionados con los AINES puede incrementarse en caso de tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico u otros AINES (Véase Contraindicaciones).

El riesgo de hemorragia aumenta cuando ketorolaco se asocia a la pentoxifilina (Véase Contraindicaciones).

En la administración simultánea de probenecid se ha descrito una disminución de la depuración plasmática y el volumen de distribución del ketorolaco, así como un aumento de su concentración plasmática y su vida media, por lo que se recomienda precaución cuando se administre probenecida conjuntamente con ketorolaco.

Algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas disminuyen la depuración del metotrexato y podrían potenciar su toxicidad por lo que se recomienda precaución cuando se administre metotrexato conjuntamente con ketorolaco.

Algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas disminuyen la depuración renal del litio y aumentan su concentración plasmática. Se han descrito también elevación de las concentraciones plasmáticas de litio en algunos pacientes tratados con ketorolaco.

El ketorolaco trometamina no altera la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro indican que la unión de ketorolaco se redujo de aproximadamente 99.2-97.5% a concentraciones terapéuticas de salicilato (300 μg/mL), lo que representa un incremento de dos veces la concentración plasmática de ketorolaco. Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la unión del ketorolaco trometamina a las proteínas plasmáticas.

Los AINES pueden reducir el efecto de medicamentos diuréticos y antihipertensivos. El riesgo de una insuficiencia renal aguda, que usualmente es reversible, puede incrementarse en algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej., pacientes deshidratados o ancianos) cuando se combinan un AINES, con algún Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) y/o antagonistas de receptores de la angiotensina II. Por lo tanto, la combinación de éstos debe realizarse con cuidado, especialmente en ancianos. La dosis de los pacientes debe ser ajustada adecuadamente y periódicamente y debe considerarse monitorear la función renal después de iniciar la terapia concomitante.

Se ha demostrado que ketorolaco disminuye las necesidades de analgesia con opioides cuando se administra para aliviar el dolor posoperatorio.

La administración oral de ketorolaco tabletas después de una comida alta en grasa disminuye el pico máximo de la concentración plasmática de ketorolaco y retrasa aproximadamente en una hora el tiempo para alcanzarlo.

Los antiácidos no afectan la extensión de la absorción.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse elevaciones del nitrógeno de urea y creatinina sérica como signos de daño renal. Ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. Pueden presentarse elevaciones de una o más pruebas de la función hepática. Estas anormalidades pueden progresar, permanecer inalteradas o ser transitorias mientras se continúa el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso concomitante de Ketorolaco con otros AINES e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 debe ser evitado.

Los efectos indeseables pueden reducirse al emplear sólo la dosis efectiva necesaria por el tiempo suficiente para controlar los síntomas.

Gastrointestinales: Con el uso de todos los AINES, incluyendo ketorolaco, se han reportado sangrados gastrointestinales, úlcera o perforación, incluso fatales, en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de previos o antecedentes de eventos gastrointestinales serios. Los ancianos tienen un incremento en la frecuencia de reacciones adversas a AINES, especialmente sangrado gastrointestinal y perforaciones, por lo que ellos deberán reportar cualquier síntoma abdominal inusual que presenten. Los pacientes debilitados toleran menos que los demás las úlceras o sangrados. En estos dos grupos de pacientes han ocurrido la mayoría de los eventos gastrointestinales fatales que son asociados con AINES. El riesgo de sangrado, úlcera o perforación es mayor cuando se incrementan las dosis de AINES, incluyendo ketorolaco, en pacientes con antecedente de úlcera péptica, particularmente si ésta se complicó con hemorragia o perforación. El riesgo de sangrado gastrointestinal grave es dependiente de la dosis, por lo que en estos casos se deberá usar la dosis más baja posible. Debe considerarse el uso concomitante de medicamentos protectores (p. ej., inhibidores de la bomba de protones) en estos pacientes, así como en aquellos que empleen de forma concomitante, otros medicamentos que incrementen el riesgo gastrointestinal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Los AINES deben ser administrados con cuidado a pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) ya que su padecimiento puede exacerbarse. Cuando ocurre sangrado gastrointestinal o ulceración en pacientes que están recibiendo ketorolaco, éste debe suspenderse.

Efectos hematológicos: Ketorolaco debe usarse cuidadosamente en pacientes que tienen trastornos de coagulación, y ésta debe ser estrechamente monitorizada. Aunque los estudios no han demostrado una interacción significativa entre ketorolaco y warfarina o heparina, el empleo concomitante de ketorolaco y medicamentos que modifiquen la hemostasia incluyendo dosis terapéuticas de anticoagulante (warfarina), dosis bajas profilácticas de heparina (2500-5000 unidades 12 horas) y dextranos, puede asociarse con un incremento del riesgo de sangrado. La administración de ketorolaco en este tipo de pacientes debe hacerse con extremo cuidado e incluir un estrecho monitoreo. Los médicos deben estar enterados del riesgo potencial de sangrado cuando la hemostasis es crítica como en la resección de próstata, tonsilectomía o cirugía estética. La experiencia de casos de hematomas posoperatorios y sangrado de la herida no es limitativa a estas intervenciones quirúrgicas.

Reacciones cutáneas: En muy raras ocasiones, durante el tratamiento con AINES, se han reportado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson y necrosis tóxica epidérmica. El riesgo para este tipo de reacciones es aparentemente mayor al inicio del tratamiento. Ketorolaco debe ser suspendido a la primera aparición de rash cutáneo, lesiones mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Retención de sodio/líquidos con trastornos cardiovasculares y edema periférico: Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de hipertensión, descompensación o insuficiencia cardiaca o condiciones similares, ya que se ha reportado retención de líquidos y edema en asociación con el tratamiento con AINES, incluyendo ketorolaco.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares: La información de investigación clínica y epidemiológica sugiere que el uso de inhibidores de la ciclooxigenasa y algunos AINES (particularmente a dosis altas) pueden asociarse con un pequeño incremento en el riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto al miocardio o cerebral). Aunque el ketorolaco no ha mostrado incremento de eventos trombóticos como infarto al miocardio, hay información insuficiente para excluir este tipo de riesgo por ketorolaco. El empleo de ketorolaco debe ser cuidadosamente considerado en pacientes con hipertensión sin control, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad isquémica cardiaca establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular, así como en aquellos con factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares (p. ej., hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Efectos renales: Al igual que sucede con otros AINES, ketorolaco debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal o antecedentes de nefropatía, dado que se trata de un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Se ha descrito toxicidad renal con ketorolaco y otros AINES en pacientes con enfermedades causantes de hipovolemia y reducción del flujo sanguíneo renal en que las prostaglandinas renales tienen un papel de apoyo en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de ketorolaco o de otros AINES puede ocasionar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas renales, y puede precipitar descompensación franca o falla renal. Los pacientes con mayor riesgo de padecer esta complicación son los que presentan ya un deterioro de la función renal, hipovolemia, insuficiencia cardiaca o disfunción hepática, así como los pacientes sometidos a tratamiento diurético y los ancianos (Véase Contraindicaciones). El descontinuar el tratamiento con AINES es usualmente seguido de una recuperación al estado pretratamiento.

Reacciones anafilácticas o anafilactoides: Pueden presentarse reacciones anafilácticas o anafilactoides (incluyendo, pero no limitando a, anafilaxis, broncoespasmo, rubefacción, rash, hipotensión, edema laríngeo y angioedema) tanto en pacientes con antecedentes como sin antecedentes de hipersensibilidad a ketorolaco, ácido acetilsalicílico u otros AINES. Estas reacciones adversas pueden presentarse también en personas con antecedentes de angioedema, hiperreactividad bronquial y pólipos nasales. Las reacciones anafilactoides, como la anafilaxia, pueden llegar a ser mortales en este tipo de pacientes. Por lo tanto, ketorolaco debe ser usado con precaución en pacientes con historia de asma y en pacientes con síndrome de pólipos nasales parcial o completo, angioedema y broncoespasmo.

Precauciones relacionadas con la fertilidad: Como cualquier fármaco que inhibe la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandinas, ketorolaco puede causar trastornos de fertilidad y no se recomienda en mujeres que están intentando embarazarse. En mujeres con dificultades para lograr un embarazo o que estén en estudio por infertilidad, debe considerarse el retiro del ketorolaco.

Farmacodependencia: Ketorolaco no tiene un potencial adictivo. No se han observado síntomas de supresión después de la suspensión abrupta de ketorolaco.

Manejo de vehículos y maquinaria: Algunos pacientes pueden experimentar letargo, mareo, vértigo, insomnio o depresión con el uso de ketorolaco. Si los pacientes experimentan éstos u otros efectos indeseables similares, debe tenerse precaución al manejar vehículos o maquinaria y al llevar a cabo otras actividades que requieran estar alerta.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

El uso de DOLAC® tableta en adultos se recomienda solamente para uso a corto plazo, hasta 7 días, y no está indicado para su uso crónico. No se recomienda el uso de DOLAC® tableta en niños ya que la experiencia es limitada.

DOLAC® tableta se puede utilizar como una dosis única o como dosis múltiple en un horario regular o como se requiera dentro del intervalo del tratamiento, de la siguiente forma:

• Dosis única: Una tableta de 10 mg.

• Dosis múltiple: Una tableta de 10 mg cada 4 a 6 horas según se requiera sin exceder la dosis máxima diaria de 40 mg.

Instrucciones de dosis especiales:

Transferencia de DOLAC® Solución inyectable a DOLAC® Tableta en adultos: En los pacientes que han recibido DOLAC® Solución inyectable y que son transferidos a las tabletas orales, el día de la transición a la dosis oral, la dosis diaria combinada de DOLAC® no deberá exceder de 120 mg al día en pacientes menores de < 65 años y de 60 mg en pacientes ≥ 65 años. La dosis oral total no deberá exceder de 40 mg al día.

Transferencia de DOLAC® Solución inyectable a DOLAC® Tableta en pacientes con deterioro en la función renal: En pacientes con valores de creatinina sérica de 1.9 a 5.0 mg/dL, DOLAC® debe ser usado con precaución para reducir el empeoramiento de la función renal. En estos casos la dosis diaria total de DOLAC® debe ser reducida a la mitad. La dosis diaria no deberá exceder de 60 mg al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos:

La sobredosis de ketorolaco se ha asociado a los siguientes síntomas: Dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlcera gastroduodenal y/o gastritis erosiva y disfunción renal; todos ellos desaparecieron tras retirar el fármaco.

Puede ocurrir sangrado gastrointestinal, hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y como después de la administración de AINES, pero es raro.

Se han reportado reacciones anafilactoides con ingestión terapéutica de AINES y éstas pueden presentarse también después de una sobredosificación.

Tratamiento: Los pacientes deben manejarse con cuidado sintomático y de soporte después de la sobredosificación con AINES. No hay antídoto específico. La diálisis no permite eliminar significativamente el ketorolaco de la circulación sanguínea.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 10 tabletas de 10 mg e instructivo anexo o impreso.

Caja de cartón con 20 tabletas de 10 mg e instructivo anexo o impreso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 16 años de edad.

En caso de presentar alguna sospecha de reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

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Reg. Núm. 460M90, SSA IV