FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL de SOLUCIÓN OFTÁLMICA contiene:

Clorhidrato de dorzolamida equivalente a 20 mg
de dorzolamida

Vehículo, c.b.p. 1 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Esta indicado para la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, ya sea como monoterapia o en combinación con análogos de prostaglandinas, bloqueadores beta-adrenérgicos y/o agentes simpaticomiméticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de la administración tópica de dorzolamida al 2% en ojos de conejos, se alcanzan concentraciones promedio de 24 mcg/g en córnea, 27 mcg/g en iris/cuerpo ciliar y 7.8 mcg/g en humor acuoso, dentro de las primeras 1 a 2 horas.

La dorzolamida se une a proteínas plasmáticas en un 33%. La administración de solución de dorzolamida al 2 o 3% usualmente produce niveles plasmáticos por debajo de los limites de detección (5 ng/mL). Se ha reportado un nivel plasmático promedio de dorzolamida de 11 ng/mL tras la administración del fármaco en solución al 2%, tres veces al día durante 6 meses. Tras su absorción sistémica, la dorzolamida se acumula en los eritrocitos como resultado de su unión a la anhidrasa carbónica 11. Su metabolito principal, N-desetildorzolamida, también se acumula en los eritrocitos, principalmente mediante su unión a la anhidrasa carbónica l. La terapia crónica del glaucoma con solución al 2% tres veces al día, produce concentraciones promedio en los eritrocitos de 21 micromoles/L. El tiempo de vida media de eliminación de la dorzolamida en los eritrocitos es de 4 meses; sin embargo, no se ha observado acumulación plasmática significativa tras su aplicación ocular a largo plazo. Se desconoce si la dorzolamida atraviesa la placenta o se distribuye a leche materna. La dorzolamida y la N-desetildorzolamida son primariamente eliminados por la orina, principalmente como dorzolamida.

Se desconoce el tiempo de vida medía de eliminación de la dorzolamida. La dorzolamida es un inhibidor especifico de la anhidrasa carbónica 11 que reduce la secreción de humor acuoso, al parecer de manera secundaria a la reducción de la formación de bicarbonato y la subsecuente disminución en el transporte sodio/agua. También se ha reportado que la dorzolamida mejora el flujo sanguíneo intraocular, aunque no resulta claro sí este efecto es directo o secundario a la reducción de la presión intraocular.

La reducción de la presión intraocular alcanza su pico entre las 2 a 3 h de la administración tópica y persiste por al menos 8 horas. Los estudios de rango de dosis muestran que hay una mayor reducción de la presión intraocular cuando se administra tres veces al día que cuando se administra sólo dos veces al día.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se cuenta con información sobre el uso del producto durante el embarazo. Su uso durante el embarazo debiera establecerse mediante análisis riesgo-beneficio.

No se sabe si el clorhidrato de dorzolamida es secretado con la leche materna. Se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración del medicamento, teniendo en cuenta la relevancia de su aplicación a la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos y los síntomas locales relacionados con la aplicación del medicamento incluyen sabor amargo, ardor y sensación de picazón, visión borrosa, prurito ocular, lagrimeo, cefalea, conjuntivitis, blefaritis, náuseas, irritación palpebral y astenia o fatiga. La causa más frecuente de suspensión del tratamiento ha resultado la presentación de efectos adversos oculares y principalmente conjuntivitis y reacciones palpebrales. En raros casos se ha presentado iridociclitis, erupción cutánea y urolitiasis. Otros efectos adversos incluyen reacciones de hipersensibilidad, reacciones palpebrales, reacciones alérgicas sistémicas como angioedema, broncoespasmo, urticaria y prurito, mareos, parestesia ocular, dolor ocular, enrojecimiento, queratitis punteada superficial, miopía transitoria (resuelta tras descontinuada la terapia), formación de costras en párpados, desprendimiento de la coroides después de la cirugía de filtración, dermatitis de contacto, irritación en la garganta y sequedad de boca.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios en animales han revelado efectos adversos sobre el feto (teratogénicos y embriocidas). No se dispone de estudios controlados en mujeres.

Estudios de toxicidad de dosis repetidas de clorhidrato de dorzolamida oral en roedores, perros y monos mostraron los siguientes efectos: en ratas y ratones aumentó la incidencia de hiperplasia del epitelio vesical, correspondiente a un efecto de clase de los inhibidores de la anhidrasa carbónica (AC) específico en los roedores, secundario a un aumento del sodio, el potasio, el pH y cristales en la orina.

Otro efecto de clase de los inhibidores de la AC observado únicamente en roedores resultó la granulación citoplásmica papilar renal relacionada con el déficit de potasio en el riñón.

No se encontraron concentraciones que no tuvieran este efecto microscópico.

Sin embargo, estas alteraciones son específicas en los roedores y no se encuentran en monos con dosificaciones orales de hasta 50 mg/kg/día (625 veces mayores que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos).

En perros y en monos se observaron acidosis metabólica e hiperplasia celular de la mucosa gástrica.

En los perros la alteración gástrica ocurrió con una dosificación tan baja como 0.2 mg/kg/día durante un mes, pero desapareció al continuar la administración y permaneció así después de un año con una dosificación tan alta como 2 mg/kg/día.

En los monos, en un estudio de un mes de duración se observó la alteración gástrica a una dosificación de 50 mg/kg/día por vía oral, pero no se detectó ningún efecto con 10 mg/kg/día por vía oral ni con la administración tópica ocular de 0.4 mg/kg/día (unas cinco veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos) durante un año.

Otro efecto de las dosis altas observado en perros y monos (con dosificaciones 1.5 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente) en estudios a corto plazo fue la disminución de la remodelación ósea, probablemente como resultado de la inhibición de la AC en los osteoclastos. Estudios más prolongados en perros mostraron que ese cambio resultó transitorio.

Se observaron disminuciones ligeras no progresivas de algunos parámetros de la serie eritrocítica con concentraciones plasmáticas de dorzolamida de 50 ng/mL en perros y de 1,660 ng/mL en monos. Las concentraciones plasmáticas de dorzolamida en los humanos que reciben la dosificación oftálmica máxima recomendada son generalmente > 5 ng/mL.

Carcinogenicidad: En un estudio de dos años sobre el clorhidrato de dorzolamida administrado por vía oral a ratas machos y hembras, se observaron papilomas vesicales en los machos con la mayor dosificación empleada, 20 mg/kg/día (250 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en seres humanos), pero no con dosis orales aproximadamente 12 veces mayores que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos. No se encontraron tumores relacionados con el tratamiento en un estudio de 21 meses en ratones hembra y macho que recibieron dosificaciones orales de hasta 75 mg/kg/día (aproximadamente 900 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos). El aumento de la incidencia de papilomas vesicales observado en las ratas machos con la dosificación más alta es un efecto de clase de los inhibidores de la AC en las ratas, secundario al aumento del sodio, el potasio, el pH y los cristales en la orina inducido por dichos inhibidores.

Las ratas son particularmente propensas al desarrollo de papilomas como reacción a cuerpos extraños, sustancias que causan cristaluria y sales de sodio de diversos compuestos que son inertes cuando se administran en forma de sales de calcio.

No se observaron cambios del epitelio vesical en los perros que recibieron 2 mg/kg/día de dorzolamida por vía oral durante un año, ni en monos que recibieron 50 mg/kg/día durante un mes (en las ratas, esos cambios ocurrieron en el transcurso de un mes).

Además, los monos que recibieron dosis tópicas oculares de 0.4 mg/kg/día (aproximadamente cinco veces mayores que la máxima recomendada en humanos) durante un año no sufrieron ningún cambio del epitelio vesical.

Mutagenicidad: El clorhidrato de dorzolamida no tuvo potencial mutagénico cuando se evaluó en las pruebas de ensayo citogenético in vivo (ratón) a dosificaciones de hasta 500 mg/kg/día (6,250 veces mayor que la dosificación oftálmica máxima recomendada en humanos); ensayo de aberración cromosómica in vitro; ensayo de elución alcalina; ensayo V-79 (con dosis de hasta 10 µM), y prueba de Ames, en la cual la concentración más alta de clorhidrato de dorzolamida empleada (10,000 µg/por placa) no causó un aumento al doble o más de las reversiones con las capas de prueba de S. thyphimurium y E. coli.

Reproducción: En los estudios de reproducción con clorhidrato de dorzolamida en ratas no hubo ningún efecto adverso sobre los machos ni las hembras a dosis hasta 188 y 94 veces mayores, respectivamente, que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos.

Desarrollo: En los estudios sobre toxicidad fetal de clorhidrato de dorzolamida en ratas no hubo malformaciones fetales relacionadas con el tratamiento con dosificaciones de hasta 10 mg/kg/día por vía oral (125 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos). Los estudios sobre toxicidad fetal en conejos a dosificaciones ³ 2.5 mg/kg/día por vía oral (31 veces mayor que la dosificación oftálmica máxima recomendada en humanos) revelaron malformaciones de los cuerpos vertebrales, que sólo ocurrieron con las dosis que causaron acidosis metabólica y la consiguiente disminución del aumento de peso en las madres y del peso de los fetos.

Dichas malformaciones, que ocurrieron únicamente con las dosis tóxicas para las hembras embarazadas, parecen ser un efecto de clase relacionado con la combinación de cambios electrolíticos y ácido-básicos: disminuciones de los bicarbonatos y del pH en la sangre venosa y del potasio sérico.

No se observó ninguna malformación relacionada con el tratamiento con 1.0 mg/kg/día (13 veces más que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos).

La acetazolamida, inhibidora de la AC por vía oral, causa malformaciones esqueléticas en las ratas y los conejos por un mecanismo similar.

En un estudio del clorhidrato de dorzolamida en ratas lactantes se observó que el aumento de peso corporal de las crías fue 5-7% menor con una dosificación oral de 7.5 mg/kg/día (94 veces mayor que la dosificación oftálmica máxima recomendada en humanos), y un ligero retardo del desarrollo postnatal (erupción de los incisivos, canalización vaginal y apertura de los ojos), secundario al menor peso corporal de los fetos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han utilizado simultáneamente con dorzolamida oftálmica solución oftálmica de timolol, solución oftálmica de betaxolol y medicamentos sistémicos que incluyeron inhibidores de la ECA, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos incluyendo ácido acetilsalicílico y hormonas (estrógenos, insulina, tiroxina) sin indicios de interacciones adversas.

La dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica y aunque se administra tópicamente, puede ser absorbida hacia la circulación sistémica.

La dorzolamida no se ha asociado con trastornos ácido-básicos; sin embargo, estos trastornos han ocurrido con el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica por la vía oral y en algunos casos han ocasionado interacciones farmacológicas (toxicidad asociada con dosis altas de salicilatos). Por lo tanto, se debe considerar esta posibilidad en los pacientes tratados con dorzolamida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES: La dorzolamida no ha sido estudiada en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 mL/min); debido a que la dorzolamida y su metabolito son excretados principalmente por los riñones, no se recomienda usarlo en estos pacientes. La dorzolamida tampoco ha sido estudiada en pacientes con deterioro hepático, por lo que debe usarse con precaución en estos pacientes.

Los pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requieren intervenciones terapéuticas adicionales al uso de agentes antihipertensivos oculares. La dorzolamida no ha sido estudiada en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Como otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, la dorzolamida puede ser absorbida hacia la circulación sistémica. Este fármaco puede producir el mismo tipo de reacciones adversas que las sulfonamidas administradas sistémicamente.

En casos de presentación de signos de reacciones de hipersensibilidad intensas, suspéndase el uso de este producto. Se han reportado efectos adversos oculares, principalmente conjuntivitis y reacciones palpebrables, relacionadas con la administración crónica de solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida.

Algunas de estas reacciones tuvieron el aspecto y siguieron el curso clínico de una reacción de tipo alérgico, que cesaron al suspender la administración del medicamento. Si se observan este tipo de reacciones se debe considerar la suspensión del tratamiento con este producto.

En los pacientes que reciben simultáneamente inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y por aplicación tópica, puede haber un efecto aditivo sobre los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica.

No se ha estudiado y no se recomienda la administración concomitante de este producto y un inhibidor de la anhidrasa carbónica por la vía oral.

Se ha reportado desprendimiento de la coroides con la administración de un tratamiento reductor del humor acuoso (por ejemplo, dorzolamida) después de procedimientos de filtración.

Este producto contiene cloruro de benzalconio, el cual puede ser adherirse a algunas lentes de contacto blandas, por lo que éstas deben removerse antes de la instilación de las gotas y no deben colocarse antes de quince minutos después de la aplicación.

No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños menores de 16 años.

No se ha observado ninguna diferencia general en la eficacia y la seguridad en pacientes de edad avanzada, pero no se puede excluir la posibilidad de que algunos pacientes mayores sean más sensibles al producto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oftálmica.

Como monoterapia, la dosificación recomendada corresponde a una gota en cada ojo afectado, tres veces al día.

Cuando se usa como tratamiento adicional con un bloqueador beta oftálmico, la dosificación corresponde a una gota en cada ojo afectado, dos veces al día.

Si se emplean dos o más medicamentos tópicos oftálmicos se deben administrar con un intervalo mínimo de diez minutos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Pueden ocurrir desequilibro electrolítico, acidosis y efectos sobre el sistema nervioso central.

Se recomienda tratamiento sintomático y de sostén. Se deben vigilar las concentraciones séricas de electrólitos (particularmente el potasio) y el pH sanguíneo.

PRESENTACIÓN: Frasco con gotero con 5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en México por:

Laboratorios Grossman, S. A.

Calz. de Tlalpan núm. 2021
Col. Parque San Andrés, 04040 Deleg. Coyoacán, México, D. F.

Para:

TECNOFARMA, S. A. de C. V.

Oriente 10 núm. 8
Col. Parque Nuevo Industrial, 76809 San Juan del Río, Qro.

Reg. Núm. 325M2008, SSA IV