FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con SUSPENSIÓN INYECTABLE contiene:
Clorhidrato de Doxorrubicina Liposomal Pegilada equivalente a 20.0 mg de Clorhidrato de Doxorrubicina
Excipiente cbp 1 frasco ámpula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antineoplásico.

• El tratamiento del carcinoma metastásico de ovario, en pacientes con enfermedad refractaria a regímenes quimioterapéuticos con base de paclitaxel y platino.

• El tratamiento de Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA en pacientes con enfermedad que ha progresado (recuentos bajos de CD4, < 200 linfocitos CD4/mm3 y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral) que hayan recibido quimioterapia combinada previa (que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar u otra antraciclina) o en pacientes que no toleran dicha terapia.

• Tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de mama en los que existe un riesgo cardiaco aumentado.

• El Tratamiento de mieloma múltiple progresivo en combinación con Bortezomib en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y que ya hayan recibido un trasplante de médula ósea o no sean candidatos a recibirlo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La Doxorubicina es una antraciclina, un antibiótico citostático activo contra una gran variedad de neoplasias que incluyen al Sarcoma de Kaposi, mama, linfomas, gástrico, células transicionales, de vejiga, ovario, etc.

La Doxorubicina liposomal ha demostrado que puede inhibir el crecimiento de las células del Sarcoma de Kaposi tanto in vitro como in vivo. Los cultivos de células del Sarcoma de Kaposi son más sensibles a la Doxorubicina liposomal que los cultivos de monocitos normales o células endoteliales del músculo liso.

Farmacocinética:

El volumen de distribución es de 2,7 a 2,8 litros por m2 de superficie corporal, para dosis de 20 mg y 10 mg/m2 de superficie corporal respectivamente.

Durante la circulación el 90% de la Doxorubicina liposomal permanece encapsulada. Esta circulación está representada por un gran área debajo de la curva (ABC) 277 y 590 mcg por ml por hora para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente.

La unión a las proteínas plasmáticas de Doxorubicina liposomal no ha sido determinada; sin embargo, el componente activo, la Doxorubicina, se liga a los tejidos en un 70%.

El metabolito mayor de la Doxorubicina es el doxorubicinol, después de la administración de 10 a 20 mg/m2 de Doxorubicina liposomal el doxorubicinol fue detectado en plasma a muy bajos niveles (0,8 a 26,2 nanogramos por ml).

Los metabolitos de Doxorubicina incluyendo los derivados sulfato y los conjugados glucurónicos de los 7-deoxiaglicones, fueron detectados en pequeñas cantidades en la orina.

La vida media en una primera fase es de 4,7 y 5,2 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente, en una segunda fase es de 52,3 y 55 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente.

La concentración pico es de 4,1 y 8,3 mcg/ml para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente.

La eliminación es renal, la depuración de la Doxorubicina liposomal es más lento que la eliminación de la Doxorubicina libre con un promedio de 0,041 y 0,056 litros por hora por metro cuadrado de superficie corporal (l• h/m2) para dosis de 20 mg y 10 mg respectivamente.

La eliminación de la Doxorubicina liposomal es más lenta que la eliminación de la Doxorubicina libre; 5,5% de la dosis inyectada de Doxorubicina liposomal fue recuperada en la orina después de 72 hs comparada con el 11% de una dosis de Doxorubicina libre inyectada después de 24 horas.

Farmacodinamia: Se cree que el mecanismo de acción de la Doxorubicina está relacionado con su capacidad de ligar el ADN e inhibir la síntesis del ácido nucleico. Los estudios celulares han demostrado su rápida penetración celular y combinación con la cromatina perinuclear, una rápida inhibición de la actividad mitótica y síntesis del ácido nucleico, y una inducción de la mutagénesis y aberraciones cromosómicas. La Doxorubicina liposomal está encapsulada en liposomas de larga duración. Los liposomas son vesículas microscópicas compuestas de una doble capa de fosfolípidos capaces de encapsular drogas activas. Estos liposomas contienen un derivado polietilenglicolmetilado, que los protege contra la detección del sistema de fagocitosis mononuclear (SFM) y aumenta su tiempo de circulación en la sangre.

Los liposomas tienen una vida media aproximada de 55 horas en humanos.

Son estables y la medición directa de Doxorubicina liposomal evidencia que por lo menos un 90% de la droga continúa encapsulada en los liposomas durante la circulación sanguínea.

Es posible que debido a su pequeño tamaño (aprox. 100 nm) y a su persistencia en la circulación, los liposomas de acción prolongada sean capaces de penetrar en la circulación alterada y comprometida de los tumores.

Esta hipótesis está demostrada por estudios realizados con liposomas que contienen oro coloidal y que pueden ser visualizados al microscopio. La evidencia de penetración de liposomas a partir de vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en los tumores ha sido observada en ratones con carcinoma C-26 de colon y en ratones transgénicos con lesiones parecidas al sarcoma de Kaposi. Una vez que los liposomas se distribuyen en el compartimento tisular, la Doxorubicina encapsulada se hace disponible. El exacto mecanismo de liberación no es del todo conocido.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto.

Embarazo y lactancia: Pacientes portadores de sarcoma de Kaposi y SIDA que puedan ser tratados eficazmente con interferón alfa sistémico o terapia local. Pacientes que hayan recibido previamente la dosis máxima de Doxorubicina o de cualquier otra antraciclina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Doxorubicina liposomal 2 mg/ml es embriotóxico en la rata y abortivo en el conejo. La teratogenicidad no se puede descartar. No existe experiencia en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se recomienda la administración a mujeres embarazadas. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo Doxorubicina liposomal y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia con Doxorubicina liposomal.

Lactancia: Se desconoce si Doxopeg se excreta en la leche materna, por lo que las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el tratamiento con Doxorubicina liposomal, debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas con HIV no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del HIV.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). Estas reacciones fueron principalmente leves.

La EPP se caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente tras dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanas aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina a dosis de 50-150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de EPP. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP, que pueden iniciarse de 4 a 7 días después de comenzar del tratamiento con Doxopeg, incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños o nadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines, guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con la pauta de administración y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis 1-2 semanas. No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento.

También se notificaron frecuentemente en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama/ovario casos de estomatitis/mucositis y náuseas, mientras que en el programa de SK-SIDA, la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada con el tratamiento, fue la mielosupresión (en aproximadamente la mitad de los pacientes). La leucopenia fue la reacción adversa más frecuente en esta población; también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la dosis o una interrupción o retraso del tratamiento.

En los pacientes con SK-SIDA se deberá interrumpir de forma temporal el tratamiento con Doxorubicina liposomal cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50.000/mm3. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 puede administrarse G-CSF (o GM-CSF) en los ciclos posteriores como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la observada en el SK-SIDA.

En estudios clínicos aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias que pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA.

Las infecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la administración de Doxorubicina liposomal 2 mg/ml y se observaron de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simplex, neumonía por Pneumocystis jirovecii y el complejo Mycobacterium avium.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (relacionadas con el medicamento y derivadas del tratamiento) con el tratamiento combinado (Doxopeg + bortezomib) en pacientes con mieloma múltiple fueron náuseas, diarrea, neutropenia, trombocitopenia, vómitos, fatiga, estreñimiento y EPP.

Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos^ clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente Muy Frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

^ Ensayos clínicos en: cáncer de mama, cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas), mieloma múltiple (30 mg/m2 + bortezomib cada 3 semanas) y SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas).

* EPP: Eritrodisestesia Palmo-Plantar (Síndrome palmo-plantar).

Aunque muy raramente se ha notificado necrosis local tras la extravasación, Doxopeg se considera un agente irritante. La formulación liposomal reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema) se debe detener inmediatamente la infusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de la extravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debe administrar Doxopeg por vía intramuscular o subcutánea.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa raramente ha tenido lugar con la administración de Doxopeg.

Experiencia post-comercialización: Las reacciones adversas identificadas durante la experiencia post-comercialización con Doxopeg se describen en la siguiente tabla. Las frecuencias se establecen de acuerdo con el siguiente convenio: Muy Frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; Muy raras < 1/10.000 incluyendo informes aislados.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con Doxopeg, la Doxorrubicina libre, el componente farmacológicamente activo de Doxopeg, es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: Doxorrubicina clorhidrato 2 mg/ml provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras una dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata tras dosis repetidas > 0,25 mg/kg/día y se observó una degeneración difusa de los túbulos seminíferos y una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con Doxopeg, aunque se han realizado estudios en Combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución en el empleo concomitante de medicamentos de los que se conozca que hay interacciones con Doxorrubicina libre. Doxopeg, al igual que otros preparados de Doxorrubicina clorhidrato, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observan nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha comunicado el agravamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina con la Doxorrubicina clorhidrato. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Aumento en el tiempo de protrombina.

Aumento de bilirrubina total, de creatinina en suero y de AST (aspartato amino transferasa).

PRECAUCIONES GENERALES: Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos Doxopeg no deberá intercambiarse con otras formulaciones de doxorubicina.

Riesgo cardiaco: Se recomienda que todos los pacientes que reciban Doxopeg se monitoricen de forma unitaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con Doxopeg. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardiaca.

Métodos más específicos en el ECG para la evaluación y monitorización de las funciones cardiacas son la medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o preferiblemente mediante ventriculografía isotónica.

Estos métodos deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento con Doxopeg y deben repetirse periódicamente durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de DOXOPEG® que exceda una dosis acumulada de 450 mg/m2.

Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización de la función cardiaca durante el tratamiento con antraciclinas se realizarán en el siguiente orden: monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica posible daño cardiaco asociado al tratamiento con Doxopeg se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar con el tratamiento con respecto al riesgo de daño miocárdico.

En los pacientes con enfermedad cardiaca que requiera tratamiento, sólo se administrará Doxopeg cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente.

Proceder con precaución con los pacientes con insuficiencia cardiaca que reciban Doxopeg.

Siempre que se sospeche una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda haya disminuido sustancialmente con respecto a los valores previos al tratamiento y/o la fracción de eyección ventricular izquierda sea menor a un valor pronósticamente relevante (por ejemplo < 45%), se puede considerar la práctica de una biopsia endomiocárdica y se deberá evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de desarrollar un daño cardiaco irreversible.

La insuficiencia cardiaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir de forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la interrupción del tratamiento.

Se deberá tener precaución con los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas. La dosis total de doxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como otras antraciclinas/antraquinonas o por ejemplo 5-fluorouracilo. La toxicidad cardiaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o en aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante.

Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con Doxopeg presentan mielosupresión basal debida a factores tales como su enfermedad VIH preexistente o numerosos tratamientos concomitantes o previos, o tumores que afecten la médula ósea.

Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos frecuentes durante el transcurso del tratamiento con Doxopeg y, como mínimo, antes de cada dosis de doxorubicina liposomal. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna.

La mielosupresión grave persistente puede producir superinfección o hemorragia.

Neoplasias hematológicas secundarias: Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habrían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Neoplasias orales secundarias: Se han notificado casos muy raros de cáncer oral secundario en pacientes expuestos a doxorubicina durante un periodo de tiempo prolongado (más de un año) o en aquellos que reciben una dosis acumulada de doxorubicina mayor de 720 mg/m2. Se debe explorar a los pacientes regularmente sobre la existencia de úlceras bucales o cualquier molestia bucal que pueda ser indicativo de cáncer oral secundario.

Reacciones asociadas a la infusión: A los pocos minutos de iniciar la perfusión de Doxopeg pueden producirse reacciones a la infusión graves y a veces con amenaza para la vida, de tipo alérgico o anafilactoide, con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor lumbar, opresión en el pecho y garganta e/o hipotensión. En relación con las reacciones a la infusión también se han observado convulsiones muy raramente. Estos síntomas generalmente se resuelven con la interrupción temporal de la infusión, sin terapia adicional. No obstante, deberán estar disponibles para un uso inmediato medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivantes) así como un equipo de emergencia. En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto, sin recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la infusión después del primer ciclo de tratamiento. Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la infusión, se deberá administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto.

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que cada frasco de Doxopeg contiene sacarosa y se administra la dosis en solución de Dextrosa al 5% para infusión intravenosa (50 mg/ml).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Doxorrubicina liposomal sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Doxorrubicina liposomal muestra unas propiedades farmacocinéticas que le son exclusivas, por lo que no debe utilizarse de manera intercambiable con otros formulaciones de Doxorrubicina clorhidrato.

Doxopeg se administra en forma de infusión intravenosa.

No administrar Doxopeg en bolo o en solución sin diluir. Se recomienda que el goteo de Doxopeg se conecte lateralmente a una infusión intravenosa de Dextrosa al 5% (50 mg/ml) para conseguir una mayor dilución y reducir el riesgo de trombosis y extravasación. La infusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de infusión. No se debe administrar Doxopeg por vía intramuscular o subcutánea.

Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe ser administrada a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la infusión, las infusiones posteriores de Doxopeg se pueden administrar durante un periodo de 60 minutos.

En los pacientes que experimenten reacciones a la infusión, el método debe modificarse de la siguiente manera: 5% de la dosis total debe infundirse lentamente en el transcurso de los primeros 15 minutos. Si esto es tolerado sin que presente alguna reacción, la velocidad de infusión puede duplicarse por los siguientes 15 minutos. Si es tolerada, la infusión puede concluirse durante la siguiente hora por tiempo total de 90 minutos.

Cáncer de mama/ovario: Doxopeg se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.

Mieloma múltiple: Doxopeg se administra en dosis de 30 mg/m2, mediante infusión de 1 hora de duración inmediatamente después de la perfusión de bortezomib, en el día 4 del régimen de 3 semanas de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1,3 mg/m2 administrados los días 1, 4, 8, y 11 cada 3 semanas. La dosis se debe repetir siempre que los pacientes respondan satisfactoriamente y toleren el tratamiento. La administración de ambos medicamentos en el día 4 se puede retrasar hasta 48 horas según criterio médico. Las dosis de bortezomib se deben distanciar al menos 72 horas.

El catéter y la línea intravenosa deben lavarse con solución glucosada a 5% entre las administraciones de los 2 fármacos. La dosis del día 4 de ambos fármacos puede retrasarse hasta 48 horas si es necesario por razones médicas. Las dosis de bortezomib deben administrarse a intervalos de al menos 72 horas. La primera infusión de DOXOPEG® debe administrarse a lo largo de 90 minutos, de la siguiente manera:

• 10 ml durante los primeros 10 minutos.

• 20 ml durante los siguientes 10 minutos.

• 40 ml durante los siguientes 10 minutos.

• Después, finalizar la infusión en el transcurso de 90 minutos en total.

Las dosis subsecuentes de DOXOPEG® se administrarán durante 1 hora, si son toleradas. Si se presenta una reacción a la infusión, detener la infusión y, después de que hayan cedido los síntomas, intentar administrar el DOXOPEG® restante en un lapso de 90 minutos, de la siguiente manera:

• 10 ml durante los primeros 10 minutos.

• 20 ml durante los siguientes 10 minutos.

• 40 ml durante los siguientes 10 minutos.

• Después, finalizar la infusión en el transcurso de 90 minutos en total.

Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA: Doxopeg se administra por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de tiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni el incremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica.

Para todos los pacientes: Ante la aparición de síntomas o signos precoces de reacción a la infusión (ver Reacciones adversas), interrumpir inmediatamente la infusión, administrar tratamiento sintomático adecuado (antihistamínicos y/o corticosteroides de acción corta) y reanudar a una velocidad más lenta.

Directivas de modificación de dosis: Para manejar acontecimientos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis o toxicidad hematológica, la dosis puede reducirse o espaciarse. En las tablas que se muestran a continuación se proporcionan las normas de modificación de la dosis de Doxopeg en función de estos efectos adversos. El grado de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de Toxicidad Común del National Cancer Institute (CTC-NCI).

Las tablas para EPP (tabla 2) y estomatitis (tabla 3) proporcionan la pauta seguida para los ajustes de dosis en ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de mama o de ovario (modificación del ciclo de tratamiento recomendado de 4 semanas): si estas toxicidades se producen en pacientes con SK asociado con SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 2 a 3 semanas se puede modificar de una forma similar.

La tabla para la toxicidad hematológica (tabla 4) proporciona la pauta seguida para el ajuste de dosis en ensayos clínicos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o de ovario solamente. El ajuste de dosis en pacientes con SK-SIDA se describe en "Reacciones adversas".

Tabla 2. Eritrodisestesia palmo–plantar

Tabla 2. Estomatitis

Tabla 3. Toxicidad hematológica (recuento absoluto de neutrófilos o plaquetas)-manejo de pacientes con cáncer de mama o de ovario

En los pacientes con mieloma múltiple tratados con Doxopeg en combinación con bortezomib que experimenten EPP o estomatitis, la dosis se debe modificar tal y como se describe en las Tablas 2 y 3 anteriores, respectivamente. La Tabla 5 que figura incluye la posología que se administra en otras modificaciones de dosis durante el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que reciban el tratamiento combinado de con bortezomib.

Tabla 4. Ajustes posológicos durante el tratamiento combinado con DOXOPEG® y bortezomib-pacientes con mieloma múltiple

* Para mayor información sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver la Ficha Técnica o el Resumen de las Características del Producto de bortezomib.

Pacientes con insuficiencia hepática: La Farmacocinética de Doxopeg determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Doxopeg en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse de la siguiente forma: al inicio de la terapia, si la bilirrubina se encuentra entre 1,2-3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25%. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25% en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en el ciclo 2; si se reduce en un 50% en la primera dosis, aumentar hasta el 75% de la dosis completa en el ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera. Doxopeg se puede administrar a pacientes con metástasis hepáticas con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta cuatro veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de Doxopeg, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, (GOT-GPT) fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con insuficiencia renal: Como la Doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en el intervalo de depuración de creatinina ensayado de 30-156 ml/min) demuestran que la depuración de Doxopeg no se ve influenciado por la función renal. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con depuración de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con SK-SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con doxorubicina en pacientes que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Doxopeg.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 16 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética de doxorrubicina.

Preparación de Doxopeg para su administración:

No utilizar un material que muestre evidencias de precipitación o presencia de cualquier otra partícula.

Determinar la dosis de Doxopeg a administrar (en base a la dosis recomendada y a la superficie corporal del paciente). Cargar el volumen apropiado en una jeringa estéril. Emplear una técnica estrictamente aséptica, dado que Doxopeg no contiene agentes conservadores ni bacteriostáticos.

Previo a la administración, diluir la dosis apropiada de Doxopeg en Dextrosa al 5%. Para dosis < 90 mg, diluir Doxopeg en 250 ml, y para dosis ≥ 90 mg, diluir Doxopeg en 500 ml. Esto puede infundirse durante 60 ó 90 minutos tal y como se detalla en Dosis y vía de administración.

El empleo de cualquier otro diluyente distinto a la Dextrosa al 5% para infusión, o la presencia de algún agente bacteriostático, como por ej. El alcohol bencílico, puede ocasionar la precipitación de Doxopeg.

Se recomienda precaución al manejar la solución de Doxopeg. Es necesario el uso de guantes. Si Doxopeg entrara en contacto con la piel o mucosas, lavar de inmediato y minuciosamente el área con agua y jabón.

Doxopeg debe manipularse y descartarse en forma similar a otras drogas antineoplásicas.

Incompatibilidades: No mezclar con otros fármacos.

Advertencias: Es posible asumir que Doxorrubicina liposomal pueda producir toxicidad cardiaca similar a la Doxorrubicina.

Esta toxicidad puede conducir a insuficiencia cardiaca congestiva grave que no responde a las medidas terapéuticas habituales. Ésta puede presentarse cuando la dosis total de Doxorrubicina se acerca a 550 mg/m2.

Doxorrubicina liposomal puede ser administrada a pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular, pero solamente si el beneficio sobrepasa el riesgo para el paciente.

Con la administración de Doxorrubicina liposomal puede producirse (rubor, disnea, tumefacción facial, cefalea, escalofríos y/o hipotensión), estos síntomas se han presentado en alrededor del 5% al 10% de los pacientes tratados. En la mayoría de los pacientes estas reacciones se resuelven en el transcurso de varias horas hasta un día, una vez que la perfusión se haya acabado.

Puede ocurrir severa mielosupresión.

La sustitución accidental de Doxorrubicina liposomal por Doxorrubicina ha producido severos efectos colaterales. Doxorrubicina liposomal no debe ser sustituida por Doxorrubicina en una base mg por mg.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis aguda con Doxorrubicina produce aumento de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia.

El tratamiento de una sobredosis aguda severa con mielosupresión requiere de hospitalización del paciente para su tratamiento con antibióticos, transfusión de plaquetas y granulocitos y el manejo sintomático de la mucositis.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, acudir al hospital más cercano.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula con 10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Los frascos ámpula sin abrir deben conservarse a temperaturas entre 2ºC y 8ºC.

Evitar la congelación. Después de la dilución con Solución de Dextrosa al 5% para Infusión Intravenosa, la solución diluida de doxorrubicina debe utilizarse inmediatamente. El producto diluido que no va ser empleado de inmediato debe conservarse entre 2ºC y 8ºC durante no más de 24 horas. Los frascos ámpula utilizados parcialmente deben descartarse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento es de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No use en niños menores de 16 años de edad. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Léase Instructivo anexo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Paraguay por:

Farmacéutica Paraguaya, S.A.

Waldino Ramón Lovera y del Carmen

Fernando de la Mora, Paraguay.

Distribuido por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 43,

Col. San Lorenzo Huipulco,

C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 215M2004, SSA IV