FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Diclofenaco sódico 100.0 mg
Mononitrato de tiamina (vitamina B¹) 100.0 mg
Clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) 100.0 mg
Cianocobalamina al 5% equivalente a 1.0 mg de Cianocobalamina (vitamina B12)
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Analgésico, antineurítico y antiinflamatorio. Lumbalgias, cervicalgias, braquialgias, radiculitis, neuropatías periféricas de diversa etiopatogenia; neuralgias faciales, neuralgia del trigémino, neuralgia intercostal, neuralgia herpética, neuropatía alcohólica, neuropatía diabética, síndrome del conducto del carpo, fibromialgia, espondilitis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Se trata de una tableta recubierta de liberación prolongada, condición que influye en la absorción, concentraciones plasmáticas y tolerabilidad gastrointestinal.

La actividad del diclofenaco en los tejidos inflamados consiste en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas PGE2 y tromboxano TXB1 en un 50-60% y de la prostaglandina PGF en un 30%. Adicionalmente inhibe la migración leucocitaria. Así como la actividad de la catepsina B1 disminuyendo la degradación del cartílago articular.

El diclofenaco alivia el dolor por un mecanismo de acción periférico, principalmente en los tejidos inflamados, inhibiendo eficazmente la síntesis de prostaglandinas evitando su efecto sensibilizante sobre los receptores dolorosos al estímulo de la bradicinina.

Se absorbe en duodeno, alcanzando concentraciones plasmáticas importantes en 30 minutos, la absorción no se afecta por la ingestión de alimentos. Los microgránulos contenidos en la gragea se encuentran cubiertos de una mezcla de eudragit RL y Re, que permiten un cierto grado de permeabilidad controlada, para una liberación gradual y programada del diclofenaco durante el trayecto intestinal, lo que permite mantener niveles plasmáticos terapéuticos durante 24 horas. Así mismo los microgránulos pasan rápidamente al duodeno evitando la agresión de la mucosa gástrica por contacto directo.

Después de su absorción, se distribuye ampliamente, encontrándose las mayores concentraciones en hígado y riñón. El 99.7% se une a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina. Se distribuye en el líquido sinovial, alcanzando concentraciones mayores que las de plasma y permaneció así hasta por un periodo de 12 horas.

El diclofenaco se metaboliza básicamente en hígado, por hidroxilación simple y múltiple, glucuronidación y metoxilación; así se producen varios metabolitos, de los cuales dos son biológicamente activos.

Las concentraciones plasmáticas máximas seguidas a la administración oral después de una dosis se alcanzan a las 2 o 3 horas, con una media de 0.4 a 0.5 μg/mL; con la administración repetida de 100 mg de diclofenaco una vez al día las concentraciones plasmáticas mínimas son de 25 ng/mL.

El diclofenaco se excreta del 20 a 30% en orina en forma de diversos metabolitos, del 10 a 20% se elimina por vía biliar, en orina se encuentra en menos del 1% del diclofenaco libre. La vida media del proceso de excreción es de 1.2 a 2 horas.

En pacientes con alteración de la función renal no se ha observado acumulación de la sustancia activa después de una dosis única. Con una depuración de creatinina menor de 10 mL/min los niveles plasmáticos de los hidroximetabolitos en el estado estacionario son cuatro veces mayores que en sujetos sanos, sin embargo, finalmente éstos se excretan por la bilis.

Las vitaminas B1, B6 y B12 participan en el metabolismo de todas las células del organismo; pero su actividad predominante se ejerce sobre las células del sistema nervioso, por lo que se les ha denominado vitaminas neurotropas.

Tiamina (vitamina B1): La absorción gastrointestinal de la tiamina que se ingiere con los alimentos sucede mediante un mecanismo de transporte activo; cuando se administra en grandes dosis, se absorbe por difusión pasiva. El límite de absorción máxima es de 8 a 15 mg al día, pero esta cantidad puede superarse fácilmente cuando se ingiere en dosis fraccionadas con los alimentos.

Los tejidos realizan la degradación total de aproximadamente un mg de tiamina al día. Cuando la ingestión es inferior a esta cantidad, la tiamina no se excreta por la orina; pero cuando la ingestión excede dicha cantidad, primeramente, se saturan los depósitos tisulares y, posteriormente, aparecen sin modificación o como su catabolito: la pirimidina.

La forma funcionalmente activa de la tiamina es el pirofosfato de tiamina, que interviene en el metabolismo de los carbohidratos como cofactor de las hidrogenasas (deshidrogenasa cetoácida de cadena ramificada, complejo piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa) y transcetolasas. Entre los procesos metabólicos que resultan afectados durante la deficiencia de tiamina está el aporte energético neuronal al inhibirse la degradación de los carbohidratos, lo que impide la regeneración de la membrana axónica (J Nutr 1995; 125: 189-194). Además de participar en el proceso de síntesis de la acetilcolina, el pirofosfato de tiamina interviene en la liberación de este neurotransmisor de la membrana presináptica, pues se han encontrado altas concentraciones de tiamina fosforilada en las terminaciones nerviosas colinérgicas (Ann Neurol 1993; 34: 724-726).

Piridoxina (vitamina B6): La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben rápidamente por el aparato gastrointestinal después de que son hidrolizadas a sus productos fosforilados. Por lo menos, el 60% de la vitamina B6 circulante corresponde al fosfato de piridoxal. Se considera que el piridoxal es la forma primaria que atraviesa membranas celulares. El principal producto de excreción es el ácido 4-piridóxico, formado por la acción del aldehído oxidasa hepática sobre el piridoxal libre.

El fosfato de piridoxal actúa como coenzima en varias transformaciones metabólicas de los aminoácidos. La vitamina B6 interviene en la síntesis de los siguientes neurotransmisores: Ácido gama-amino butírico, dopamina, serotonina, así como la síntesis de los esfingolípidos que constituyen la vaina de mielina.

Cianocobalamina (vitamina B12): La vitamina B12 que se ingiere con los alimentos se une al factor intrínseco (glucoproteína con masa molecular de 59000 Da), en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas. El complejo vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon distal, donde interactúa con un receptor específico situado sobre las células de la mucosa ileal, y desde ahí, es transportado a la circulación. Además del factor intrínseco, se requieren la presencia de bilis y bicarbonato de sodio (a pH adecuado) para el transporte de la vitamina B12 a través del íleon. El desarrollo de la deficiencia de vitamina B12, comúnmente, no proviene de una carencia en la dieta sino de un defecto en la absorción gastrointestinal.

Una vez absorbida, la vitamina B12, se une a una beta-globulina plasmática llamada transcobalamina II, para transportarla a los tejidos. La vitamina B12 unida a la trans­cobalamina II es rápidamente extraída del plasma y almacenada en las células hepáticas, de tal manera que hasta 90% de los depósitos corporales de vitamina B12 en el adulto normal, o sea, uno a 10 mg están en el hígado. La vitamina B12 se almacena como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0.5 a 0.8 mcg por día, dependiendo de la capacidad de los depósitos corporales. El requerimiento mínimo al día de la vitamina es de un mcg.

Aproximadamente, tres mcg de vitamina B12 son secretados cada día a través de la bilis y 50% a 60% de esa cantidad no está destinada a la reabsorción. Este ciclo entero hepático impide que, durante una enfermedad intestinal, se interfiera con la reabsorción, lo que puede resultar en un vaciamiento continuo de los almacenes hepáticos de la vitamina.

Las formas farmacéuticas metabólicamente activas de la vitamina B12 son la metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina, las cuales son esenciales para el crecimiento y replicación celular.

La metilcobalamina participa en la transformación de la homocisteína en metionina y su derivado, la S-adenosilmetionina; así como en la conversión del N5-metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. La 5-desoxiadenosilcobalamina interviene en la isomerización de la L-metilmalonil coenzima A succinil coenzima A, la que favorece la síntesis de ácidos grasos.

Estas acciones metabólicas, en el seno del sistema nervioso, conducen a la generación de ATP que es necesario para: a) la síntesis de ADN mitocondrial de las neuronas, b) para la formación de la vaina de mielina axónica, c) para proporcionar los componentes bioquímicos de la neurotransmisión y d) para mantener la constancia del medio interno neuronal, necesaria para generar los potenciales de acción y permitir la transmisión en la sinápsis (Neurology 1995; 45: 11-16).

La combinación de las vitaminas B1, B6 y B12 posee actividad antinociceptiva, de acuerdo a observaciones clínicas recientes, lo que se traduce en efectos analgésicos sustanciales (Klin Wochenschr 1990; 68: 103-148).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Policitemia vera. La vitamina B12 no debe utilizarse en enfermedad de Leber temprana (atrofia hereditaria del nervio óptico). Úlcera ácido péptica gastroduodenal. En pacientes cuyos ataques de asma bronquial, urticaria o rinitis aguda son precipitados por el ácido acetilsalicílico o sus derivados.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se administre durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han publicado informes aislados de reacciones por la administración parenteral a largo plazo de tiamina y vitamina B12; lo que puede deberse, probablemente, a casos raros de hipersensibilidad. La administración de megadosis de piridoxina puede producir cientos de síndromes neuropáticos sensoriales; sin embargo, los estudios histopatológicos no han demostrado que tales síndromes estén relacionados con algún grado de degeneración neuronal. Cuando se suspende la piridoxina mejora paulatinamente la disfunción neuronal, hasta que los pacientes se recuperan por completo.

Erupción cutánea y otras reacciones de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Policitemia vera.

Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, flatulencia, anorexia; rara vez: hemorragia gastroduodenal, melena, hematemesis, ulceración, perforación, diarrea sanguinolenta. Ocasionalmente: colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn, gingivoestomatitis, lesiones esofágicas, glositis, estreñimiento.

Sistema nervioso central: Vértigo, aturdimiento, cefalalgia, fatiga. Rara vez: parestesias, trastornos de la sensibilidad y de la visión, trastornos de la memoria, desorientación, tinnitus, insomnio, irritaciones psicóticas, alteraciones del gusto.

Piel (casos aislados): Erupciones vesiculares, eccema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritrodermia (dermatitis exfoliativa), alopecia, reacciones de fotosensibilidad, púrpura.

Riñón (rara vez): Hematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda.

Hígado (rara vez): Elevación de la actividad de las aminotransferasas (transaminasas glutamicopirúvica y glutamicooxalacética), hepatitis con o sin ictericia.

Sangre (casos aislados): Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis.

Hipersensibilidad (rara vez): Hipotensión arterial, edema, reacciones anafilácticas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen evidencias de efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos y sobre la fertilidad, en el ser humano y en los animales de experimentación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha informado que la tiamina puede aumentar el efecto de agentes bloqueadores neuromusculares, desconociéndose su importancia clínica.

El fosfato de piridoxal refuerza la descarboxilación periférica de levodopa y reduce su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración concomitante de carbidopa con levodopa previene en este efecto de la piridoxina. El clorhidrato de piridoxina no se debe ser administrado en dosis superiores a 5 mg al día, a pacientes que reciben levodopa sola.

La administración de 200 mg al día, durante un mes, de clorhidrato de piridoxina produce disminución en las concentraciones séricas de fenobarbital y fenitoína hasta un 50%. La cicloserina y la hidralacina son antago­nistas de la vitamina B6 y la administración de la piridoxina reduce los efectos secundarios neuronales relacionados con el uso de estos compuestos. La utilización prolongada de penicilamina puede causar deficiencia de la vitamina B6. Cuando se administra simultáneamente la piridoxina y la ciclosporina, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de esta última.

La absorción de la vitamina B12 en el aparato gastrointestinal, puede reducirse por la administración de los fármacos siguientes: aminoglucósidos, colchicina, preparados a base de potasio de liberación prolongada, ácido aminosalicílico y sus sales, anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, primidona), irradicación con cobalto en el intestino delgado y por ingesta excesiva de alcohol por más de 2 semanas. La administración concomitante de neomicina y colchicina incrementa la mala absorción de la vitamina B12. El ácido ascórbico puede destruir cantidades importantes de la vitamina B12 y del factor intrínseco, en condiciones in vitro, por lo que esta posibilidad deberá ser considerada cuando se administren grandes dosis de ácido ascórbico de manera concomitante a la vitamina B12 por vía oral. Se ha informado que la prednisona incrementa la absorción de vitamina B12 y la secreción del factor intrínseco, en algunos pacientes con anemia perniciosa, pero no en pacientes con gastrectomía parcial o total. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. La administración concomitante de cloranfenicol y vitamina B12 pueden antagonizar la respuesta hematopoyética a la vitamina.

La administración simultánea del diclofenaco con preparados a base de litio o digoxina o con diuréticos ahorradores de potasio puede elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Se recomienda practicar la farmacovigilancia correspondiente. La utilización concomitante con otros antiinflamatorios no esteroideos, pueden incrementar el riesgo de efectos secundarios adversos. Se debe practicar vigilancia estrecha en pacientes tratados con anticoagulantes. Se deben suspender los antiinflamatorios no esteroideos 24 horas antes de administrar un tratamiento con metotrexato, para evitar que se eleve la concentración plasmática del citostático y se produzcan los efectos tóxicos del mismo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Al igual que otros medicamentos se aconseja efectuar controles del cuadro hemático, así como de la función hepática y renal. Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica y aplásica; agranulocitosis. Se ha informado que con la piridoxina se puede observar una reacción falsa positiva al urobilinógeno utilizando reactivo de Ehrlich.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes con enfermedad cardiovascular, el diclofenaco puede producir retención líquida y edema, y trastornos de la coagulación.

No se recomienda la administración del diclofenaco con otros AINEs.

En pacientes deshidratados aumenta el riesgo de toxicidad renal.

Se debe administrar con precaución en pacientes con trastornos renales y hepáticos.

Antes de administrar este medicamento, se deberá investigar el estado del aparato digestivo, del hígado y de riñón.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

En adultos la dosis diaria es de 100 mg, tanto para tratamientos de corta duración como para terapéutica prolongada. Es posible aumentar la dosis hasta 200 mg por día en casos de exacerbación de procesos inflamatorios crónicos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha descrito casos de sobredosificación por tiamina o por vitamina B12. La neuropatía sensorial y los otros síndromes neuropáticos sensoriales producidos por la administración de megadosis de piridoxina mejora paulatinamente al descontinuar la vitamina y al cabo de un tiempo prolongado se obtiene la recuperación completa.

En caso de intoxicación aguda con diclofenaco se deben aplicar medidas de apoyo y sintomáticas. Se desconoce un cuadro específico. Las medidas a tomar son aplicar medidas de apoyo para: hipertensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, irritación gastrointestinal y depresión respiratoria.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20, 30 tabletas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30°.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia ni en menores de 12 años. Este medicamento contiene amarillo No. 6, que se puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

MERCK, S.A. de C.V.

Calle 5 No. 7, Fraccionamiento Industrial Alce Blanco,

C.P. 53370, Naucalpan de Juárez, México, México.

Tel.: 800 713 4839

Reg. Núm. 273M2005 SSA IV