FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Consideración de uso: Liberación prolongada.
Cada TABLETA contiene:

Etoricoxib 120 mg

Clorhidrato de tramadol 100 mg

Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DOSCOXEL-DUO® es una combinación de etoricoxib/tramadol posee un efecto analgésico y antiinflamatorio, indicado para el tratamiento a corto plazo del dolor agudo de moderado a severo. Útil en el tratamiento del dolor ortopédico y dolor agudo en la cirugía oral y maxilofacial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Etoricoxib:

Absorción: El etoricoxib por vía oral se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. Posterior a la administración de 120 mg una vez al día en adultos, a los 7 días se alcanzó el estadio estacionario, la Cmáx = 3.6 μg/mL se observó aproximadamente 1 hora después de la administración en ayunas (Tmáx). La media geométrica del área bajo la curva (ABC0-24 h) fue de 37.8 μg• h/mL. La farmacocinética de etoricoxib es lineal en el rango de dosis clínica (5 a 150 mg) en Cmáx y ABC en administración única y repetida.

Dos horas posteriores a la administración de 120 mg de etoricoxib posprandial (comida rica en grasas) se reportó que existe una disminución del grado de absorción, resultando en un descenso del 36% en la Cmáx y en un aumento en el Tmáx. Sin embargo, estos resultados no se consideraron clínicamente relevantes.

Distribución: El volumen de distribución de estado estacionario de etoricoxib es de ≈120 L y se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 92%.

Metabolismo: El etoricoxib es metabolizado extensamente. El metabolito principal derivado de etoricoxib es el 6-hidroximetil, y es catalizado por el citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19).

Eliminación: Menos del 2% de etoricoxib sin modificar es recuperado en la orina y heces. La eliminación de etoricoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguido por la eliminación renal.

Posterior a una dosis de 120 mg de etoricoxib, se reportó que el estado estacionario se alcanza a los 7 días posteriores a la administración, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, que corresponde a una semivida de unas 22 horas. Se calcula que la depuración plasmática es de 50 mL/min aproximadamente.

Tramadol:

Absorción y distribución: La absorción de tramadol posterior a la administración oral es de un 90% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media es aproximadamente 70%, independientemente de la ingestión simultánea de alimentos. La diferencia entre el tramadol absorbido y el tramadol disponible en forma no metabolizada probablemente se debe al bajo efecto de primer paso. Tras la administración por vía oral, este efecto de primer paso alcanza un máximo de 30%.

La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 20%. Posterior a la administración de 100 mg de Tramadol la concentración plasmática máxima, Cmáx = 141 ± 40 ng/mL, se alcanza después de 4.9 h. Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

Metabolismo y eliminación: La semivida de eliminación reportada para tramadol esta entre 5- 6 h. Un incremento de aproximadamente 1.4 veces en pacientes mayores de 75 años.

La metabolización de tramadol en seres humanos tiene lugar principalmente mediante O-desmetilación y N-desmetilación, así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. La inhibición de uno o ambos tipos de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, que intervienen en la biotransformación de tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de su metabolito activo.

La vía renal es la principal ruta de eliminación de tramadol y sus metabolitos. La semivida puede estar ligeramente prolongada en pacientes con disfunción renal o hepática. Se ha reportado una semivida de eliminación del tramadol de 13.3 ± 4.9 h en pacientes con cirrosis hepática y de 18.5 ± 9.4 h del metabolito Odesmetiltramadol. En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 5 mL/min, estos valores fueron 11 ± 3.2 h y 16.9 ± 3 h respectivamente.

El perfil farmacocinético de tramadol es lineal dentro del rango posológico terapéutico.

Dosis fija de etoricoxib 120 mg/tramadol 100 mg tableta: Se realizó un estudio de biodisponibilidad comparada para evaluar la no interacción farmacocinética de la combinación de etoricoxib 120 mg/tramadol 100 mg, en condiciones de ayuno, administrada vía oral, en 42 sujetos sanos mexicanos de ambos sexos. El estudio fue un diseño de Williams, cruzado, aleatorizados, dosis única y tres tratamientos.

Los tratamientos (T) asignados a los sujetos fueron:

T1= Etoricoxib-Tramadol 120 mg/100 mg

T2= Etoricoxib 120 mg

T3= Tramadol 100 mg

Los sujetos participantes fueron aleatorizados para recibir uno de los medicamentos en una de las secuencias asignadas: secuencia I= T1-T3-T2; secuencia II= T2-T1-T3, secuencia III=T3, T2, T1M secuencia IV= T2-T3-T1, secuencia V=T3-T1-T2, secuencia VI= T1-T2-T3.

Los parámetros farmacocinéticos obtenidos de este estudio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos en condiciones de ayuno.

Los datos mostrados son los parámetros ± la desviación estándar

Los intervalos de confianza al 90% de los datos transformados logarítmicamente de etoricoxib obtenidos en este estudio clínico para los valores de Cmáx, rebasó el nivel de significancia de 0.05. Sin embargo, los parámetros de ABC cumplieron todos los criterios. Los intervalos de confianza al 90% de los datos transformados logarítmicamente de tramadol para Cmáx, ABC0-t y ABC0-inf cumplen con los criterios de bioequivalencia aplicados para la evaluación de no interacción farmacocinética entre tramadol (100 mg de liberación modificada) administrada en combinación fija con respecto a la administración de tramadol a la misma dosis como monofármaco. De manera similar se cumplen los criterios de bioequivalencia para la dosis de 120 mg de etoricoxib en los parámetros de áreas bajo la curva, pero no para la Cmáx.

Se realizó otro estudio de biodisponibilidad comparada para evaluar la no interacción farmacocinética de la combinación de etoricoxib 120 mg/tramadol 100 mg vía oral, en condiciones postprandiales, en 42 sujetos sanos mexicanos de ambos sexos. El estudio fue un diseño de Williams, cruzado, aleatorizados, dosis única y tres tratamientos.

Los tratamientos (T) asignados a los sujetos fueron:

• T1= etoricoxib-tramadol 120 mg/100 mg (medicamento de prueba)

• T2= etoricoxib 120 mg (medicamento de referencia)

• T3= tramadol 100 mg (medicamento de referencia)

Los sujetos participantes fueron aleatorizados para recibir uno de los medicamentos en una de las secuencias asignadas: secuencia I= T1-T3-T2; secuencia II= T2-T1-T3, secuencia III=T3, T2, T1M secuencia IV= T2-T3-T1, secuencia V=T3-T1-T2, secuencia VI= T1-T2-T3.

Los parámetros farmacocinéticos obtenidos de este estudio se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos en condiciones postprandiales

Los datos mostrados son los parámetros ± la desviación estándar.

Los intervalos de confianza al 90% de etoricoxib y de tramadol obtenidos en este estudio clínico para los valores de Cmáx, ABC0-t y ABC0-inf cumplen con los criterios de bioequivalencia aplicados para la evaluación de no interacción farmacocinética, cuando ambos fármacos fueron administrados en combinación fija con respecto a su administración como monofármacos.

Se realizó un sub-estudio farmacocinético con carácter exploratorio del estudio clínico aleatorizado de la combinación de dosis fija de etoricoxib-tramadol 120 mg/100 mg tableta, para evaluar la seguridad de esta combinación. Este estudio clínico fue aleatorizado, doble ciego, enmascarado, con naproxeno 220 mg tableta/tramadol 50 mg cápsula, en el tratamiento de del dolor agudo por extracción quirúrgica de terceros molares. Participaron 10 pacientes mexicanos que cumplieron con los criterios de inclusión del protocolo clínico.

El fármaco fue administrado como dosis única y el objetivo de este estudio fue el análisis farmacocinético de las concentraciones plasmáticas obtenidas, que se muestran en la tabla 3.

Tabla 3. Estadística descriptiva de las concentraciones plasmáticas de etoricoxib y tramadol

Los datos mostrados muestran la media de los valores obtenidos.

El análisis de los resultados obtenidos de este estudio permite sugerir que en estos pacientes se alcanzó la concentración plasmática mínima asociada con el efecto analgésico de etoricoxib y de tramadol tras la administración de una dosis única de esta combinación en condiciones de ayuno. Estos resultados nos permiten sugerir que, aunque las concentraciones de Cmáx para Etoricoxib no fueron bioequivalente entre la administración de dosis fijas y monodosis en condiciones de ayuno, estos datos no son clínicamente significativos, ya que la administración de la combinación alcanzó las concentraciones plasmáticas mínimas asociadas con el efecto analgésico de etoricoxib y tramadol.

Farmacodinamia: El etoricoxib es un inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética, con una buena tolerabilidad gástrica comparado con otros AINE.

Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: la ciclooxigenasa 1 (COX1, constitutiva) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2, inducible). La COX1 está involucrada en la función plaquetaria, la regulación hemodinámica renal, el equilibrio hidroelectrolítico y la protección de la mucosa gástrica, por lo que la inhibición de esta enzima por AINE no selectivos se ha asociado con daño gástrico e inhibición plaquetaria. Se ha mostrado que la COX-2 causa principalmente la síntesis de prostanoides mediadores del dolor, la inflamación y la fiebre. La inhibición selectiva de la COX-2 por el etoricoxib disminuye esos signos y síntomas, con menor toxicidad gastrointestinal y sin efectos sobre la función plaquetaria.

En los estudios de farmacología clínica reportados, se menciona que etoricoxib a dosis de hasta 150 mg diarios, inhibió la COX-2 en grado dependiente de la dosis, sin inhibir la COX1.

El tramadol tiene una potente acción analgésica que actúa centralmente con un mecanismo de acción dual. Tiene una afinidad fundamentalmente para el receptor μ, y adicionalmente, activa sistemas descendientes inhibitorios del dolor, ya que inhibe la reutilización de noradrenalina y serotonina. Aunado a lo anterior, tramadol tiene un efecto antitusivo.

A diferencia de la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio intervalo no ejercen ningún efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, afecta menos a la motilidad gastrointestinal.

Efecto: Los efectos sobre la circulación mayor, menor y sobre el corazón son escasos y clínicamente poco relevantes, por lo que pude ser utilizado en enfermedades coronarias acompañadas de dolor. Se ha comunicado que la potencia de tramadol es 1/10 (un décimo) - 1/6 (un sexto) de la de morfina.

Eficacia y seguridad clínica de la combinación de dosis fijas etoricoxib-tramadol 120 mg/100 mg tableta: Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, enmascarado, para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de dosis fijas de etoricoxib-tramadol 120 mg/100 mg tableta en comparación con naproxeno 220 mg/tramadol 50 mg cápsula, en el tratamiento del dolor agudo por extracción quirúrgica de terceros molares. Se incluyeron 57 pacientes, de los cuáles 29 pacientes recibieron el tratamiento de prueba y 28 el medicamento comparador.

Los pacientes incluidos en el estudio tuvieron una edad entre 18 y 40 años. Todos tenían la indicación de extracción quirúrgica de terceros molares inferiores impactados según la clasificación de Pell y Gregory.

El estudio fue conducido en una sola etapa cuya duración fue de 7 días, considerando 3 días de tratamiento y 4 días de seguimiento de seguridad. Los productos de investigación y placebos fueron enmascarados para garantizar el doble ciego del estudio. Posterior a la firma de consentimiento informado y confirmación de criterios de elegibilidad, los sujetos fueron aleatorizados a uno de los dos brazos de tratamiento.

Los tratamientos utilizados en el estudio fueron:

• Medicamento de prueba: etoricoxib 120 mg + tramadol 100 mg, 1 tableta cada 24 h por tres días consecutivos.

• Medicamento comparador: tramadol 50 mg cápsula y naproxeno 220 mg tableta ambos medicamentos enmascarados para garantizar el cegamiento del estudio, administrado de manera concomitante 1 tableta y 1 cápsula cada 12 h por tres días consecutivos.

• Medicamento de rescate: ketorolaco 30 mg tableta sublingual. Una tableta sublingual, solo si no hubo control adecuado del dolor después de las cuatro primeras horas de la primera dosis del medicamento del estudio. La dosis máxima diaria permitida fue de 60 mg (2 tabletas en 24 horas).

La variable primaria del estudio fue demostrar la eficacia analgésica de etoricoxib-tramadol 120 mg/100 mg tableta era equivalente a la de naproxeno 220 mg tableta + tramadol 50 mg cápsula, medida a través de la diferencia de intensidad del dolor (PID) a las 4 horas de tratamiento, tras la extracción quirúrgica de un tercer molar inferior impactado.

Se establecieron varias variables secundarias a evaluar entre los tratamientos antes mencionados, dentro de las que se encontraron:

• A través de la diferencia de intensidad de dolor (PID) a las 1.0, 2.0, 3.0, 6.0, 12.0, 24.0, 48.0, y 72.0 horas de tratamiento.

• A través de la determinación del alivio total del dolor (TOTPAR) a las 4.0, 6.0, 12.0, 24.0, 48.0, 72.0 horas de tratamiento.

• Determinar y comparar el porcentaje de pacientes que recibieron el tratamiento analgésico de rescate en ambos grupos de tratamientos.

• Evaluar y comparar el efecto de los tratamientos sobre el control del trismo.

• Evaluar y comparar la seguridad de los tratamientos a través de la frecuencia y características de eventos adversos desde la firma del consentimiento informado hasta la visita final del estudio.

• Evaluar la percepción global del paciente sobre el tratamiento a través del cuestionario sobre satisfacción del tratamiento con el medicamento del estudio (TSQM).

Los resultados obtenidos del análisis de la variable primaria (PID4) de este estudio demostraron que la eficacia del tratamiento con eoricoxib-tramadol 120 mg/100 mg tableta (una sola vez al día por 3 días) es equivalente al naproxeno 220 mg tableta + tramadol 50 mg cápsula (coadministrados dos veces al día por 3 días).

Los resultados del análisis de las variables de eficacia secundaria (alivio total del dolor, diferencia de intensidad del dolor, control del trismo y necesidad de medicación de rescate) se puede concluir que sus resultados son consistentes con la conclusión de equivalencia obtenida con el análisis de la variable de eficacia primaria, sin diferencias entre grupos (U de Mann Whitney, p>0.05).

A lo largo del estudio no se observaron eventos adversos serios ni diferentes a los descritos en el perfil de seguridad de los medicamentos del estudio cuando son administrados de manera individual. Los 13 eventos informados fueron atribuibles a los medicamentos del estudio, mismo que fueron clasificados como esperados de acuerdo con el perfil de seguridad descrito en la literatura (ver IX. Reacciones secundarias y adversas). Tampoco se observaron cambios de relevancia clínica en las variables de laboratorio clínico, signos vitales, ni hubo abandonos o retiros tempranos por toxicidad inaceptable o poca tolerabilidad por parte de los sujetos. Por lo que se concluye que el tratamiento con etoricoxib + tramadol 120 mg /100 mg tableta una vez al día por vía oral es seguro y bien tolerado bajo las condiciones evaluadas en este estudio

En la tableta de DOSCOXEL-DUO® el etoricoxib se libera de forma inmediata y el tramadol presenta una liberación prolongada, proveyendo su efecto en una sola toma al día, otorgando una acción antiinflamatoria y analgésica de cada uno de sus componentes.

CONTRAINDICACIONES:

Se deben tener en cuenta las contraindicaciones descritas para etoricoxib y tramadol como principios activos independientes.

DOSCOXEL-DUO® está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad al etoricoxib y/o tramadol, o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• Antecedentes de reacciones anafilácticas o que experimenten broncoespasmos, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico o urticaria, después de tomar ácido acetilsalicílico u otros AINE, incluidos otros inhibidores selectivos de la COX-2.

• Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o que haya recibido IMAO en las últimas dos semanas.

• Trastornos convulsivos o con epilepsia no controlada.

• Insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación II-IV de la NYHA).

• Enfermedad cardiaca isquémica establecida, enfermedad arterial periférica descontrolada (con elevación persistente de la PA >140/90 mmHg) y/o enfermedad vascular cerebral (incluyendo pacientes que han sido sometidos recientemente a procedimientos de revascularización coronaria o angioplastia).

• Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa.

• Insuficiencia renal severa (TFG <30 mL/min) y pacientes con riesgo de insuficiencia renal por hipovolemia o deshidratación.

• Insuficiencia hepática leve, moderada o severa (Puntuación Child-Pugh A, B o C).

• Tendencia al abuso o dependencia de opioides.

• Para el uso como tratamiento del síndrome de abstinencia a opioides.

• Intoxicación aguda por alcohol, hipnóticos analgésicos opioides o psicotrópicos.

• Embarazo y/o lactancia.

• Edad menor de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Como ocurre con otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, no se debe emplear etoricoxib en el último periodo del embarazo, porque puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso. Se ha reportado en el caso de la reproducción realizados en ratas no han revelado ningún signo de anormalidades del desarrollo fetal a dosis de hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces mayor que la dosis diaria en los seres humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento, se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de embriones implantados en conejos tratados con etoricoxib. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg. Sin embargo, los estudios de la reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Se conoce que con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, la osificación y la mortalidad neonatal. Tramadol atraviesa la barrera placentaria. No se dispone de evidencias adecuadas acerca de la seguridad de tramadol en el embarazo humano. Por tanto, tramadol no debe ser utilizado en mujeres embarazadas.

Lactancia: Las ratas lactantes excretan el etoricoxib con la leche. No se sabe si también es excretado con la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados con la leche humana y a los efectos adversos que los medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden tener en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración de este medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

Durante el periodo de la lactancia, aproximadamente 0.1% de la dosis materna se secreta a la leche. Se recomienda no administrar tramadol durante el periodo de lactancia. Tras la administración de una dosis única de tramadol normalmente no es necesario interrumpir la lactancia.

El tramadol administrado antes o durante el parto, no afecta la contractibilidad uterina. En el neonato puede inducir alteraciones en la frecuencia respiratoria que generalmente no tienen relevancia clínica. El uso crónico durante el embarazo puede ocasionar síntomas de abstinencia neonatal.

Fertilidad: La vigilancia poscomercialización no sugiere un efecto de tramadol en la fertilidad. Estudios en animales no mostraron efectos de tramadol en la fertilidad.

No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se deben tener en cuenta las reacciones secundarias y adversas descritas para etoricoxib y tramadol como principios activos independientes. Las reacciones adversas más frecuentes con etoricoxib son osteitis alveolar, edema/retención de líquidos, mareo, cefalea, palpitaciones, arritmia, hipertensión, broncoespasmo, estreñimiento, flatulencia, gastritis, ardor de estómago/reflujo ácido, diarrea, dispepsia/malestar epigástrico, náuseas, vómitos, esofagitis, úlcera bucal, ALT elevada, AST elevada, equimosis, astenia/fatiga, enfermedad tipo gripal. Las reacciones adversas más frecuentes con tramadol son náuseas y mareos que se producen en más del 10% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas:

Resumen tabulado de reacciones adversas:

A continuación, se enumeran las reacciones adversas identificadas durante la realización de los ensayos clínicos, ordenadas de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos (SOC). Las reacciones adversas han sido ordenadas según frecuencias utilizando la siguiente clasificación:

Muy Frecuente: 1-10 = 10%

Frecuente: 1-10 a 1-100 = 10%-1%

Poco frecuente: 1-100 a 1-1000 = 1%-0.1%

Rara: 1-1,000 a 1-10,000 = 0.1%-0.01%

Muy rara: < 1-10,000 = <0.01%

De frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Información adicional sobre los principios activos individuales

Etoricoxib: A continuación, se enumeran las reacciones adversas identificadas durante la realización de los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización, ordenadas de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos (SOC). Las reacciones adversas han sido ordenadas según frecuencias utilizando la siguiente clasificación:

Muy frecuente: 1-10 = 10%

Frecuente:1-10 a 1-100 = 10%-1%

Poco Frecuente: 1-100 a 1-1,000 = 1%-0.1%

Rara: 1-1,000 a 1-10,000 = 0.1%-0.01%

Muy rara: < 1-10,000 = <0.01%

De frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tramadol: A continuación, se enumeran las reacciones adversas identificadas durante la realización de los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización, ordenadas de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos (SOC). Las reacciones adversas han sido ordenadas según frecuencias utilizando la siguiente clasificación:

Muy frecuente: 1-10 = 10%

Frecuente: 1-10 a 1-100 = 10%-1%

Poco frecuente: 1-100 a 1-1,000 = 1%-0.1%

Rara: 1-1,000 a 1-10,000 = 0.1%-0.01%

Muy rara: < 1-10,000 = <0.01%

De frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Etoricoxib:

Carcinogénesis: El etoricoxib no fue carcinogénico en los ratones. Las ratas presentaron adenomas hepatocelulares y tiroideos foliculares cuando se les administraron durante dos años aproximadamente dosis diarias más de seis veces mayores que la dosis diaria para seres humanos (90 mg) basándose en la exposición sistémica al medicamento. Los tumores de esos tipos son una consecuencia específica en esa especie de la inducción del citocromo P450. Esos efectos concuerdan con los de otros compuestos que causan dicha inducción. No se ha observado que el etoricoxib cause inducción del citocromo P450 hepático en los seres humanos.

Mutagénesis: Como se describe a continuación, el etoricoxib no fue genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en los ensayos in vitro de mutagénesis microbiana y con células humanas TK6 con y sin activación metabólica. No hubo ningún signo de genotoxicidad en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con o sin activación metabólica. En los ensayos in vivo de elución alcalina en hepatocitos de rata, el etoricoxib no indujo rompimientos del filamento de ADN a dosis orales de hasta 300 mg/kg (1,770 mg/m2, más de 20 veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en las células de médula ósea de ratones macho o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (3,000 mg/m2, aproximadamente diez veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento).

Reproducción: En las ratas hembra el etoricoxib no tuvo efectos adversos de toxicidad materna ni sobre la fertilidad o la supervivencia embrionaria y fetal con la dosificación de 10 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). A la dosificación de 30 mg/kg/día (aproximadamente el triple de la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento) hubo disminuciones del número de implantes ovulares relacionadas con el tratamiento. Hubo una elevada transferencia transplacentaria del etoricoxib en las conejas tratadas con 45 mg/kg/día (aproximadamente el triple de la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), según demostraron las concentraciones plasmáticas fetales de etoricoxib de aproximadamente 60 a 70% del promedio de las concentraciones en el plasma materno. En las ratas embarazadas tratadas con 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), hubo una transferencia transplacentaria de etoricoxib de 70 a 80% aproximadamente.

Se observaron concentraciones significativas de etoricoxib en la leche de las ratas lactantes. El promedio de las concentraciones del medicamento en la leche fue aproximadamente el doble del promedio de las concentraciones en el plasma materno en las ratas que recibieron hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento).

En las ratas macho que recibieron dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (más de seis veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento) no hubo efectos relacionados con el tratamiento en la conducta reproductora, los índices de fertilidad, la supervivencia embrionaria o fetal, el número y la movilidad de los espermatozoides, ni los pesos y las características histológicas de los testículos y los epidídimos.

Desarrollo fetal: No se observó ningún efecto teratógeno en las crías de conejas y ratas que recibieron dosificaciones de Etoricoxib de hasta 10 y 15 mg/kg/día respectivamente (aproximadamente igual a y aproximadamente 1.5 veces más, respectivamente, la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento).

Con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento, se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de embriones implantados en conejos tratados con etoricoxib. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg.

Tramadol: Tras la administración repetida oral y parenteral de Tramadol durante 6-26 semanas a ratas y perros, así como durante 12 meses por vía oral a perros, no se detectó ninguna alteración relacionada con la sustancia en los análisis hematológicos, clínico-químicos ni en el examen histológico. Únicamente tras la administración de dosis muy elevadas, considerablemente superiores a la dosis terapéutica, se presentaron síntomas del sistema nervioso central: agitación, salivación, convulsiones y ganancia de peso disminuida. Ratas y perros toleraron, sin reacción alguna, dosis orales de 20 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal respectivamente; los perros toleraron dosis administradas por vía rectal de 20 mg/kg de peso corporal.

En ratas, dosis de tramadol desde 50 mg/kg/día en adelante causaron efectos tóxicos en madres y aumentaron la tasa de mortalidad en neonatos. Se produjo un retraso del desarrollo de las crías, manifestado por trastornos de la osificación y apertura retrasada de la vagina y de los ojos. La fertilidad de los machos y hembras no fue afectada. En conejos hubo efectos tóxicos en las madres y anomalías en el esqueleto de las crías con dosis de 125 mg/kg/día y superiores.

En algunos de los ensayos in vitro se observaron indicios de efectos mutagénicos. Los ensayos in vivo no mostraron tales efectos. De acuerdo con el conocimiento actual, tramadol puede ser considerado una sustancia sin efectos mutagénicos.

Se han realizado estudios sobre el potencial cancerígeno de clorhidrato de tramadol en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de incremento, relacionado con la sustancia, de la incidencia de tumores. En el estudio realizado con ratones se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares en los machos (aumento no significativo dependiente de la dosis, a partir de 15 mg/kg) y un aumento de la cantidad de tumores pulmonares (significativo, pero no dependiente de la dosis) en las hembras de todos los grupos de dosificación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

IMAO: Incrementa el riesgo de síndrome serotoninérgico, se debe esperar después de la suspensión de un IMAO, 14 días antes de iniciar tratamiento con este medicamento (ver Precauciones generales).

Cidofovir: Se recomienda suspender los medicamentos potencialmente nefrotóxicos al menos 7 días antes de comenzar cidofovir.

Mifamurtida: Los AINE a dosis altas pueden afectar al mecanismo de acción de mifamurtida.

Eluxadolina: Incrementa el riesgo de constipación gastrointestinal.

Selegilina: Incremento en el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico.

Antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, fenprocumon), heparina, heparinas de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán), dabigatrán: La administración conjunta de DOSCOXEL-DUO® con estos medicamentos puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Se deben tener en cuenta las interacciones medicamentosas descritas para etoricoxib y tramadol como principios activos independientes

Las interacciones más importantes con etoricoxib: Ácido acetilsalicílico: El etoricoxib se puede emplear al mismo tiempo que las dosis bajas de ácido acetilsalicílico empleadas como profilaxis cardiovascular. En el estado de equilibrio, etoricoxib 120 mg una vez al día no tuvo ningún efecto sobre la actividad antiplaquetaria de las dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y etoricoxib aumenta la incidencia de úlceras gastrointestinales u otras complicaciones en comparación con el uso de etoricoxib solo.

Antiácidos: La coadministración de un antiácido y Etoricoxib resultó en alteraciones mínimas (es decir, <10%) en el ABC de etoricoxib en 12 voluntarios sanos. Los valores de Cmáx se redujeron en <25% con la administración de un antiácido más etoricoxib, en comparación con el etoricoxib solo.

Anticonceptivos orales: El etoricoxib 60 mg administrado concomitantemente con un anticonceptivo oral que contenía 35 μg de etinilestradiol y 0.5 a 1 mg de noretindrona durante 21 días aumentó 37% el ABC0-24 horas del etinilestradiol en el estado de equilibrio. La administración por 12 horas al mismo tiempo o por separado de etoricoxib 120 mg con el mismo anticonceptivo oral aumentó de 50-60% el ABC0-24 horas del etinilestradiol en el estado de equilibrio. Se debe tener en cuenta ese aumento de la concentración de etinilestradiol al escoger un anticonceptivo oral apropiado para emplearlo al mismo tiempo que etoricoxib. Los incrementos en la exposición de etinilestradiol pueden aumentar la incidencia de eventos adversos asociados con los anticonceptivos orales (p. ej., eventos tromboembólicos venosos en mujeres en riesgo).

CYP2C19/fenitoína: Basándose en estudios in vitro (y en un estudio con voluntarios sanos para el CYP3A4), no se espera que el etoricoxib inhiba el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 de forma significativa. Sin embargo, la exposición (ABC) a la fenitoína (que se metaboliza parcialmente por el CYP2C19) disminuyó en un 28% cuando se coadministró con etoricoxib en conejos. El etoricoxib inhibe las sulfotransferasas como la SULT1E1, y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por estas enzimas.

Ciclosporina: El uso conjunto con etoricoxib puede aumentar la toxicidad renal. Se debe monitorear la función renal y detener el tratamiento si la funcionalidad se deteriora.

Digoxina: La coadministración de etoricoxib 120 mg una vez al día durante 10 días no alteró la eliminación renal o el ABC24h en estado estacionario de la digoxina en voluntarios sanos. Se produjo un aumento de la Cmáx de digoxina de ≈33%; por lo tanto, los pacientes considerados de alto riesgo de toxicidad por digoxina deben ser vigilados cuando se coadministran estos fármacos.

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de angiotensina II (AAII): Los reportes sugieren que los AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, pueden disminuir el efecto antihipertensivo de diuréticos, IECA y de los AAII. Se debe tener en cuenta esa interacción en los pacientes que tomen etoricoxib al mismo tiempo que esos productos. En algunos pacientes que tienen la función renal comprometida (p. ej., pacientes en edad avanzada o pacientes deshidratados, incluyendo aquellos bajo tratamiento con diuréticos) que están siendo tratados con AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, la coadministración de IECA o AAII puede resultar en deterioro ulterior de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Estos efectos usualmente son reversibles. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Ketoconazol, voriconazol, miconazol: El etoricoxib no inhibió ni indujo significativamente el CYP3A4 in vitro, por lo que es poco probable que afecte a la farmacocinética de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4. La coadministración de 400 mg de ketoconazol una vez al día durante 11 días aumentó el ABC de una dosis única de 60 mg de etoricoxib en un 43%, pero esto no se consideró clínicamente importante.

Litio: Los reportes sugieren que los antiinflamatorios no esteroides no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de litio. Se debe tener en cuenta esa interacción en los pacientes que tomen etoricoxib y litio.

Metotrexato: En dos estudios se investigaron los efectos de la administración de 60, 90 o 120 mg de etoricoxib una vez al día durante siete días en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo dosis de 7.5 a 20 mg de metotrexato una vez por semana. A las dosis de 60 y de 90 mg etoricoxib no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC) ni sobre la depuración renal del metotrexato. En uno de esos estudios las dosis de 120 mg de etoricoxib tampoco tuvieron ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC) ni sobre la depuración renal del metotrexato. En el otro estudio, las dosis de 120 mg de etoricoxib aumentaron 28% el ABC y disminuyeron 13% la depuración renal del metotrexato. Se debe considerar el monitoreo de la toxicidad relacionada con el metotrexato cuando se empleen al mismo tiempo Etoricoxib a dosis mayores de 90 mg y metotrexato.

Prednisolona/prednisona: La farmacocinética de la prednisolona y la prednisona no se vieron afectadas por la coadministración de etoricoxib 120 mg/día en 12 voluntarios sanos en un estudio cruzado de dosis múltiples.

Rifampicina: La coadministración de etoricoxib con rifampicina, que es un potente inductor del metabolismo hepático, disminuyó 65% el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas de etoricoxib. Se debe tener en cuenta esta interacción cuando se coadministre etoricoxib con rifampicina.

Terapia de reemplazo hormonal: La administración por 28 días de etoricoxib 120 mg con una terapia de reemplazo hormonal que consistía en conjugado de estrógenos (0.625 mg de estrógenos conjugados) aumentó el promedio del ABC0-24 horas de los estrógenos no conjugados en 41%, de la equilenina en 76% y del 17betaestradiol en 22% en el estado de equilibrio. No ha sido estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de etoricoxib (30, 60 y 90 mg). Los efectos de etoricoxib 120 mg en la exposición (ABC0-24 horas) de esos componentes estrogénicos de estrógenos conjugados fueron menores que la mitad de los observados cuando se administró estrógenos conjugados sólo y cuando la dosis se aumentó de 0.625 mg a 1.25 mg. Se desconoce el significado clínico de esos aumentos y no se estudiaron dosis mayores de estrógenos conjugados en combinación con etoricoxib. Se debe tener en cuenta ese aumento en la concentración de estrógenos al escoger una terapia hormonal posmenopáusica para emplearla al mismo tiempo que etoricoxib.

Warfarina: En pacientes estabilizados bajo tratamiento crónico con warfarina, la administración de 120 mg diarios de etoricoxib se asoció con un aumento de 13% aproximadamente de la Proporción Normalizada Internacional del tiempo de protrombina. Cuando se inicia o se cambia el tratamiento con etoricoxib en pacientes que están recibiendo warfarina o un medicamento similar, se debe efectuar el monitoreo estándar de los valores de la Proporción Normalizada Internacional del tiempo de protrombina, particularmente durante los primeros días. La administración conjunta de DOSCOXEL-DUO® y la warfarina puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Las interacciones más importantes con tramadol: Enzimas CYPD6: Las enzimas CYP2D6 contribuyen al metabolismo de aproximadamente el 25% de todos los medicamentos, muchos de los cuales se administran habitualmente a los pacientes hospitalizados que reciben tramadol, como los antiarrítmicos, los antieméticos, los antidepresivos, los antipsicóticos, los analgésicos y el tamoxifeno. La naturaleza de ciertas interacciones farmacológicas del tramadol implica la superposición de factores de riesgo farmacodinámicos, farmacocinéticos y farmacogenéticos que requieren una apreciación de las posibles interacciones con ciertas clases de medicamentos.

Alcohol: La administración concomitante de tramadol con otros medicamentos depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central. Se ha observado que la exposición al alcohol y/o al tramadol deterioró la cognición el aprendizaje y la memoria, y la activación astrocítica se hizo más prominente. Por lo tanto, DOSCOXEL-DUO® puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central del alcohol. El grado de alteración dependerá de las características individuales de cada paciente. Se debe advertir a los pacientes sobre esta interacción potencial y desaconsejar la combinación de ambos agentes, sobre todo si se pretende conducir o manipular maquinaria pesada.

Carbamazepina: La concentración plasmática máxima y la semivida de eliminación de una dosis oral única de tramadol 50 mg se redujeron en un 50% tras la administración de 400 mg de carbamazepina dos veces al día durante 9 días. La concentración plasmática máxima del metabolito activo M1 también se redujo en un 9% y la vida media de eliminación en un 33%, lo que sugiere que la carbamazepina induce el metabolismo de M1 al igual que el del tramadol. La duración de la acción y la eficacia analgésica del tramadol, por lo tanto, se espera que se reduzca en pacientes tratados concomitantemente con carbamazepina.

Cimetidina: Las semividas de eliminación del tramadol y del M1 se incrementaron en un 19 y un 25%, respectivamente, tras la administración de 400 mg de cimetidina dos veces dos veces al día durante 3 días. La excreción renal acumulada de tramadol se incrementó en un 29% y la de M1 disminuyó en un 27%. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos y la reducción de la dosis de tramadol no es necesario durante la coadministración con cimetidina.

Morfina: El tramadol es un débil inhibidor de la recaptación de norepinefrina y 5-HT y un débil agonista opioide. Puede interferir con la vía de la morfina, en cuyo caso se especula que ambas sustancias compiten por el mismo efector, en particular por el receptor μ. La combinación de tramadol y morfina fue infraditiva y por tanto no se recomienda para la analgesia posoperatoria.

Nalmefeno: El uso de tramadol puede afectar la eficacia del antagonista de los opioides como nalmefeno.

Ondansetrón: El ondansetrón es en parte metabolizado por el sistema isoenzimático CYP2D6, responsable de la formación de un metabolito activo del tramadol que tiene efecto analgésico al unirse a los receptores opioides mu. Hay pruebas de que el uso simultáneo de estos dos fármacos da lugar a una reducción mutua del efecto: el tramadol es un analgésico menos potente y el ondansetrón es menos eficaz como antiemético.

Inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol y eritromicina): Pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Inhibidores de la MAO (monoaminooxidasa): Se han observado interacciones con peligro para la vida y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, en pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los 14 días previos a la utilización de la opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO durante el tratamiento con tramadol.

Quinidina: La quinidina es un inhibidor selectivo de la CYP2D6 y la administración conjunta con tramadol incrementa la concentración plasmática de tramadol y reduce la concentración plasmática de la concentración de M1. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido totalmente investigada.

Síndrome serotoninérgico: Si bien los inhibidores de la recaptura de la serotonina (ISRS) son los fármacos más comúnmente asociados con el síndrome de la serotonina, se debe ser consciente de que el tramadol es una causa potencial para el síndrome de la serotonina. Se sabe que el tramadol inhibe de la serotonina y puede inducir la liberación de serotonina a dosis elevadas. En una revisión de casos, el síndrome de serotonina inducido por el tramadol se asocia a menudo con una sobredosis involuntaria/intencionada del fármaco. Una revisión retrospectiva encontró que las ingestas agudas representaban el 90% de la exposición al tramadol, notificado por al sistema de intoxicación a nivel mundial, siendo la causa principal en intento de suicidio. Los síntomas de sobredosis de tramadol incluyen depresión del SNC, náusea y vómitos, taquicardia y convulsiones. Aunque la sobredosis es una causa común de los efectos secundarios del tramadol, como agente único también existe la preocupación para los pacientes con alteración del metabolismo del tramadol y/o una deficiente captación de serotonina. Los metabolizadores deficientes de tramadol corren el riesgo de presentar niveles elevados de tramadol. El tramadol se asocia a la actividad de inhibición de la recaptación serotoninérgica. Los polimorfismos del citocromo P450 CYP2D6 dan lugar a diversos grados de metabolismo del metabolito activo M1 O-desmetiltramadol. Los metabolizadores deficientes pueden dar lugar a niveles plasmáticos bajos del M1 activo, lo que da lugar a una reducción de la dosis, teniendo como consecuencia a un control inadecuado del dolor y a la preocupación por el aumento de los niveles de tramadol asociados a la inhibición de la recaptación de serotonina. Se sugiere una susceptibilidad genética para el desarrollo del síndrome de la serotonina influida por tramadol. Otro motivo de preocupación con el tramadol y es el uso simultáneo de otros fármacos serotoninérgicos, como los ISRS, los IRSN, los antidepresivos tricíclicos, los IMAO, etc. Se ha observado que el 20.7% de las personas que recibieron una receta de tramadol también recibieron un antidepresivo en los 30 días posteriores. Los ISRS inhiben el CYP2D6 disminuyendo la actividad analgésica del tramadol. Se ha demostrado que el uso simultáneo de ISRS con tramadol induce el síndrome serotoninérgico a través de la acción serotoninérgica sinérgica, junto con la inhibición del CYP2D6, lo que resulta en niveles más altos de enantiómero de tramadol asociado con actividad serotoninérgica. El síndrome serotoninérgico se ha notificado con el uso de inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, venlafaxina) y tramadol.

Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser, por ejemplo: Clonus espontáneo, clonus ocular inducible con agitación y diaforesis, temblor e hiperreflexia, hipertonía y temperatura corporal por encima de 38 °C. La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

Warfarina: La warfarina es metabolizada por las isoenzimas del citocromo P450 (CYPs), siendo CYP2C9 responsable de la mayor parte del metabolismo del S-enantiómero, que es más potente que el R-enantiómero, incluyendo CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. El tramadol también se metaboliza a través de varias vías, incluyendo CYP2D6 y CYP3A4. Algunos investigadores proponen que la competencia por el metabolismo de CYP3A4 aumenta los niveles de R-warfarina, prolonga el tiempo de protrombina (TP) y posteriormente aumenta el INR. Existe una variabilidad considerable en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del tramadol dependiendo de los antecedentes genéticos del paciente. Esto se ha atribuido en parte a los polimorfismos CYP2D6, ya que la enzima desempeña un papel crítico en la generación del metabolito M1.

Anfetaminas: El uso en conjunto de Tramadol con anfetaminas, como los anoréxicos, puede incrementar el efecto analgésico del tramadol con disminución del efecto sedativo y respiratorio.

Mexiletina: El agente terapéutico antiarrítmico mexiletina puede disminuir la absorción del Tramadol.

Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo: El uso en conjunto de DOSCOXEL-DUO® con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo como los ISRS, IRSN, enzalutamida (quimioterapia), mirtazapina, ziprasidona, antidepresivos tricíclicos, quinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, norfloxacino), puede incrementar el riesgo de presentar convulsión.

Otros medicamentos: El uso en conjunto de DOSCOXEL-DUO® con medicamentos como el lasmiditan, oxibato de sodio, relajantes musculares (carisoprodol y baclofeno), brexanolona y antidepresivos tricíclicos, incrementan el riesgo de depresión del sistema nervioso central (SNC) y/o depresión respiratoria.

El uso en conjunto de DOSCOXEL-DUO® con ISRS (fluoxetina y paroxetina), IRSN (duloxetina), enzalutamida, mirabegron, propafenona, ritonavir en dosis altas, incrementan la exposición del tramadol y de su metabolito activo, con un aumento de sus reacciones adversas y disminución de su efecto terapéutico.

Los opioides con propiedades mixtas agonista/antagonista pueden precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con opioides agonistas puros como son: Buprenorfina, meptazinol, pentazocina, butorfanol y nalbufina.

Interacciones con alimentos: La administración conjunta con alimentos puede disminuir la absorción de etoricoxib, sin embargo, no se considera clínicamente relevante, por lo tanto, DOSCOXEL-DUO® se puede administrar con o sin alimentos. Sin embargo, ante situaciones de dolor agudo en donde se requiera un efecto analgésico rápido, la administración de este medicamento puede ser en condiciones de ayuno.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han reportado aumentos de la ALT y/o de la AST (aproximadamente a tres o más veces el límite superior de los valores normales) en aproximadamente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30, 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib. En las porciones de comparación con tratamientos activos de los ensayos clínicos, la incidencia de esos aumentos de la ALT y la AST fue similar en los pacientes tratados con 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib y en los tratados con naproxeno 1,000 mg, pero notablemente menor que en los tratados con diclofenaco 150 mg. Dichos aumentos cesaron en los pacientes tratados con etoricoxib; en aproximadamente la mitad de los casos cesaron mientras los pacientes seguían tomando etoricoxib. Con tramadol, no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio, hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Antecedentes de abuso de drogas: En pacientes con antecedentes de abuso de drogas, el uso de DOSCOXEL-DUO® se debe realizar con precaución y monitorear los signos de dependencia. La prescripción de este medicamento debe realizarse después de una valoración individual del balance beneficio/riesgo del paciente.

Supervisión médica: DOSCOXEL-DUO® debe administrarse durante el menor tiempo posible y se debe evaluar de forma periódica la necesidad del alivio del dolor y la respuesta al tratamiento del paciente.DOSCOXEL-DUO® puede enmascarar los signos y síntomas de procesos infecciosos. Cuando se use etoricoxib en pacientes de edad avanzada, disfunción renal, hepática o cardiaca, algún padecimiento oncológico, antecedentes de cardiopatías e infartos, pacientes con polifarmacia, debe realizarse una supervisión médica apropiada. Si esos pacientes sufren deterioro durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas, incluyendo suspender el tratamiento con DOSCOXEL-DUO®. No se administre este medicamento sin supervisión médica.

Antecedente de reacciones anafilácticas: Se han reportado muy raramente reacciones serias en la piel, relacionadas con el uso de AINE y algunos inhibidores selectivos de COX-2, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estos eventos serios pueden ocurrir sin previo aviso. Los pacientes parecen presentar un riesgo elevado de estas reacciones tempranamente en el transcurso del tratamiento, el comienzo de la reacción ocurre en la mayoría de los casos en el primer mes del tratamiento. Algunos inhibidores selectivos de COX-2 han sido asociados con un riesgo elevado de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a cualquier medicamento. Debe suspenderse el uso de DOSCOXEL-DUO® a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones mucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Etoricoxib:

Efectos cardiovasculares:

Los estudios clínicos sugieren que la clase de los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden asociarse, respecto a placebo y a algunos AINE (naproxeno), con incremento en el riesgo de eventos trombóticos (específicamente infarto del miocardio y accidente vascular cerebral). Diversos estudios sugieren que se desaconseje el uso, tanto a corto como a largo plazo, de los AINE y de los inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, por lo que se debe usar la menor dosis diaria efectiva y por el menor tiempo posible.

Los pacientes con factores de riesgo significativos para eventos cardiovasculares (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) sólo deben ser tratados con DOSCOXEL-DUO® después de una valoración cuidadosa. Los inhibidores selectivos de COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardiovascular porque carecen de su efecto sobre las plaquetas. Debido a que etoricoxib, un miembro de esa clase no inhibe la agregación plaquetaria, no se debe suspender el tratamiento antiplaquetario, aunque se debe estar alerta ante los posibles signos y síntomas de una hemorragia gastrointestinal.

Efectos en el sistema respiratorio: El etoricoxib se debe usar con precaución en pacientes que han sufrido anteriormente ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis por salicilatos o inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa. Como se desconoce la fisiopatología de estas reacciones, se deben evaluar los beneficios potenciales de DOSCOXEL-DUO® en estos pacientes.

Precaución en pacientes asmáticos: El uso de DOSCOXEL-DUO® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico o algún otro AINE debido al riesgo de broncoespasmo fatal. Se debe usar con precaución en pacientes con otro tipo de condición asmática.

Efectos gastrointestinales : El riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (úlceras u otras complicaciones gastrointestinales) para etoricoxib, otros inhibidores selectivos de la COX-2 o AINE, es mayor cuando se toman concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). No se ha evaluado adecuadamente en estudios a largo plazo la diferencia relativa en seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX-2 más ácido acetilsalicílico vs ácido acetilsalicílico.

Se debe tener en cuenta que algunos pacientes pueden presentar úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones, independientemente del tratamiento que están recibiendo. Aunque el riesgo de toxicidad gastrointestinal no se elimina con etoricoxib, los resultados del programa MEDAL demuestran que en los pacientes tratados con etoricoxib, el riesgo de toxicidad gastrointestinal con dosis de 60 o 90 mg una vez al día es significativamente menor que con diclofenaco 150 mg diarios. En los estudios clínicos con ibuprofeno y naproxeno el riesgo de úlceras gastrointestinales superiores detectadas por endoscopia fue menor en los pacientes tratados con 120 mg de etoricoxib una vez al día que en los tratados con antiinflamatorios no esteroides no selectivos. Aunque la incidencia de úlceras detectadas por endoscopia fue baja en los pacientes tratados con 120 mg de etoricoxib, fue mayor que en los que recibieron un placebo. Han ocurrido úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones en pacientes tratados con etoricoxib. Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante su uso y sin síntomas previos. Independientemente del tratamiento, se sabe que el riesgo de perforación, úlceras o sangrado gastrointestinales es mayor en los pacientes con antecedentes de esos trastornos y en los mayores de 65 años.

Precaución en pacientes con cirugía bariátrica y úlcera gástrica: Debido al riesgo potencial de hemorragia gastrointestinal y perforación, se recomienda una administración a corto plazo de DOSCOXEL-DUO® en este grupo de pacientes.

Efectos hepáticos: Se han reportado aumentos de la alanina aminotransferasa (ALT) y/o del aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente a tres o más veces el límite superior de los valores normales) en aproximadamente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30, 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib. En las porciones de comparación con tratamientos activos de los ensayos clínicos, la incidencia de esos aumentos de la ALT y la AST fue similar en los pacientes tratados con 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib y en los tratados con naproxeno 1,000 mg diarios, pero notablemente menor que en los tratados con diclofenaco 150 mg diarios. Dichos aumentos cesaron en los pacientes tratados con etoricoxib, en aproximadamente la mitad de los casos cesaron mientras los pacientes seguían tomando etoricoxib. En estudios clínicos controlados de etoricoxib 30 mg diarios contra ibuprofeno 2,400 mg diarios o celecoxib 200 mg diarios, la incidencia de aumentos de la ALT y la AST fue similar. En un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o que haya tenido una prueba de funcionamiento hepático anormal se debe investigar si persiste esa anormalidad. Si la anormalidad persiste (al triple o más del límite superior de los valores normales), se debe suspender la administración de etoricoxib.

Efectos renales: No se recomienda tratar con etoricoxib a pacientes con enfermedad renal avanzada. La experiencia clínica en pacientes con depuración estimada de creatinina menor de 30 mL/min es muy limitada. Si se tiene que iniciar el tratamiento con etoricoxib en esos pacientes, es recomendable vigilar estrechamente su función renal. La administración a largo plazo de AINE ha resultado en necrosis papilar renal y en otros daños de tipo renal. Las prostaglandinas renales pueden tener un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, si la perfusión renal está comprometida, la administración de etoricoxib puede disminuir la formación de prostaglandinas y secundariamente el flujo sanguíneo renal, y deteriorar así la función renal. Los pacientes en mayor riesgo de sufrir ese trastorno son los que tienen disminuida significativamente la función renal, insuficiencia cardiaca descompensada, o cirrosis hepática. En esos pacientes se debe considerar el monitoreo de la función renal.

Precaución en pacientes con trastornos de la coagulación: Es necesario monitorear los signos y/o síntomas que orienten hacia la presencia de hemorragia gastrointestinal.

Pacientes deshidratados. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con etoricoxib en pacientes considerablemente deshidratados. Es recomendable rehidratar a esos pacientes antes de empezar a administrarles etoricoxib.

Retención de líquidos, edema e hipertensión: Como ocurre con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, algunos pacientes tratados con Etoricoxib han presentado retención de líquidos, edema e hipertensión arterial. Se debe tener en cuenta la posibilidad de retención de líquidos, edema o hipertensión cuando se emplee etoricoxib en pacientes con edema, hipertensión o insuficiencia cardiaca preexistentes. Todos los AINE, incluyendo Etoricoxib, pueden asociarse con el comienzo o la reaparición de insuficiencia cardiaca congestiva. Etoricoxib se puede asociar con hipertensión más frecuente y severa que otros AINE o inhibidores selectivos de la COX-2, particularmente con las dosis altas. Por ello, se debe poner especial atención al monitoreo de la presión arterial durante el tratamiento con etoricoxib, si la presión arterial aumenta significativamente, se pueden considerar otras alternativas de tratamiento.

Pacientes pediátricos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de DOSCOXEL-DUO® en menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del etoricoxib es similar en las personas de edad avanzada (de 65 años o más) y en las jóvenes. Se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes, la diferencia relativa entre etoricoxib y los grupos control fue similar para pacientes jóvenes o mayores. No se puede descartar mayor sensibilidad en algunas personas de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal: Se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG > 30 mL/min/1.73 m2). No se administre DOSCOXEL-DUO® en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2).

Insuficiencia hepática: La experiencia con etoricoxib en este grupo de pacientes se limita a la dosis de 60 mg una vez al día para los grados leves (Child-Pugh A), 60 mg cada tercer día para casos moderados (Child-Pugh B) y no existe evidencia clínica de seguridad en pacientes con grados severos (Child-Pugh C). Por lo tanto, no se administre DOSCOXEL-DUO® en pacientes con insuficiencia hepática.

Tramadol:

Antecedentes de crisis convulsivas: Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). El tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otro medicamento que reduzca el umbral convulsivo. No se administre DOSCOXEL-DUO® a pacientes con antecedentes de crisis convulsivas.

Efecto en el metabolismo: Se han reportado casos de hipoglucemia severa con el uso de tramadol. Estos casos se han reportado en el inicio del tratamiento, en los primeros 30 días.

Efectos cardiovasculares: Puede causar hipotensión severa, incluyendo hipotensión ortostática y síncope, por lo tanto, se debe usar con precaución en pacientes con hipovolemia, enfermedad cardiovascular o fármacos que puedan aumentar el efecto hipotensor como las fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina) o la anestesia general. Es necesario monitorear al paciente al inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis.

Efecto en el sistema respiratorio: Se han reportado casos de depresión respiratoria severa hasta fatal con el uso de opioides. Se debe monitorear al paciente al inicio del tratamiento y cuando se incrementa la dosis. La retención de dióxido de carbono por la depresión respiratoria puede exacerbar los efectos sedativos de los opioides. Igualmente se debe tener precaución en pacientes caquécticos y débiles, existe un riesgo potencial de depresión respiratoria aun en dosis terapéuticas.

Efecto en el sistema nervioso central: Se han presentado convulsiones con el uso de tramadol aun en el rango de dosis recomendadas, con mayor frecuencia en dosis mayores que la recomendada. Puede aparecer desde la primera dosis. Este riesgo se ve incrementado cuando el paciente también está bajo tratamiento con inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN), anoréxicos, otros opioides, antidepresivos tricíclicos (ATC) y otros componentes tricíclicos como ciclobenzaprina, prometazina, neurolépticos, IMAO u otros fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsión, así como con medicamentos que pueden afectar el metabolismo del tramadol, como inhibidores de la CYP2D6 y CYP3A4. Se debe tener precaución en los pacientes con antecedente de crisis convulsiva o con riesgo de convulsión (trauma craneoencefálico, trastornos metabólicos, infección del sistema nervioso central, durante el retiro del abuso de alcohol o drogas).

Puede ocurrir el síndrome serotoninérgico cuando se emplea en conjunto con otros agentes serotoninérgicos, por ejemplo: ISRS (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina), IRSN (inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina), triptanos, ATC (antidepresivos tricíclicos), litio, hierba de San Juan y agentes que pueden afectar el metabolismo de la serotonina como los IMAO o el metabolismo del tramadol (inhibidores de la CYP2D6 y 3A4). Se debe monitorear a los pacientes en relación con cambios mentales (agitación alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), cambios neuromusculares (hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (náusea, vómito y diarrea).

El uso de tramadol expone al paciente al riesgo de adicción, abuso y mal uso con el riesgo potencial de sobredosis y muerte. Se debe evaluar el riesgo de cada paciente antes de iniciar el tratamiento, y monitorear regularmente por cambios de comportamiento. Otros factores de riesgo incluyen antecedentes personales o familiares de dependencia a drogas o enfermedades mentales como depresión mayor.

Depresión del sistema nervioso central/coma: Se debe evitar el uso de DOSCOXEL-DUO® en pacientes con trastornos de conciencia o coma, dado que estos pacientes son susceptibles al efecto de retención de CO2 intracraneal.

Condiciones abdominales: El uso de tramadol puede enmascarar condiciones abdominales como el abdomen agudo.

Insuficiencia adrenocortical: Debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia adrenal, incluyendo la enfermedad de Addison. El uso prolongado de opioides puede originar un hipogonadismo secundario que puede originar un trastorno de humor y osteoporosis.

Trastorno en el tracto biliar: Se debe tener precaución en pacientes con disfunción del tracto biliar o pancreatitis aguda, los opioides puede originar un espasmo del esfínter de Oddi.

Delirium tremens: Se debe usar con precaución DOSCOXEL-DUO® en pacientes con delirium tremens.

Psicosis: Se debe usar con precaución DOSCOXEL-DUO®en pacientes con psicosis tóxica.

Riesgos de suicido: Se debe evitar el uso en pacientes con riesgo de suicido y usar con cautela en pacientes en tratamiento con tranquilizantes y/o antidepresivos o en pacientes con trastornos emocionales, incluyendo depresión.

Trastornos de la tiroides. Se debe usar DOSCOXEL-DUO® con precaución en pacientes con trastornos de la tiroides.

Metabolizadores CYP2D6 ultra-rápidos: Se debe evitar el uso de DOSCOXEL-DUO® en pacientes metabolizadores ultrarápidos, estos pacientes presentan un genotipo específico de CYP2D6. Estos pacientes presentan una conversión extensiva al metabolito activo e incremento del efecto opiáceo.

Pacientes de edad avanzada: La eliminación puede estar reducida en pacientes de edad avanzada (con o sin trastorno renal) con disminución de la ventana terapéutica e incremento en el riesgo de depresión respiratoria o sobredosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: DOSCOXEL-DUO® puede provocar efectos tales como somnolencia y mareos y, por consiguiente, afectar las reacciones de conductores y operadores de maquinaria. Esto aplica particularmente en conjunto con otras sustancias psicotrópicas, sobre todo el alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Forma de administración: La tableta de DOSCOXEL-DUO® debe deglutirse entera con ayuda de líquidos y no debe masticarse, dividirse, fraccionarse o triturarse. Se puede administrar con o sin alimentos.

Dosis: Dolor agudo de moderado a severo: la dosis recomendada es de 1 tableta de DOSCOXEL-DUO® una vez al día. La duración del tratamiento debe individualizarse de acuerdo con cada paciente, debe elegirse el menor tiempo posible a la dosis efectiva para producir el efecto analgésico. No debe excederse la dosis total diaria máxima de 1 tableta al día, limitado a un máximo de 8 días de tratamiento.

Debe reevaluarse periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento del paciente. Si durante el tratamiento, los pacientes no muestran mejoría o presentan reacciones adversas, se deberán tomar las medidas adecuadas y se deberá considerar la interrupción del tratamiento con DOSCOXEL-DUO®. Se debe comunicar al paciente no tomar una dosis doble para compensar las dosis omitidas u olvidadas, debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual el día siguiente.

Dosis en poblaciones especiales:

Población pediátrica: DOSCOXEL-DUO® no debe administrarse en menores de 18 años.

Población de edad avanzada, sexo, raza: La farmacocinética de etoricoxib es similar en hombres y mujeres, y en jóvenes y de edad avanzada (≥65 años). Como ocurre con otros fármacos, se debe tener una adecuada supervisión médica y precaución en pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: DOSCOXEL-DUO® está contraindicado en cualquier grado de insuficiencia hepática (ver Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: DOSCOXEL-DUO® está contraindicado en pacientes con enfermedad renal severa (TFG <30 mL/min/1.73 m2). Se debe tener una adecuada supervisión médica y precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG > 30 mL/min/1.73 m2).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La administración de etoricoxib en dosis únicas de hasta 500 mg y de dosis múltiples de hasta 150 mg diarios durante 21 días no tuvo efectos tóxicos significativos.

Las reacciones adversas observadas más frecuentemente fueron consistentes con el perfil de seguridad de etoricoxib (es decir, eventos gastrointestinales, eventos renovasculares).

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de sostén usuales, como extraer del aparato digestivo el medicamento aún no absorbido, el monitoreo clínico del paciente, y establecer tratamiento de sostén si es necesario.

El etoricoxib, no es dializable por hemodiálisis, no se sabe si es dializable por diálisis peritoneal.

En principio, en las intoxicaciones con tramadol deben esperarse síntomas similares a los de otros analgésicos de efecto central (opioides). En particular, este cuadro incluye miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteraciones de la conciencia hasta estados comatosos, convulsiones y depresión respiratoria o incluso parada respiratoria.

Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de tramadol sérico. Por tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda causada por tramadol exclusivamente mediante hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado para la desintoxicación.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 5 o 7 tabletas en envase de burbuja e instructivo anexo o impreso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo o lactancia. No se use en menores de 18 años. La tableta de DOSCOXEL-DUO® debe deglutirse entera con ayuda de líquidos y no debe masticarse, dividirse, fraccionarse o triturarse. No se administre a pacientes con antecedentes de crisis convulsivas. No se administre este medicamento sin supervisión médica. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@liomont.com.mx

LABORATORIOS LIOMONT S.A. de C.V.

Adolfo López Mateos No.68,

Col. Cuajimalpa, C.P. 05000,

Cuajimalpa de Morelos,

Ciudad de México, México.

Reg.núm. 281M2024 SSA IV

Versión: Octubre-2024

®Marca registrada