FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Dobesilato cálcico monohidratado 500 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Microangiopatías, en particular retinopatía diabética.

Signos de insuficiencia venosa crónica en los miembros inferiores (dolor, calambres, parestesia, edema, dermatosis), como adyuvante en tromboflebitis superficiales.

Síndrome hemorroidal, síndrome post trombótico y trastornos de microcirculación de origen arterio venoso.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Regulador de funciones capilares.

La microangiopatía diabética, retinopatía diabética y las enfermedades venosas crónicas comparten algunos factores y/o mecanismos tales como la sobre-expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y la disminución en la producción de óxido nítrico (NO) que participan en las patofisiologías de estas enfermedades. El dobesilato cálcico actúa en las paredes capilares regulando sus funciones fisiológicas anormales entre las cuales están una mayor permeabilidad y una resistencia de la pared capilar disminuida. Mecanísticamente, el dobesilato cálcico actúa también en las señales de FGF-1 (factor de crecimiento de fibroblastos)-1 al unirse a su dominio de unión a heparina (HBD, por sus siglas en inglés) causando un cambio conformacional en el FGF-1 que sería la razón del efecto inhibitorio que tiene el dobesilato cálcico en la proliferación, migración y angiogénesis inducidas por FGF-1. El dobesilato cálcico aumenta también la flexibilidad de eritrocitos, inhibe la hiperagregación de plaquetas y reduce la hiperviscosidad de plasma y sangre, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y la irrigación de tejidos. La función de dobesilato cálcico en las paredes capilares se mostró en la disfunción endotelial a través de un mecanismo ligado al endotelio, para desplegar las propiedades antioxidantes y contrarrestar la neo-angiogénesis y apoptosis.

Se identificaron varios procesos patofisiológicos que originan estas enfermedades. El VEGF induce la expresión de la molécula-1 de adhesión intercelular e inhibe la enzima sintetasa de óxido nítrico endotelial e inicia la adhesión de leucocitos en retina diabética temprana in vivo. Por otro lado, los leucocitos y la reacción inflamatoria son una fuente principal de los radicales libres de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), acentuando así el estrés oxidativo en la microangiopatía diabética de la retina.

El estrés oxidativo inducido por hiperglicemia contribuye a la muerte acelerada de células vasculares retinianas, particularmente pericitos, y conduce a capilares acelulares y una mayor permeabilidad vascular. Debido a que el dobesilato cálcico estabiliza la barrera hemato-retiniana en pacientes con diabetes. Se mostró que los efectos principales de dobesilato cálcico en las vías metabólicas involucradas en la patogénesis de la microangiopatía por retinopatía diabética (RD) son:

– Efectos en la disfunción endotelial a través de un mecanismo ligado al endotelio.

– Actividades antioxidantes y antiinflamatorias (in vitro e in vivo).

– Efecto en el estrés oxidativo en la retina diabética en ratas.

– Efecto inhibidor en la neo-angiogénesis y apoptosis.

Estos efectos permiten corregir las disfunciones capilares, ya sea del origen funcional o causadas por trastornos morfológicos o adquiridos. El dobesilato cálcico contribuye a reducir el edema.

Propiedades Farmacocinéticas:

Después de la administración oral de 500 mg de dobesilato cálcico, la concentración en la sangre medida entre 3 y 10 horas después de la dosis es mayor a 6 μg/ml, y la concentración máxima, la cual es de aproximadamente 8 μg/ml (Cmáx), se alcanza después de 6 horas (tmáx).

Veinticuatro horas después de administración, la concentración en la sangre es aproximadamente 3 μg/ml y la unión a proteína plasmática es de 20-25%. En animales experimentales, dobesilato cálcico no atraviesa la barrera hematoencefálica o la barrera placentaria. Información relacionada con los humanos no está disponible. El dobesilato cálcico pasa a la lecha materna en muy pequeñas cantidades (en un estudio clínico, después de la administración de la dosis de 1500 mg, la concentración en la lecha materna fue 0.4 μg/ml).

La distribución cualitativa fue seguida por autorradiografía en ratones recibiendo 100 mg/kg por vía intravenosa y en ratas recibiendo 500 mg/kg por vía oral. Los resultados mostraron que dobesilato cálcico se distribuye rápidamente en todos los órganos y tejidos, excepto el cerebro. Se observaron hallazgos similares en ratas recibiendo 50 mg/kg de dobesilato cálcico por vía intraperitoneal. La autorradiografía de ratones preñados mostró que el dobesilato cálcico no atravesó la barrera placentaria.

Las interacciones entre dobesilato cálcico y ácido acetilsalicílico (ASA) o dipiridamol (DP) se analizaron en perros Beagle después de una dosis única. Se encontró que DP y dobesilato cálcico no fueron afectados por la ingesta concurrente de ASA, DP o dobesilato cálcico. Sin embargo, DP o dobesilato cálcico concurrentes mejoraron la biodisponibilidad de ASA: Cmáx y AUC elevados.

Absorción: La distribución y excreción de dobesilato cálcico se estudió en la rata. Después de una sola administración de 50 o 100 mg/kg de dobesilato cálcico por la vía oral, concentraciones máximas en sangre se alcanzaron después de 1 hora.

Distribución: Cincuenta por ciento del fármaco se recuperó en la orina de 24 horas y el 10% en las heces a lo largo de 72 horas. Cuando se administraron las mismas dosis por vía intraperitoneal, las concentraciones máximas en sangre se alcanzaron después de 15 minutos, y el porcentaje unido a proteínas fue de aproximadamente 35%.

Metabolismo: El dobesilato cálcico no entra en la circulación enterohepática y es eliminado principalmente en una forma inalterada; solamente el 10% es eliminado en forma de metabolitos.

Eliminación: La vida media en plasma es de aproximadamente 5 horas. El dobesilato cálcico no entra en la circulación enterohepática y es eliminado principalmente por secreción de orina en forma inalterada; sólo el 10% es eliminado como metabolitos. En las primeras 24 horas, aproximadamente 50% de la dosis administrada por la vía oral es eliminado a través de la orina y aproximadamente el 10% por las heces a lo largo de 72 horas.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales: No hay datos disponibles.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al dobesilato cálcico o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de dobesilato cálcico en mujeres embarazadas.

Estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción.

Como una medida de precaución se recomienda evitar el uso de dobesilato cálcico durante el embarazo.

Lactancia: El dobesilato cálcico pasa a la leche materna en muy bajas cantidades (0.4 μg/ml después de la toma de 3 x 500 mg). La administración de DOXIUM® 500 no es recomendable durante la lactancia. Como precaución, se deberá suspender el tratamiento o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos secundarios se clasifican de acuerdo con la convención MedDRA por grupo sistémico y frecuencia como se indica a continuación:

Muy común (≥ 1/10).

Común (≥ 1/100 a < 1/10).

Poco común (≥ 1/1000 a < 1/100).

Raro (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Muy raro (< 1/10000).

No conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos gastrointestinales:

Común: dolor abdominal, náusea, diarrea, vómito.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Poco común: pirexia, escalofríos, astenia, fatiga.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: dolor de cabeza.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Común: Artralgia, mialgia.

Trastornos del sistema inmune:

Común: Hipersensibilidad (erupción, dermatitis alérgica, prurito, urticaria, edema facial).

Muy raro: Reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:

Se han reportado casos aislados de agranulocitosis principalmente en pacientes de edad avanzada. Muy raro: agranulocitosis (consulte la sección Precauciones generales).

No conocido: neutropenia y leucopenia.

Trastornos hepatobiliares:

Común: aumento de la alanina aminotransferasa.

Estas reacciones generalmente son reversibles después de suspender el tratamiento.

En caso de trastornos gastrointestinales, se debe reducir la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento.

En caso de reacciones cutáneas y fiebre o alteraciones de la cuenta hemática, debe interrumpirse el tratamiento e informar al médico tratante, debido a que esto puede constituir reacciones de hipersensibilidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Seguridad Preclínica: La toxicidad aguda de dobesilato cálcico se analizó en ratones y en ratas por la vía oral y la vía intravenosa. Se encontró que la dosis letal 50 oral de dobesilato cálcico fue superior a 4,000 mg/kg en ambas especies (es decir, más de 120 veces la dosis humana). La dosis letal 50 intravenosa calculada fue 715 mg/kg en el ratón y 750 mg/kg en la rata.

Se llevó a cabo una evaluación de la toxicidad de dosis repetidas de dobesilato cálcico en la rata y en el perro. Cuatro grupos de 20 ratas macho y 20 ratas hembra Sprague Dawley recibieron diario ya sea 0 (vehículo), 75, 450 o 2700 mg de dobesilato cálcico por kg (correspondiente a 0, 2, 13.5 u 82 veces la dosis humana [HD]) por la vía oral. Cuatro animales de control y 10 animales del grupo de la dosis superior murieron antes del final del estudio. Se observaron salivación incrementada (semanas 5 a 30) en el grupo de la mayor dosis y una ligera reducción del consumo de alimentos de todas las hembras del grupo de la mayor dosis. En los otros grupos no se observaron reacciones adversas relacionadas con dobesilato cálcico. El examen histológico mostró una mayor incidencia de cambios hepáticos que se pueden atribuir a la sobredosis, en machos del grupo de 450 mg (13.5 HD) y en todos los animales del grupo de 2700 (82 HD).

Cuatro grupos de 6 perros Beagle recibieron ya sea 0 (vehículo), 50, 100 o 200 mg/kg de dobesilato cálcico (es decir, 0, 1.5, 3 y 6 veces la dosis humana) diario por la vía oral durante 52 semanas. Un perro hembra recibiendo dosis de 200 mg/kg fue sacrificado en la semana 51 debido a un grado considerable de metaplasia de la córnea no relacionada con el fármaco.

En todos los demás animales tratados, la observación clínica, peso corporal, consumo de alimentos y agua, peso de órganos, análisis de sangre y orina, así como la química clínica no mostraron anomalías cuando se compararon con los controles, excepto en una hembra del grupo de 100 mg que presentó valores de SGTP marginalmente excediendo 50 mU/ml (semana 50), y en todos los animales del grupo de 200 mg, en el que se observó una agregación plaquetaria más rápida (al nivel de 5% de la significancia estadística) (semana 50). Exámenes post-mortem mostraron una ligera congestión en diferentes niveles del tracto alimentario, tanto en los controles como también en los animales tratados.

Carcinogenicidad: No se llevaron a cabo estudios de oncogenicidad/carcinogenicidad. La experiencia clínica de 30 años no revela ninguna causa de preocupación al igual que el conocimiento actual de los mecanismos de acción de dobesilato cálcico y los compuestos relacionados. Por lo tanto, no se consideró necesario realizar estudios de oncogenicidad en el contexto de la reevaluación de una sustancia con experiencia post-comercialización a largo plazo.

Mutagenicidad: Con base en los siguientes resultados, se considera que el dobesilato cálcico carece de potencial mutagénico. El potencial mutagénico de dobesilato cálcico se analizó en cepas de Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 y TA1538. No se observó ningún aumento en la tasa de mutaciones (inducción de varias colonias revertidas estadísticamente mayores (prueba t de Student) y al menos del doble del número medio de colonias revertidas espontáneamente) independientemente de la concentración de dobesilato cálcico (1 a 5000 μg/placa).

El ensayo de micronúcleo fue evaluado en el ratón (500, 1000 y 2000 mg/kg en un intervalo de 24 h). En todos los grupos tratados con dobesilato cálcico, las frecuencias de eritrocitos policromáticos, micronucleados contados en 2000 eritrocitos policromados no fueron diferentes en términos estadísticamente significativos de aquellos de los respectivos animales de control tratados con el vehículo. El control positivo, la ciclofosfamida indujo un aumento altamente significativo como se había previsto (p < 0.001).

Teratogenicidad: Los estudios que se mencionan con anterioridad ofrecen evidencia que el dobesilato cálcico no ejerce efectos tóxicos en la función reproductiva utilizando diferentes vías de administración y niveles de dosis en dos especies animales, es decir, la rata y el conejo.

Fertilidad: Se concluye que con base en los presentes estudios en las condiciones experimentales que se describen, el dobesilato cálcico no mostró ningún efecto tóxico evidente en la reproducción.

El estudio combinado de los efectos en la fertilidad y el desarrollo embrionario y fetal en ratas (cepa CD) mediante la administración por sonda oral mostró que la administración oral de dobesilato cálcico a dosis de hasta 1000 mg/kg/día no produjo efectos adversos en la condición general, el éxito del apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario y fetal en la rata.

El estudio de efectos en el desarrollo pre- y post-natal en ratas (cepa CD) mediante la administración por sonda oral mostró que la administración oral de dobesilato cálcico a ratas preñadas desde la implantación hasta el destete a dosis hasta 1000 mg/kg/día no tuvieron efectos adversos en la condición de la madre o el desarrollo pre- y post-natal desarrollo de la generación F1.

Conejos preñados recibieron por la vía oral (sonda) dosis de 0 (vehículo), 50, 150 o 450 mg/kg/día de dobesilato cálcico desde el día 6 al 19, inclusive después del apareamiento (cuatro animales por grupo). No hubo evidencia, a ninguna dosis, de toxicidad embrionaria y fetal. Se concluye de este estudio que el dobesilato cálcico no tuvo ningún efecto en la condición de la madre o el desarrollo embrionario y fetal en el conejo a dosis de hasta 450 mg/kg/día.

Otros:

Hematotoxicidad: (CFU-GM) de la médula ósea humana no manifestó toxicidad después de la incubación in vitro de CFU-GM por 30 minutos y 4 horas con concentraciones de dobesilato cálcico oscilando entre 0 y 800 μg/ml.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Hasta el momento no se conocen interacciones con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En dosis terapéuticas, el dobesilato cálcico puede interferir con el método enzimático para la determinación de la creatinina de manera tal que los valores obtenidos pueden resultar inferiores a los esperados.

Durante el tratamiento con DOXIUM® 500, la toma de una muestra (por ej., una muestra de sangre) requerida para pruebas de laboratorios debe realizarse antes de la primera administración de la medicación de manera tal de minimizar cualquier interacción potencial entre DOXIUM® 500 y las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe tener cuidado en pacientes con insuficiencia renal o hepática debido a que no existen datos clínicos en estas situaciones.

En muy raros casos, la ingestión de DOXIUM® 500 puede inducir agranulocitosis, probablemente asociada con una reacción de hipersensibilidad. Esta condición puede expresarse por medio de síntomas como fiebre elevada, infecciones de la cavidad oral (amigdalitis), dolor de garganta, inflamación anogenital y síntomas asociados, que con frecuencia son signos de una infección. Se debe indicar al paciente que informe de inmediato a su médico cualquier signo de infección. En tal caso, es esencial controlar sin demora la fórmula hemática y leucocitaria y descontinuar el tratamiento.

DOXIUM® 500 puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad graves (reacción anafiláctica o shock). En el caso de reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento debe discontinuarse.

Abuso y Dependencia de fármacos: No hay datos disponibles.

Capacidad para Conducir y Operar Maquinaria: DOXIUM® 500 no tiene ningún efecto en la capacidad para conducir y operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Generalmente 1 a 2 cápsulas una o dos veces al día (500 a 2000 mg) con los alimentos. La duración del tratamiento es generalmente desde algunas semanas hasta meses y depende de la enfermedad y su evolución. La dosis se debe adaptar individualmente de acuerdo con la severidad del caso.

DOXIUM® 500 debe tomarse durante o inmediatamente después de las alimentos para minimizar posibles molestias gástricas.

Dosis Especiales

Insuficiencia Renal: La seguridad y eficacia de DOXIUM® 500 no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que el fármaco es excretado por la vía urinaria, se requiere precaución en el caso de la insuficiencia renal. Por lo tanto, la dosis puede reducirse cuando DOXIUM® 500 es administrado a estos pacientes, especialmente en pacientes con insuficiencia renal grave que requiere diálisis.

Insuficiencia Hepática: La seguridad y eficacia de DOXIUM® 500 no se han estudiado en pacientes con Insuficiencia Hepática. Por lo tanto, se requiere precaución cuando DOXIUM® 500 es administrado es estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hasta este momento, no se han reportado casos de sobredosis accidental. Si esto llegase a ocurrir se recomienda provocar el vómito y realizar lavado gástrico, además de vigilar el estado general del paciente.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 20 o 30 cápsulas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

drugsafety.mx@grunenthal.com

GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Periférico Sur 5991, Col. Arenal Tepepan,

C.P. 14610, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. No. 012M80 SSA IV

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