FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Fórmula para presentación 20 mg/mL

Cada jeringa prellenada contiene:

Fórmula para presentación 40 mg/mL

Cada jeringa prellenada contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DOXELEV® está indicado para el tratamiento de los pacientes que han experimentado un primer episodio desmielinizante (síndrome clínico aislado) y están en alto riesgo de desarrollar Esclerosis Múltiple Clínicamente Definida (EMCD).

DOXELEV® está indicado para la reducción en la frecuencia de recaídas en pacientes ambulatorios (por ejemplo, aquellos que puedan caminar sin necesidad de ayuda), con Esclerosis Múltiple Remitente-Recurrente (EMRR). En diversos ensayos clínicos, ésta fue caracterizada por al menos dos ataques de disfunción neurológica en un periodo precedente de dos años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo Farmacoterapéutico: Inmunomodulador.

El acetato de glatiramer es una sal acética de polipéptidos sintéticos, que contiene cuatro aminoácidos tal y como se encuentran en la naturaleza. L-ácido glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, en rangos de fracción molar de 0.129-0.153, 0392-0.462, 0.086-0.100 y 0.300-0.374, respectivamente. El peso molecular medio del acetato de glatiramer está en un rango de 5,000-9,000 Daltons.

No han sido llevados a cabo estudios de farmacocinética en pacientes. Datos in vitro y algunos datos recolectados de voluntarios sanos, indican que con la administración subcutánea de acetato de glatiramer, la sustancia activa es absorbida rápidamente y gran parte de la dosis es rápidamente degradada a fragmentos pequeños en el tejido subcutáneo.

Los mecanismos por los que el acetato de glatiramer ejerce sus efectos en los pacientes con esclerosis múltiple no han sido totalmente dilucidados. Sin embargo, se cree que actúa mediante la modificación de los procesos inmunes que se cree son responsables de la patogénesis de la esclerosis múltiple. La hipótesis está fundamentada por los hallazgos en estudios que han sido llevados a cabo para demostrar la patogénesis en la encefalomielitis alérgica experimental (EAE), una condición inducida en varias especies animales por medio de la inmunización a través del sistema nervioso central derivado de material que contiene la mielina y normalmente usado como un modelo animal experimental de esclerosis múltiple. Los estudios en animales y en pacientes con esclerosis múltiple sugieren que gracias a su administración se producen células T supresoras específicas de acetato de glatiramer y son activadas en la periferia.

EMRR: Un total de 269 pacientes han sido tratados con acetato de glatiramer en tres ensayos clínicos controlados. El primero fue un estudio de dos años que enroló a 50 pacientes acetato de glatiramer n = 25, placebo, n = 25 que fueron diagnosticados con esclerosis múltiple remitente-recurrente por los criterios clínicos establecidos y que tuvieron al menos dos ataques de disfunción neurológica (exacerbaciones) durante los dos años precedentes. El segundo estudio aplicó los mismos criterios de inclusión y tomó a 251 pacientes tratados por 35 meses acetato de glatiramer n = 125, placebo n = 126. El tercer estudio fue un estudio de nueve meses que incluyó a 239 pacientes acetato de glatiramer n = 119, placebo n = 120) que tuvieron criterios similares al primero y al segundo con el criterio adicional que los pacientes deberían de tener al menos una lesión resaltada con gadolinio en la IRM.

En los ensayos clínicos con pacientes que sufren de esclerosis múltiple y que recibieron acetato de glatiramer una reducción significativa en el número de recaídas fue observada cuando se le comparó con placebo.

En el estudio controlado a mayor escala, el rango de recaídas fue reducido en 32% de 1.98 del grupo placebo a 1.34 en los pacientes bajo tratamiento con acetato de glatiramer. Los datos de exposición estuvieron disponibles hasta por doce años en 103 pacientes tratados con acetato de glatiramer.

El acetato de glatiramer también demostró efectos benéficos sobre placebo en los parámetros de la IRM relevantes a esclerosis múltiple remitente-recurrente.

Sin embargo, el acetato de glatiramer no tuvo efectos benéficos en la progresión de la discapacidad en los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente.

No hay evidencia que el tratamiento con acetato de glatiramer tenga un efecto sobre la duración de las recaídas o severidad.

No hay evidencia actual del uso de acetato de glatiramer en pacientes con enfermedad primaria o secundaria progresiva.

Evento clínico único sugestivo de esclerosis múltiple: Un estudio controlado con placebo que enroló a 481 pacientes acetato de glatiramer n = 243, placebo n = 238 fue llevado a cabo en pacientes que tuvieron una manifestación neurológica unifocal, única y bien definida además de hallazgos en la IRM altamente sugestivos de esclerosis múltiple (al menos dos lesiones cerebrales de más de 6 mm de diámetro en T2 de la IRM). Cualquier enfermedad distinta a esclerosis múltiple que pudiera explicar los signos y síntomas del paciente tuvo que ser excluida.

Durante el periodo controlado por placebo por más de tres años, el acetato de glatiramer retrasó la progresión del primer evento clínico de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), de acuerdo a los criterios de Poser, estadísticamente y clínicamente significativo, lo que correspondió a una reducción del riesgo de 45% (Riesgo relativo = 0.55; IC 95% [0.40-0.77], p = 0.0005). La proporción de los pacientes que desarrollaron EMCD fue de 43% en el grupo de placebo y 25% en el grupo del acetato de glatiramer.

El efecto favorable del tratamiento con acetato de glatiramer sobre placebo fue también demostrado en dos puntos de corte secundarios de la IRM, por ejemplo, el número de nuevas lesiones en T2 y el volumen de las mismas en T2.

Los análisis post hoc por subgrupo fueron llevados a cabo en pacientes con varias características basales que identificaban a una población en alto riesgo de desarrollar un segundo ataque. Para sujetos con una IRM inicial con al menos una lesión en T1 resaltada con gadolinio y 9 o más lesiones en T2, la conversión a EMCD fue evidente para 50% del grupo placebo y 28% de los pacientes tratados con acetato de glatiramer por 2.4 años. Para pacientes con 9 o más lesiones en T2, la conversión a EMCD fue evidente para 45% del grupo placebo y 26% del grupo de acetato de glatiramer en 2.4 años. Sin embargo, el impacto del tratamiento temprano con acetato de glatiramer sobre la evolución a largo plazo de la enfermedad no se conoce en estos subgrupos de alto riesgo debido a que el estudio fue diseñado para evaluar el tiempo del segundo evento. De cualquier manera, el tratamiento sólo deberá considerarse para pacientes clasificados de alto riesgo.

DOXELEV® 40 mg: un estudio clínico aleatorizado y doble ciego (estudio GALA), se realizó en 142 centros en 17 países, evualuando la seguridad y eficacia del acetato de glatiramer 40 mg, administrado tres veces por semana, en comparación con placebo en pacientes con EMRR.

1,524 pacientes fueron preseleccionados, 1,404 se asignaron al tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg SC (n = 943) o placebo (n = 461). 93 y 91% de los pacientes de los grupos de placebo y acetato de glatiramer, respectivamente, completaron el estudio de 12 meses. Con acetato de glatiramer 40 mg SC se observó una reducción de 34% en el riesgo de brotes confirmados en comparación con placebo (media de la tasa anualizada de recaídas = 0.331 frente a 0.505, p < 0.0001). Los pacientes que recibieron Acetato de glatiramer 40 mg SC experimentaron una reducción altamente significativa (p < 0.0001) del número acumulado de lesiones captantes de gadolinio en T1 (44.8%) y lesiones nuevas o aumentadas en T2 (34.7%) a los 6 y 12 meses. Acetato de glatiramer 40 mg SC fue seguro y bien tolerado. Los eventos adversos más frecuentes en el grupo de acetato de glatiramer fueron las reacciones en el sitio de la inyección (35.5% con acetato de glatiramer frente a 5.0% con placebo).

Los autores del estudio concluyeron que el acetato de glatiramer 40 mg SC (tres veces por semana) es un esquema seguro y eficaz para el tratamiento de la EMRR, con la ventaja de un menor número de inyecciones por semana. El uso del acetato de glatiramer 40 mg SC TVS representa una opción de tratamiento para pacientes con EMRR que prefieran un esquema de inyecciones menos frecuente.

CONTRAINDICACIONES:

DOXELEV® está contraindicado bajo las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al acetato de glatiramer o manitol.

• Menores de 12 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Estudios en animales no han demostrado toxicidad reproductiva. Datos actuales en mujeres embarazadas indican que el acetato de glatiramer no tiene toxicidad malformativa o feto/neonatal. A la fecha, no hay datos relevantes epidemiológicos disponibles. Como medida precautoria, es deseable que se evalúe el riesgo-beneficio del uso del medicamento.

Lactancia: Los datos respecto a la excreción de acetato de glatiramer, sus metabolitos o anticuerpos en la leche humana no están disponibles. Se deben tomar precauciones cuando DOXELEV® sea administrado a mujeres en lactancia. El riesgo relativo y beneficio para la madre y el niño deben de ser tomados en consideración.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En todos los ensayos clínicos, las reacciones en el sitio de la inyección fueron los efectos adversos más frecuentes y fueron reportadas por la mayoría de los pacientes que recibieron DOXELEV®. En estudios controlados, la proporción de los pacientes que reportaron estas reacciones al menos una vez fue mayor en el grupo de tratamiento con DOXELEV® (70%) que en el de las inyecciones con placebo (37%). Las reacciones adversas más frecuentes en el sitio de inyección, que fueron más comúnmente reportadas en los pacientes que se les trató con DOXELEV®, fueron eritema, dolor, induración, prurito, edema, inflamación e hipersensibilidad.

Una reacción asociada con al menos uno o más de los siguientes síntomas: vasodilatación (rubefacción), dolor precordial, disnea, palpitación o taquicardia, ha sido reportada como la reacción inmediata posterior a la inyección. Esta reacción puede ocurrir durante los minutos posteriores a la inyección de acetato de glatiramer Al menos un componente de esta reacción inmediata post-inyección fue reportado en al menos 31% de los pacientes que recibieron acetato de glatiramer, comparado con 13% de los pacientes que recibieron placebo.

Los componentes individuales de la reacción inmediata posterior a la inyección están listados en la tabla junto con su frecuencia respectiva.

Todas las reacciones adversas que fueron más frecuentemente reportadas en los pacientes tratados con acetato de glatiramer vs. placebo son presentadas en la tabla inferior. Estos datos se derivan de cuatro estudios clínicos cruciales, doble ciego, controlados con placebo con un total de 512 pacientes tratados con acetato glatiramer y 509 pacientes tratados con placebo durante 36 meses. Tres ensayos clínicos fueron realizados en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) e incluyeron un total de 269 pacientes tratados con acetato de glatiramer y 271 pacientes tratados con placebo durante 35 meses. El cuarto ensayo clínico fue en pacientes que experimentaron un primer episodio clínico y se determinó que estaban en alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida e incluyó a 243 pacientes tratados con acetato de glatiramer y 238 pacientes con placebo durante 36 meses.

Efectos sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria: No hay estudios de los efectos que ejerce DOXELEV® sobre la capacidad para manejar u operar maquinaria.

* Más de 2% (> 2/100) de incidencia en el grupo de tratamiento de acetato de glatiramer comparado con el grupo de placebo. Las reacciones adversas sin el símbolo *representan una diferencia menor o igual a 2%.

§ El término "reacciones en el sitio de inyección" (distintos tipos) comprende todos los efectos adversos que ocurren en el sitio de inyección con la exclusión de la atrofia y necrosis del sitio de inyección que son presentados por separado en la tabla.

§ Incluye términos que se correlacionan con lipoatrofia localizada en los sitios de inyección.

Reportes raros de reacciones anafilactoides (> 1/10,000 < 1/1,000) se recolectaron de pacientes con esclerosis múltiple tratados con acetato de glatiramer en ensayos clínicos no controlados y de reportes posteriores a la venta del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan daños especiales para humanos basados en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, toxicidad en la reproducción, genotoxicidad o carcinogenicidad más allá de la información incluida en otras secciones de este resumen. Debido a la falta de datos farmacocinéticos en humanos, los márgenes de exposición entre humanos y animales no ha sido establecido.

El depósito de complejos inmunes en el glomérulo renal fue reportado en un pequeño número de ratas y monos tratados por al menos seis meses. En un estudio realizado en ratas y que duró dos años, no se encontraron datos de depósito de complejos inmunes en los glomérulos renales.

La anafilaxia fue reportada después de la administración a animales sensibilizados (cobayos o ratones). La relevancia de estos datos para humanos no es conocida.

Después de la administración repetida en animales, la toxicidad en el sitio de inyección fue un hallazgo común.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La interacción entre DOXELEV® y otros fármacos no ha sido evaluada.

No hay datos de la interacción con interferón beta.

Ha sido observada una mayor incidencia de reacciones en el sitio de inyección en pacientes que utilizan DOXELEV® junto con la administración concurrente de corticosteroides.

Estudios in vitro sugieren que el acetato de glatiramer en sangre tiene gran afinidad por las proteínas plasmáticas pero no desplaza o es desplazado por la fenitoína o carbamazepina. Sin embargo, como DOXELEV® tiene, teóricamente, el potencial de afectar la distribución de sustancias con unión a las proteínas plasmáticas, el uso concomitante de estos fármacos debe ser monitoreado cuidadosamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: Glatiramer sólo deberá administrarse subcutáneamente. DOXELEV® no deberá ser administrado por vía intramuscular o intravenosa.

El inicio del tratamiento con DOXELEV® deberá ser supervisado por un neurólogo o un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

El médico tratante deberá explicar al paciente que existe una reacción asociada al medicamento con al menos uno de los siguientes síntomas: vasodilatación (enrojecimiento), dolor precordial, disnea, palpitaciones o taquicardia, que pueden ocurrir en minutos posteriores a la inyección de DOXELEV®. La mayoría de estos síntomas son de corta duración y se resuelven espontáneamente sin secuelas. Si un efecto adverso severo ocurre, el paciente debe interrumpir la administración de DOXELEV® y acudir con su médico o un urgenciólogo. El tratamiento sintomático debe de ser instaurado a juicio del médico.

No hay evidencia que sugiera que algún grupo especial de pacientes estén en riesgo especial de estas reacciones. No obstante, diversas precauciones deberán ser tomadas cuando se administre DOXELEV® a pacientes con alteraciones cardiacas preexistentes. Estos pacientes deberán ser monitoreados continuamente durante el tratamiento.

Las convulsiones y/o reacciones alérgicas o anafilactoides han sido reportadas raramente. Las reacciones de hipersensibilidad severas (por ejemplo, broncoespasmo, anafilaxia o urticaria) pueden ocurrir muy rara vez. Si estas reacciones son severas, el tratamiento adecuado deberá instaurarse y DOXELEV® será descontinuado.

Los anticuerpos reactivos al acetato de glatiramer se detectan en el suero de los pacientes cuando se lleva un tratamiento diario a largo plazo con DOXELEV®. Los niveles máximos se obtienen después de una duración promedio del tratamiento de 3 a 4 meses y, posteriormente, disminuyen sus concentraciones y se estabilizan a un nivel ligeramente superior al inicial. No hay evidencia que sugiera que estos anticuerpos reactivos a acetato de glatiramer sean neutralizantes o que su formación afecte significativamente la eficacia clínica de DOXELEV®.

La función renal deberá ser monitoreada en pacientes que tengan algún grado de insuficiencia renal mientras estén bajo tratamiento con DOXELEV®. Mientras no haya evidencia de depósitos glomerulares de complejos inmunes en los pacientes, la posibilidad no puede ser excluida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

DOXELEV® 20 mg: La dosis recomendada en adultos es de 20 mg de acetato de glatiramer (una jeringa prellenada de DOXELEV® 20 mg/mL), administrada por vía subcutánea una vez al día.

DOXELEV® 40 mg: La dosis recomendada en adultos es de 40 mg de acetato de glatiramer (una jeringa prellenada de DOXELEV® 40 mg/mL), administrada por vía subcutánea tres veces por semana con al menos 48 horas de diferencia entre cada inyección.

En la actualidad no se sabe por cuánto tiempo el paciente debe de ser tratado. Una decisión concerniente al tratamiento a largo plazo deberá hacerse individualmente por el médico tratante.

Este medicamento no debe administrarse por vía intramuscular o intravenosa.

Uso pediátrico:

Niños y adolescentes: No se han llevado a cabo ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados o estudios de farmacocinética en niños o adolescentes. Sin embargo, algunos datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 18 años que reciben acetato de glatiramer subcutáneamente es similar al visto en adultos. No hay suficiente información disponible al respecto sobre el uso de acetato de glatiramer en niños menores de 12 años para hacer alguna recomendación sobre su uso. Por ello, acetato de glatiramer no deberá usarse en estos pacientes.

Uso en pacientes de la tercera edad: El acetato glatiramer no ha sido estudiado específicamente para su uso en este grupo.

Uso en pacientes con deterioro de la función renal: El uso de acetato de glatiramer no ha sido específicamente estudiado para pacientes con función renal disminuida.

Los pacientes deberán ser instruidos en las técnicas de auto aplicación y deben ser supervisados por un profesional de la salud la primera vez que se auto inyectan y 30 minutos después de la aplicación. Debe ser escogido diariamente un sitio diferente de inyección con la finalidad que se reduzcan las posibilidades de cualquier irritación dérmica o dolor en el sitio de la inyección. Los sitios para la auto aplicación incluyen el abdomen, los brazos, las caderas y las piernas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Pocos casos de sobredosis con Glatiramer (más de 80 mg de acetato de glatiramer) han sido reportados. Estos casos no han sido asociados con ninguna reacción adversa distinta a las reportadas en la sección de reacciones adversas.

No hay experiencia clínica con dosis más altas que 80 mg de acetato de glatiramer.

En ensayos clínicos, las dosis diarias de 30 mg de acetato de glatiramer por más de 24 meses no se asociaron con otras reacciones adversas distintas a las reportadas en reacciones adversas.

En caso de sobredosis, los pacientes deben de ser monitorizados y las terapias sintomáticas y de soporte vital adecuadas deben de ser instituidas.

PRESENTACIONES:

Caja con 28 jeringas prellenadas conteniendo 1 mL de solución inyectable de 20 mg/mL cada una.

Caja con 12 o 28 jeringas prellenadas conteniendo 1 mL de solución inyectable de 40 mg/mL cada una.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

Si no puede almacenarse bajo refrigeración, puede hacerse a temperatura de 15°C a 25°C por un periodo de hasta un mes.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El uso de este medicamento deberá ser supervisado por un médico especialista. Este medicamento no debe administrarse por vía intramuscular o intravenosa. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Cada jeringa prellenada es para una sola aplicación. No se use en menores de 12 años. El uso de este medicamento durante el embarazo, lactancia y en menores de 18 años, queda bajo la responsabilidad del médico tratante.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@synthon.com.

Hecho en España por:

Rovi Contract Manufacturing, S.L.

Julián Camarillo, 35,

Madrid, 28037 España

o

Hecho en Chile por:

Synthon Chile LTDA.

El Castaño No. 145

Lampa, Santiago, 0000,

Chile

Para y/o Acondicionado por:

Synthon México, S.A. de C.V.

Justo Sierra No. 933,

Col. Agua Blanca Industrial, C. P. 45235,

Zapopan, Jalisco, México

Distribuido por:

SYNTHON MÉXICO, S.A. de C.V.

Periférico Sur No. 8565-A Bodega No. 2,

Col. El Mante, C.P. 45609

Tlaquepaque, Jalisco, México

Reg. Núm. 230M2015, SSA IV