FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Maleato de Midazolam equivalente a 7.5 mg de Midazolam
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento a corto plazo del insomnio. Las benzodiacepinas están únicamente indicadas cuando la enfermedad es severa, incapacitante o somete al paciente a una tensión extrema.

Sedación como premedicación antes de procedimientos quirúrgicos o diagnósticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Midazolam es un agente hipnótico caracterizado por una acción de inicio rápido y corta duración. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular.

Farmacocinética:

Absorción: Midazolam se absorbe en forma rápida y completa después de la administración oral. Debido a su importante efecto de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es del 30 al 70%. La farmacocinética del midazolam es lineal en el rango de dosificación de 7.5 a 20 mg por vía oral.

Posterior a la ingesta de una tableta de 15 mg de Midazolam, se alcanza una concentración plasmática máxima de 70-120 ng/mL en una hora. El alimento prolonga el tiempo en alcanzarse dicha concentración indicando que disminuye la velocidad de absorción del Midazolam. La vida media de absorción es de 5 a 20 minutos.

Distribución: La distribución tisular del Midazolam es muy rápida y en la mayoría de los casos la fase de distribución no es aparente o es terminada esencialmente dentro de 1 a 2 horas después de la administración oral. El volumen de distribución en el equilibrio es de 0.7 a 1.2 L/kg. El 96-98% del Midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La principal proteína plasmática a la que se une es la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de Midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos se ha demostrado que Midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de Midazolam se encuentran en la leche humana.

Metabolismo: El Midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina en forma inalterada. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P4503A4. Tanto esta última como la isoenzima CYP3A5 están involucradas activamente en el metabolismo oxidativo del Midazolam. Hay dos principales metabolitos oxidados del Midazolam, el 1-hidroximidazolam (también conocido como α-hidroximidazolam) y el 4-hidroximidazolam. El 1-hidroximidazolam es el principal metabolito plasmático y urinario. El 60 a 80% de la dosis es excretada en la orina como conjugado glucorónido 1-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del 1-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye significativamente (alrededor del 34%) a los efectos del Midazolam oral. La investigación previa no muestra un polimorfismo genético clínicamente relevante en el metabolismo oxidativo del Midazolam.

Eliminación: En voluntarios jóvenes sanos, la vida media de eliminación es entre 1.5 y 2.5 horas. El Midazolam no es un fármaco que se acumule cuando se administra una vez diariamente. Las administraciones repetidas de Midazolam no inducen enzimas metabolizadoras del fármaco.

La vida media de eliminación del 1-hidroximidazolam es menor a una hora.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Ancianos: En hombres mayores de 60 años, la vida media de eliminación del midazolam se prolongó significativamente en un factor del 2.5, en comparación con hombres más jóvenes. La depuración total de Midazolam se redujo significativamente en ancianos y la biodisponibilidad de la presentación oral (tableta), incrementó significativamente. Sin embargo, no se observaron diferencias entre ancianas y mujeres jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética del Midazolam se modificó significativamente en pacientes con insuficiencia hepática crónica, incluyendo cirrosis hepática avanzada. En particular como consecuencia de una depuración disminuida, la vida media de eliminación se prolongó en tanto que la biodisponibilidad absoluta de Midazolam oral incrementó significativamente en pacientes cirróticos en relación a un grupo control.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética del Midazolam no se altera en pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo, su principal metabolito, el glucorónido del 1-hidroximidazolam, el cual se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia renal crónica severa. Esta acumulación produce una sedación prolongada. Por lo tanto, el Midazolam oral debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes.

Pacientes obesos: En dichos pacientes el volumen de distribución del Midazolam es mayor. Como consecuencia, la vida media de eliminación en los pacientes obesos es más prolongada que en los no obesos (5.9 hrs vs 2.3 hrs). No hay diferencia en la biodisponibilidad oral del Midazolam entre los pacientes obesos y los no obesos.

CONTRAINDICACIONES:

• Insuficiencia respiratoria grave.

• Insuficiencia hepática grave.

• Síndrome de apnea del sueño.

• Niños.

• Hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o a cualquier componente del producto.

• Miastenia grave.

• Terapia concomitante con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de proteasa, incluyendo al ritonavir (ver Interacciones medicamentosas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se dispone de datos suficientes sobre Midazolam para evaluar su seguridad durante el embarazo. Las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa segura. Si el producto es prescrito a una mujer con potencial para concebir, ella deberá ser advertida de contactar a su médico con respecto a la suspensión del medicamento, si pretende o sospecha que está embarazada.

Se ha reportado que la administración de Midazolam durante el último trimestre del embarazo o que dosis mayores empleadas durante el trabajo de parto producen irregularidades en la frecuencia cardiaca fetal, hipotonía, reflejo de succión débil, hipotermia y depresión respiratoria moderada en el neonato.

Por otra parte, los niños nacidos de madres que tomaron crónicamente benzodiacepinas durante las últimas etapas del embarazo, pueden desarrollar dependencia física y pueden encontrarse en cierto riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el periodo postnatal.

Debido a que Midazolam pasa a la leche materna, no deberá administrarse a madres que amamantan.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Desórdenes del sistema inmune: Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en individuos susceptibles.

Desórdenes psiquiátricos: Estado de confusión, desórdenes emocionales. Dichos fenómenos pueden presentarse al inicio de la terapia y usualmente desaparecen con la administración repetida. Se han reportado desórdenes en la libido.

Depresión: El uso de benzodiacepinas puede desenmascarar condiciones depresivas pre-existentes. Se sabe que con las benzodiacepinas o agentes similares a benzodiacepinas se presentan reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresión, decepción, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos conductuales. Si tal fuera el caso, la terapia deberá descontinuarse. Dichos efectos son más probables de presentarse en ancianos.

Dependencia: El uso (aun en dosis terapéuticas) puede desarrollar dependencia física: la descontinuación de la terapia puede ocasionar fenómenos de abstinencia o rebote, incluido el insomnio de rebote, cambios de humor, ansiedad e inquietud (ver Precauciones generales). Puede presentarse dependencia física con el fármaco. Se ha reportado abuso en quienes consumen poli-fármacos.

Desórdenes del SNC: Somnolencia diurna, cefalea, mareos, disminución del estado de alerta, ataxia. Dichos fenómenos se presentan predominantemente al iniciar la terapia y usualmente desaparecen al repetir la administración. Empleado como premedicación, este producto puede contribuir a la sedación postoperatoria. En dosis terapéuticas puede presentarse amnesia anterógrada cuyo riesgo se incrementa al aumentar la dosis. Los efectos amnésicos pueden estar asociados a una conducta inapropiada (ver Precauciones generales).

Desórdenes oculares: Diplopía, la cual se presenta predominantemente al iniciar la terapia y desaparece al continuar con la administración.

Desórdenes gastrointestinales: Se han reportado disturbios gastrointestinales ocasionales.

Desórdenes en piel y tejido subcutáneo: Reportados ocasionalmente.

Desórdenes músculo esqueléticos y en el tejido conectivo: Debilidad muscular, la cual se presenta al iniciar la terapia y usualmente desaparece con la administración repetida.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se desconocen hasta la fecha.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas (ver Contraindicaciones): Debido a que el Midazolam es metabolizado exclusivamente por la citocromo P4503A (CYP3A), los moduladores de CYP3A tienen el potencial de alterar las concentraciones plasmáticas y subsecuentemente los efectos clínicos del Midazolam.

Cuando es co-administrado con un inhibidor de CYP3A, el efecto clínico de Midazolam administrado por vía oral puede ser más potente y duradero, por lo que se requieren dosis menores. Contrariamente, el efecto puede ser más débil y de menor duración cuando se co-administra con inductores de CYP3A, requiriéndose por lo tanto dosis mayores.

En el caso de la inducción de CYP3A y la inhibición irreversible (también llamada mecanismo basado en la inhibición), el efecto en la farmacocinética del Midazolam puede persistir por días y semanas posteriores a la administración del modulador de CYP3A. Entre los ejemplos se encuentran claritromicina, eritromicina, inhibidores de proteasa de VIH, verapamil y diltiazem.

Durante la co-administración con etinilestradiol/norgestrel (inhibidores basados en un mecanismo) los cuales se emplean como anticonceptivos orales, la exposición a Midazolam no se modifica significativamente.

Clasificación de inhibidores de CYP3A: Los inhibidores de CYP3A pueden clasificarse de acuerdo a la fuerza de su efecto inhibitorio y a la importancia de las modificaciones clínicas cuando se administran concomitantemente con Midazolam oral.

Inhibidores muy potentes: El ABC del Midazolam incrementa > 10 veces y la Cmax aumenta > 3 veces. Los siguientes fármacos entran en esta categoría: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de proteasa, incluyendo al ritonavir.

La combinación de Midazolam administrado oralmente con inhibidores muy potentes de CYP3A está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Inhibidores potentes: El ABC del Midazolam aumenta de 5 a 10 veces y la Cmáx aumenta > 3 veces. Con los inhibidores moderados el ABC del Midazolam aumenta de 2 a 5 veces y la Cmáx aumenta de 2 a 3 veces. Los siguientes fármacos se identifican como inhibidores moderados: fluconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, aprepitant y tabimorelina.

La combinación de Midazolam con inhibidores potentes y moderados de CYP3A requiere una evaluación cuidadosa de la condición del paciente, lo que lo hace particularmente sensible a los efectos clínicos colaterales potenciales del Midazolam (ver Precauciones y restricciones).

Inhibidores débiles: El ABC del Midazolam aumenta de 1.25 a < 2 veces y la Cmáx aumenta de 1.25 a < 2 veces. Los siguientes fármacos y remedios herbolarios se incluyen en esta categoría: posaconazol, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, jugo de uva, Echinacea purpurea y sello dorado.

La administración concomitante de Midazolam con inhibidores débiles de la CYP3A usualmente no da lugar a cambios relevantes en los efectos clínicos del Midazolam.

Fármacos que inducen CYP3A: Los pacientes que reciben una combinación de Midazolam con inductores de CYP3A pueden requerir una dosis mayor de Midazolam, particularmente si éste es co-administrado con inductores potentes de CYP3A. Los inductores potentes de CYP3A bien conocidos incluyen: rifampicina, carbamacepina y fenitoína, mientras que los moderados incluyen al efavirenz y la hierba de San Juan.

Interacciones Farmacodinámicas: La co-administración de Midazolam con otros sedantes/agentes hipnóticos probablemente resulta en un mayor efecto sedante/hipnótico. Ese tipo de agentes sedantes/hipnóticos incluyen al alcohol, opiáceos/opioides (cuando se emplean como analgésicos, antitusivos o tratamiento sustituto), antipsicóticos, otras benzodiacepinas empleadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbituratos, propofol, quetamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistaminas y fármacos antihipertensivos que actúan centralmente. El Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalables.

Pueden presentarse efectos colaterales incrementados tales como sedación y depresión cardio-respiratoria cuando el Midazolam es co-administrado con cualquier depresor que actúa centralmente incluyendo al alcohol. La influencia combinada de alcohol y Midazolam debe evitarse (ver Precauciones generales).

Los fármacos que incrementan el estado de alerta/memoria como el inhibidor de Ach fisostigmina revierten los efectos hipnóticos de Midazolam. Igualmente, 250 mg de cafeína revierten parcialmente los efectos sedantes del Midazolam.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconocen hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Tolerancia: Puede desarrollarse cierta pérdida de eficacia a los efectos hipnóticos de las benzodiacepinas de corta acción, después del uso repetido durante algunas semanas.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento con hipnóticos benzodiacepínicos debe ser tan corta como sea posible (ver Dosis), pero no debe exceder de 2 semanas. El proceso de disminución de la dosis debe ser diseñado en forma individual. La extensión del tratamiento más allá del periodo máximo recomendado no deberá realizarse sin una reevaluación de la situación.

Insomnio de rebote: Al descontinuar la terapia con Midazolam puede presentarse insomnio con una severidad mayor a antes de iniciar el tratamiento (insomnio de rebote). Tanto el insomnio de rebote como el síndrome pasajero pueden acompañarse de otras reacciones que incluyen cambios de humor, ansiedad e inquietud. El riesgo de presentar un fenómeno de rebote es mayor después de la descontinuación abrupta del tratamiento. Por lo tanto se recomienda disminuir gradualmente la dosis de Midazolam (ver Dependencia).

Amnesia: Midazolam puede producir amnesia anterógrada la cual se presenta más frecuentemente dentro de las primeras horas posteriores a la ingesta del producto, por lo que para reducir el riesgo, los pacientes deben asegurarse de que podrán contar con 7-8 horas de sueño ininterrumpido (ver Reacciones secundarias y adversas).

Efectos residuales: Siempre que la dosis oral de Midazolam no exceda los 15 mg/día y el paciente se asegure de contar con 7 a 8 horas de sueño continuo no se observan efectos residuales posteriores a la administración en pacientes estándar, según lo confirmaron observaciones clínicas en las que se emplearon métodos farmacológicos sensibles.

Reacciones psiquiátricas y "paradójicas": Se sabe que con el uso de benzodiacepinas pueden producirse reacciones paradójicas tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad y más raramente decepción, ira, pesadillas alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos conductuales adversos conocidos con el uso de benzodiacepinas. En caso de presentarse, el uso del medicamento debe ser suspendido.

Es más probable que estos efectos se produzcan en los ancianos.

Grupos específicos de pacientes: En ancianos y pacientes debilitados, así como en pacientes con insuficiencia respiratoria o cardiovascular la dosis recomendada es 7.5 mg. Dichos pacientes pueden ser más sensibles a los efectos colaterales del Midazolam tales como depresión cardiorrespiratoria. Por lo tanto Midazolam debe emplearse con cuidado en dicha población y de ser necesario deberá considerarse una disminución de la dosis (ver Dosificación).

Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica. Las benzodiacepinas no deben ser utilizadas para el tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que puede producirse suicidio en tales pacientes.

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: Debe evitarse el uso concomitante de Midazolam con alcohol y/o depresores del SNC. El uso concomitante tiene la capacidad de incrementar los efectos clínicos del Midazolam que posiblemente incluyen: sedación severa y depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente relevante (ver Interacciones medicamentosas).

Historial médico de abuso de alcohol y drogas: Debe evitarse el uso de Midazolam en pacientes con historial médico de abuso de alcohol o drogas.

Co-medicación con fármacos que alteran la actividad de CYP3A: La farmacocinética del Midazolam se ve alterada en pacientes que concomitantemente están empleando compuestos que inhiben o inducen la CYP3A. Consecuentemente, los efectos clínicos y adversos pueden incrementarse o disminuir, respectivamente (ver Interacciones medicamentosas).

Intolerancia a la lactosa: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con deficiencia de lactasa Lapp o una mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Dependencia: El uso de Midazolam puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; el riesgo es mayor en pacientes con antecedente de abuso de alcohol o drogas.

Abstinencia: Los síntomas de abstinencia pueden consistir en cefaleas, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En casos severos pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido y contacto físico, alucinaciones y convulsiones.

Debido a que el riesgo de abstinencia/rebote es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual.

Efecto sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: La sedación, amnesia, concentración disminuida y función muscular alterada pueden adversamente afectar la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Si la duración del sueño es insuficiente, se incrementa la probabilidad de presentar un estado de alerta disminuido (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La duración del tratamiento debe ser tan corto como sea posible. Generalmente la duración del tratamiento varía desde algunos días hasta un máximo de 2 semanas. El proceso de disminución de la dosis debe ser diseñado en forma individual y no debe interrumpirse abruptamente. En ciertos casos puede ser necesario extender el tratamiento más allá del periodo máximo recomendado; si así fuese, no deberá realizarse sin la reevaluación del estado del paciente. Debido al rápido inicio de acción, DORMICUM® Tableta debe ser ingerido inmediatamente antes de acostarse y tragada completamente con líquido. DORMICUM® puede tomarse a cualquier hora del día, siempre que al paciente se le informe que tendrá subsecuentemente 5 a 8 horas de sueño continuo.

Dosis estándar:

Adultos:

Rango de dosificación: 7-5 a 15 mg.

El tratamiento deberá iniciarse con la dosis más baja recomendada. La dosis máxima no deberá excederse debido al riesgo de aumento de efectos adversos en el SNC, que posiblemente incluyen depresión respiratoria y cardiovascular clínicamente relevante.

Premedicación: En la premedicación, el DORMICUM® deberá administrarse 30-60 minutos antes del procedimiento.

Instrucciones especiales de dosificación:

Pacientes ancianos y debilitados: En pacientes ancianos y/o debilitados la dosis recomendada es de 7.5 mg. Los pacientes ancianos mostraron un efecto sedante mayor, por lo que puede haber un mayor riesgo de depresión cardio-respiratoria. Por ello el DORMICUM® deberá emplearse cuidadosamente en pacientes ancianos y de ser necesario deberá considerarse una dosis menor.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con alteración de la función hepática la dosis recomendada es de 7.5 mg. DORMICUM® deberá emplearse cuidadosamente en pacientes ancianos y de ser necesario deberá considerarse una dosis menor.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa, puede ocurrir la acumulación del principal metabolito del Midazolam, el 1-hidroximidazolam glucoronato, lo cual puede generar una sedación más aparente y prolongada, incluyendo depresión respiratoria y cardiovascular clínicamente relevante. Por ello, DORMICUM® deberá administrarse cuidadosamente en estos pacientes. La dosis recomendada es de 7.5 mg y de ser necesario deberá considerarse una dosis menor.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Las benzodiacepinas comúnmente causan aletargamiento, ataxia, disartria y nistagmo. La sobredosis de Midazolam raramente representa una amenaza para la vida si se administra solo, pero puede provocar arreflexia, apnea, hipotonía, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y quizás coma. Si esta última se presenta, generalmente dura pocas horas, pero puede prolongarse y volverse cíclica, principalmente en pacientes ancianos. El efecto depresor respiratorio de las benzodiacepinas es más serio en pacientes con enfermedad respiratoria.

Las benzodiacepinas incrementan los efectos de otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol.

Tratamiento: Monitorear los signos vitales del paciente e instituir medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico de éste. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorrespiratorios o del SNC.

Si se ingiere por vía oral la absorción posterior puede prevenirse con el empleo de un método apropiado, por ejemplo, con la administración durante 1-2 horas con carbón activado, protegiendo las vías aéreas si el paciente está inconsciente. En los casos de ingestión mezclada deberá considerarse el lavado gástrico, aunque ésta no es una medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es severa, considerar el empleo de flumazenil (Anexato), un antagonista de benzodiacepinas, el cual debe administrarse sólo bajo un monitoreo estrecho. Éste tiene una vida media corta (aproximadamente 1 hora), por lo que los pacientes a los que se les administre requerirán ser monitoreados aun después de que los efectos hayan cesado. El flumazenil se emplea con precaución extrema en presencia de fármacos que reducen el umbral de convulsiones (como los antidepresivos tricíclicos). Referirse a la información para prescribir del flumazenil para información adicional sobre el uso correcto de este fármaco.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 7.5 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exlcusiva para médicos. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre este producto si se ha ingerido alcohol u otros medicamentos que actúen deprimiendo o estimulando el sistema nervioso central, ni en padecimientos glaucoma o miastenia. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo ni en lactancia.

Este medicamento contiene un tipo de benzodiacepinas que puede producir reacciones de hipersensibilidad. No debe administrar este medicamento si es alérgico a cualquiera de sus componentes.

En caso de presentar alguna sospecha de reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México

Reg. Núm. 284M87, SSA II

183300423A0008