FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada inhalador con POLVO contiene:

Bromuro de aclidinio 34.4 mg
equivalente a 29.5 mg de aclidinio

Fumarato de formoterol dihidratado 1.032 mg

Excipiente, c.b.p. 1,032 mg

Cada dosis liberada contiene:

Bromuro de aclidinio 396 µg
equivalente a 340 µg de aclidinio

Fumarato de formoterol dihidratado 11.8 µg

Excipiente, c.b.p. 12 mg.

Cada dosis medida del inhalador contiene 400 µg de bromuro de aclidinio (equivalentes a 343 µg de aclidinio) y 12 µg de fumarato de formoterol dihidratado. Cada dosis liberada (la dosis que sale de la boquilla) contiene 396 µg de bromuro de aclidinio equivalentes a 340 µg de aclidinio y 11.8 µg de fumarato de formoterol dihidratado.

La cantidad de polvo en el inhalador está calculada con un exceso de polvo y considerando el diseño del dispositivo de tal manera que se asegura que se dispensen 60 dosis al paciente.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El producto DUAKLIR® GENUAIR® Polvo para inhalación, está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los síntomas, y la reducción del número de exacerbaciones en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El bromuro de aclidinio es un antagonista selectivo y competitivo del receptor muscarínico (también denominados anticolinérgicos), con un tiempo de residencia más largo en los receptores M3 que los receptores M2. Los receptores M3 median la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. El bromuro de aclidinio inhalado actúa localmente en los pulmones para antagonizar los receptores M3 del músculo liso de las vías respiratorias e inducir la broncodilatación. También se ha demostrado que el bromuro de aclidinio proporciona beneficios a los pacientes con EPOC en términos de reducción de los síntomas, la mejora del estado de salud específico de la enfermedad, la reducción en las tasas de exacerbaciones y mejoras en la tolerancia al ejercicio. Debido a que el bromuro de aclidinio se descompone rápidamente en el plasma, el nivel de efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos es bajo.

El fumarato de formoterol es un agonista ß2 adrenoceptor potente y selectivo. La broncodilatación es inducida mediante la relajación directa del músculo liso de las vías respiratorias como una consecuencia del aumento de AMP cíclico, a través de la activación de la adenilato ciclasa. Además de mejorar la función pulmonar, se ha demostrado que el fumarato de formoterol mejora los síntomas y la calidad de vida en pacientes con EPOC.

Los estudios de eficacia demostraron que DUAKLIR® GENUAIR® proporciona mejorías clínicamente significativas de la función pulmonar (medidas por el volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1]) durante 12 horas después de la administración.

DUAKLIR® GENUAIR® demostró un inicio de acción rápido dentro de los 5 minutos de la primera inhalación en relación con el placebo (p < 0.0001). El inicio de la acción de DUAKLIR® GENUAIR® fue comparable al efecto de 12 µg del agonista ß2 de acción rápida formoterol. Los efectos broncodilatadores máximos (pico FEV1) con respecto al valor inicial fueron evidentes desde el primer día (304 mL) y se mantuvieron durante el periodo de tratamiento de 6 meses (326 mL).

Eficacia clínica: El programa de desarrollo clínico de fase III de DUAKLIR® GENUAIR® incluyó aproximadamente 4,000 pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC y comprendió dos estudios aleatorizados de 6 meses, controlados con placebo y con tratamiento activo (ACLIFORM-COPD y AUGMENT), una extensión de 6 meses del estudio AUGMENT y un estudio adicional aleatorizado y controlado de 12 meses. Durante estos estudios, se permitió que los pacientes continuaran su tratamiento estable con corticosteroides inhalados, dosis bajas de corticosteroides orales, terapia de oxígeno (si era menor de 15 h/día) o metilxantinas, y usar salbutamol como medicación de rescate.

La eficacia se evaluó mediante mediciones de la función pulmonar, evaluación de síntomas, el estado de salud específico de la enfermedad, el uso de medicación de rescate, y las exacerbaciones. En los estudios de seguridad a largo plazo, DUAKLIR® GENUAIR® se asoció con una eficacia sostenida cuando se administró durante un periodo de tratamiento de un año sin evidencia de taquifilaxia.

Efectos sobre la función pulmonar: DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg dos veces al día proporcionó de manera constante mejorías clínicamente significativas de la función pulmonar (según la evaluación del FEV1, la capacidad vital forzada y la capacidad inspiratoria) en comparación con placebo. En los estudios de fase III, el efecto broncodilatador clínicamente significativo se observó dentro de los 5 minutos de la primera dosis y se mantuvieron durante el intervalo de dosificación. Se observó un efecto sostenido en el tiempo en los estudios de fase III de seis meses y un año.

FEV1 a 1 hora después de la dosis y el FEV1 mínimo (en comparación con aclidinio de 400 µg y formoterol de 12 µg, respectivamente) se definieron como variables coprimarias en ambos estudios pivotales de 6 meses de fase III para demostrar la contribución broncodilatadora de formoterol y aclidinio en DUAKLIR® GENUAIR®, respectivamente.

En el estudio ACLIFORM-COPD, DUAKLIR® GENUAIR® mostró mejorías en el FEV1 una hora después de la dosis en relación con el placebo y aclidinio de 299 y 125 mL, respectivamente (ambos con p < 0.0001) y mejoras en el FEV1 mínimo en relación con el placebo y formoterol de 143 y 85 mL, respectivamente (ambos con p < 0.0001). En el estudio AUGMENT, DUAKLIR® GENUAIR® mostró mejorías en el FEV1 una hora después de la dosis en relación con placebo y aclidinio de 284 y 108 mL (ambos con p < 0.0001), respectivamente, y mejoras en el FEV1 mínimo en relación con el placebo y formoterol de 130 mL (p < 0.0001) y 45 mL (p = 0.01), respectivamente.

Beneficios sintomáticos y del estado de salud específico de la enfermedad:

Disnea y otras valoraciones sintomáticas: DUAKLIR® GENUAIR® produjo mejorías clínicamente significativas en la disnea (evaluada mediante el índice de transición de la disnea [TDI]) con una mejoría en la puntuación focal del TDI en seis meses en comparación con placebo de 1.29 unidades en el estudio ACLIFORM-COPD (p < 0.0001) y 1.44 unidades en el estudio AUGMENT (p < 0.0001). Los porcentajes de pacientes con mejorías positivas en la puntuación focal del TDI (definido como un incremento en por lo menos una unidad), fueron más altos con DUAKLIR® GENUAIR® que con placebo en ACLIFORM-COPD (64.8% en comparación con 45.5%; p < 0.001), y AUGMENT (58.1% en comparación con 36.6%; p < 0.0001).

El análisis conjunto de estos dos estudios mostró que DUAKLIR® GENUAIR® está relacionado con mayores mejorías estadísticamente significativas en la puntuación focal de TDI en comparación con aclidinio (0.4 unidades, p = 0.016) o formoterol (0.5 unidades, p = 0.009). Además, un mayor porcentaje de pacientes que recibían DUAKLIR® GENUAIR® respondieron con una mejoría clínicamente significativa en la puntuación focal del TDI en comparación, ya sea con aclidinio o formoterol (61.9% en comparación con 55.7 y 57.0%, respectivamente, p = 0.056 y p = 0.100, respectivamente).

DUAKLIR® GENUAIR® mejoró los síntomas diarios de EPOC como ‘disnea’, ‘síntomas de pecho’, ‘tos y esputo’ (evaluados por medio de la puntuación total E-RS), así como los síntomas generales nocturnos, síntomas generales de la madrugada y los síntomas que limitan las actividades matutinas en comparación con el placebo, aclidinio y formoterol; sin embargo, las mejorías no siempre fueron estadísticamente significativas. Aclidinio/formoterol no mostró reducciones estadísticamente significativas en el número promedio de despertares nocturnos debido al EPOC en comparación con placebo o formoterol.

Calidad de vida relacionada con la salud: DUAKLIR® GENUAIR® proporcionó una mejoría clínicamente significativa en el estado de salud de enfermedad específica (según lo evaluado por el Cuestionario Respiratorio de St. George [SGRQ]), en el estudio AUGMENT, con una mejoría en la puntuación total del SGRQ en comparación con placebo de -4.35 unidades (p < 0.0001). El porcentaje de pacientes en AUGMENT que logró una mejoría significativa desde el inicio en la puntuación total del SGRQ (definido como una disminución de por lo menos cuatro unidades), fue más alto con DUAKLIR® GENUAIR® que con placebo (58.2% en comparación con 38.7%, respectivamente; p < 0.001). En el estudio ACLIFORM-COPD, únicamente una pequeña disminución en la puntuación total del SGRQ en comparación con placebo fue observada debido a una gran respuesta inesperada con placebo (p = 0.598), por lo que los porcentajes de pacientes que lograron mejorías clínicamente significativas desde el inicio fueron de 55.3% con DUAKLIR® GENUAIR® y de 53.2% con placebo (p= 0.669).

En los análisis agrupados de estos dos estudios, DUAKLIR® GENUAIR® mostró una mayor mejoría en la puntuación total del SGRQ en comparación con formoterol (-1.7 unidades; p = 0.018) o aclidinio (-0.79 unidades, p = 0.273). Además, un mayor porcentaje de pacientes que recibían DUAKLIR® GENUAIR® respondieron con una mejoría clínicamente significativa en la puntuación total del SGRQ, en comparación con aclidinio y formoterol (56.6% frente a 53.9 y 52.2%, respectivamente; p = 0.603 y p = 0.270, respectivamente).

Reducciones de exacerbación de la EPOC: El análisis de eficacia agrupado de los dos estudios de fase III de 6 meses demostró una reducción estadísticamente significativa de 29% en la tasa de exacerbaciones moderadas o graves (que requieren tratamiento con antibióticos o corticosteroides o que dan como resultado la hospitalización) con DUAKLIR® GENUAIR® en comparación con placebo (tasas por paciente por año: 0.29 vs. a 0.42, respectivamente; p = 0.036).

Además, DUAKLIR® GENUAIR® retrasó significativamente el tiempo a la primera exacerbación moderada o severa en comparación con el placebo (cociente de riesgo = 0.70; p = 0.027).

Uso de medicación de rescate: DUAKLIR® GENUAIR® redujo el uso de medicación de rescate a lo largo de 6 meses en comparación con placebo (en 0.9 inhalaciones/día [p < 0.0001]), aclidinio (en 0.4 inhalaciones/día [p < 0,001]) y formoterol (en 0.2 inhalaciones/día [p = 0.062]).

Farmacocinética:

Absorción: El bromuro de aclidinio y fumarato de formoterol se absorben rápidamente en el plasma, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas dentro de los 5 minutos después de la inhalación en sujetos sanos y en el plazo de los 24 minutos posteriores a la inhalación en pacientes con EPOC. Las concentraciones plasmáticas máximas en estado estable de aclidinio y formoterol observadas en los pacientes con EPOC tratados con DUAKLIR® GENUAIR® dos veces al día durante 5 días, se alcanzaron dentro de los 5 minutos después de la inhalación y fueron 128 y 17 pg/mL, respectivamente.

Distribución: Aproximadamente 30% de la dosis medida de bromuro de aclidinio administrado a través del inhalador DUAKLIR® GENUAIR® se depositó en los pulmones. La unión a las proteínas plasmáticas del bromuro de aclidinio determinada in vitro muy probablemente corresponde a la unión de las proteínas de los metabolitos debido a la rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en el plasma. La unión a las proteínas plasmáticas fue de 87% para el metabolito del ácido carboxílico y 15% para el metabolito alcohólico. La proteína plasmática principal que se une al bromuro de aclidinio es la albúmina.

La unión a las proteínas plasmáticas de fumarato de formoterol es de 61 a 64% (34%, principalmente a la albúmina). No hay saturación de sitios de unión en el intervalo de concentración alcanzado con dosis terapéuticas.

Biotransformación: El bromuro de aclidinio se hidroliza rápida y ampliamente a sus derivados de alcohol y ácido carboxílico farmacológicamente inactivos. Los niveles plasmáticos del metabolito ácido son aproximadamente 100 veces mayores que los del metabolito del alcohol y el ingrediente activo inalterado después de la inhalación. La hidrólisis se produce, tanto por vía química (no enzimática), como enzimática a través de las esterasas, siendo la butirilcolinesterasa la principal esterasa humana implicada en la hidrólisis. La baja biodisponibilidad absoluta del bromuro de aclidinio inhalado (< 5%) se debe al hecho de que el bromuro de aclidinio experimenta una hidrólisis extensiva sistémica y presistémica cuando se deposita en el pulmón o se ingiere.

La biotransformación mediante enzimas del citocromo P-450 (CYP450) desempeña un papel menor en la eliminación metabólica total del bromuro de aclidinio. Los estudios in vitro han demostrado que el bromuro de aclidinio a dosis terapéuticas o sus metabolitos, no inhiben o inducen ninguna de las enzimas del CYP450 ni tampoco inhiben las esterasas (carboxilesterasa, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa). Los estudios in vitro han demostrado que ni el bromuro de aclidinio ni sus metabolitos son sustratos o inhibidores de la P-glicoproteína.

El fumarato de formoterol se elimina principalmente por vía metabólica. La glucuronidación directa es la vía principal y la O-desmetilación seguida de conjugación de glucurónidos constituye una vía metabólica adicional. Las isoenzimas del citocromo P-450, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP2A6 están implicadas en la O-desmetilación del formoterol. El fumarato de formoterol no inhibe las enzimas del citocromo P-450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

Eliminación: La vida media de la eliminación terminal del bromuro de aclidinio y el fumarato de formoterol es de aproximadamente 5 y 8 horas. Tras la administración intravenosa de 400 µg de bromuro de aclidinio marcado radiactivamente en sujetos sanos, aproximadamente 1% de la dosis se excretó como bromuro de aclidinio inalterado en la orina, hasta 65% la dosis se eliminó como metabolitos en la orina y hasta 33% con metabolitos en las heces. Tras la inhalación de 200 y 400 µg de bromuro de aclidinio por sujetos sanos o pacientes con EPOC, la excreción urinaria de bromuro de aclidinio inalterado fue muy baja, aproximadamente 0.1% de la dosis administrada, lo que indica que la depuración renal desempeña un papel menor en la depuración total de bromuro de aclidinio en plasma.

La mayor parte de una dosis de fumarato de formoterol se transforma por el metabolismo del hígado seguido de la eliminación renal. Después de la inhalación, de 6 a 9% de la dosis liberada de fumarato de formoterol se excreta en la orina sin cambios o como conjugados directos del fumarato de formoterol.

PK de aclidinio/formoterol en comparación con las monoterapias: La evidencia primaria del grado en que los componentes del aclidinio/formoterol 400/12 µg afectan cada uno de los patrones PK respectivos, fueron proporcionados por el estudio M/40464/02 realizado en individuos sanos. Este estudio mostró que la exposición plasmática general (ABC0-t) al formoterol o monoterapias de aclidinio no fueron afectados significativamente por la administración en combinación fija. Las pruebas de apoyo de la falta de efecto del bromuro de aclidinio 200 µg en el perfil PK del formoterol 12 µg fue proporcionado por el estudio M/273FO/22 realizado en pacientes con EPOC.

No hubo evidencia de una interacción PK significativa entre aclidinio y formoterol.

La media de las concentraciones plasmáticas de formoterol tras una única inhalación de cualquiera de aclidinio/formoterol 400/12 µg vía Genuair® o formoterol 12 µg vía Genuair® en M/40464/02 se muestran en la figura 1.

Figura 1. Media de las concentraciones plasmáticas de formoterol (pg/mL) durante 12 horas después de una sola inhalación de aclidinio/formoterol 400/12 µg o formoterol 12 µg vía Genuair® por sujetos sanos (M/40464/02)

Abreviaciones: AB/FF = combinación fija de aclidinio/formoterol a través de Genuair® ; conc = concentración plasmática; FF =fumarato de formoterol dihidratado vía Genuair®.

La media de las concentraciones plasmáticas de formoterol tras una única inhalación de cualquiera de aclidinio/formoterol 200/12 µg vía Genuair® o formoterol 12 µg vía Genuair® en M/273FO/22 se muestran en la figura 2.

Figura 2. Media de las concentraciones plasmáticas de formoterol (pg/mL) durante 12 horas después de una sola inhalación de aclidinio/formoterol 200/12 µg o formoterol 12 µg vía Genuair® en pacientes con EPOC (M/273FO/22).

Abreviaciones: AB/FF = combinación fija de aclidinio/formoterol a través de Genuair®; conc = concentración plasmática; FF =fumarato de formoterol dihidratado vía Genuair®.

La media de las concentraciones plasmáticas de aclidinio tras una única inhalación de cualquiera de aclidinio/formoterol 400/12 µg vía Genuair® o aclidinio 400 µg vía Genuair® en M/40464/02 se muestran en la figura 3.

Figura 3. Media de las concentraciones plasmáticas del aclidinio (pg/mL) durante 8 horas después de una sola inhalación de aclidinio/formoterol 400/12 µg o monoterapia con aclidinio 400 µg en sujetos sanos (M/40464/02).

Abreviaciones: AB = bromuro de aclidinio vía Genuair®; AB/FF = combinación fija de aclidinio/formoterol a través de Genuair®; onc = concentración plasmática.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No se han realizado estudios farmacocinéticos con bromuro de aclidinio/fumarato de formoterol en pacientes de edad avanzada. No se requieren ajustes de dosis para ninguno de los medicamentos de bromuro aclidinio o fumarato de formoterol en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal y hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática debido a que no se requieren ajustes de dosis para ninguno de los medicamentos, aclidinio o formoterol, en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no se justifica un ajuste de dosis para bromuro aclidinio/fumarato de formoterol.

Datos de seguridad preclínica: Los estudios preclínicos que investigan los efectos de bromuro de aclidinio/fumarato de formoterol sobre los parámetros cardiovasculares mostraron un aumento de la frecuencia cardiaca y las arritmias con exposiciones muy por encima de la indicación de exposición máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Estos efectos son respuestas farmacológicas exageradas conocidas observadas con agonistas ß2 adrenérgicos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al bromuro de aclidinio, fumarato de formoterol o a la lactosa.

Menores de 18 años.

Durante el periodo de embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre el uso del DUAKLIR® GENUAIR® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado fetotoxicidad sólo a niveles de dosis mucho más altas que la dosis humana máxima de exposición al bromuro de aclidinio y efectos adversos en los estudios de reproducción con fumarato de formoterol en niveles muy altos de exposición sistémica. DUAKLIR® GENUAIR® solamente se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

Lactancia: No hay datos disponibles de mujeres expuestas a bromuro de aclidinio o al fumarato de formoterol durante la lactancia y se desconoce si se excretan en la leche materna. Dado que los estudios en ratas han demostrado la excreción de pequeñas cantidades de bromuro de aclidinio (y/o sus metabolitos) y fumarato de formoterol en la leche, el uso de DUAKLIR® GENUAIR® en mujeres en periodo de lactancia sólo debe considerarse si el beneficio esperado para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el niño.

Fertilidad: Los estudios realizados en ratas revelan una leve reducción de la fertilidad sólo con niveles de dosis muy superiores a la dosis humana máxima al bromuro de aclidinio y fumarato de formoterol (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se considera improbable que DUAKLIR® GENUAIR® administrado a la dosis recomendada afecte a la fertilidad en los humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de seguridad está basado en la experiencia con DUAKLIR® GENUAIR® y sus componentes individuales.

La experiencia de seguridad con DUAKLIR® GENUAIR® comprende la exposición a la dosis terapéutica recomendada durante un periodo máximo de 12 meses.

Las reacciones adversas asociadas con DUAKLIR® GENUAIR® fueron similares a las de sus componentes individuales. Debido a que DUAKLIR® GENUAIR® contiene aclidinio y formoterol cabe esperar que el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a DUAKLIR® GENUAIR® sean las mismas que las de cada uno de sus componentes.

Las reacciones medicamentosas adversas con mayor frecuencia con DUAKLIR® GENUAIR® fueron rinofaringitis (7.9%) y cefalea (6.8%).

Electrofisiología cardiaca: No se observaron efectos clínicamente relevantes de DUAKLIR® GENUAIR® sobre los parámetros ECG (incluyendo el intervalo QT) en comparación con aclidinio, formoterol y placebo, en los estudios de fase III de 6 a 12 meses de duración realizados en aproximadamente 4,000 pacientes con EPOC.

Tampoco se observaron efectos significativos de DUAKLIR® GENUAIR® sobre el ritmo cardiaco, en el monitoreo Holter de 24-horas en un subgrupo de 551 pacientes, de los cuales 114 recibieron DUAKLIR® GENUAIR® dos veces al día.

El programa de desarrollo clínico de DUAKLIR® GENUAIR® se llevó a cabo en pacientes con EPOC moderada a grave. El número total de pacientes tratados con DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg fue 1222. Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas que se enumeran a continuación se basan en la tasa de incidencia bruta de reacciones adversas con DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg en el análisis obtenido de los estudios clínicos de fase III aleatorizados, controlados con placebo de 6 meses de duración.

Para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención: muy común (³ 1/10); común (³ 1/100 a < 1/10); poco común (³ 1/1,000 a < 1/100); rara (³ 1/10,000 a <1/1,000); muy rara (< 1/10,000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Reacciones adversas observadas con DUAKLIR® GENUAIR®, pero no reportadas en la información para prescribir de los componentes individuales.

2 Reacciones adversas observadas con DUAKLIR® GENUAIR® y reportadas en la información para prescribir de al menos uno de los componentes individuales.

3 Reacciones adversas reportadas en la información para prescribir de al menos uno de los componentes individuales, pero reportadas para DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg con una incidencia inferior o comparable a la de placebo.

4 Reacciones adversas reportadas en la información para prescribir de al menos uno de los componentes individuales, pero no observadas con DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg; la categoría de la frecuencia corresponde a la indicada en la sección de Reacciones secundarias y adversas.

La proporción de pacientes con eventos adversos serios surgidos durante el tratamiento en los estudios de fase III fue baja y comparable en todos los grupos de tratamiento. Los eventos adversos graves que fueron trastornos cardiacos, trastornos gastrointestinales, infecciones e infestaciones, lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos, neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos), trastornos del sistema nervioso y trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos fueron los únicos eventos (por clasificación del sistema orgánico) que se reportaron en al menos 1% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento. Ninguno se reportó por más de 3% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos con bromuro de aclidinio y fumarato de formoterol de acuerdo con los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los efectos observados en estudios preclínicos de bromuro de aclidinio en los estudios no clínicos con respecto a la toxicidad reproductiva (efectos fetotóxicos) y la fertilidad (ligeras disminuciones en la tasa de concepción, el número de cuerpos lúteos, y pérdidas preimplantación y postimplantación) se observaron sólo a niveles de dosis considerados lo suficientemente superiores a exposición máxima en humanos para ser de poca relevancia para el uso clínico.

El fumarato de formoterol mostró una reducción de la fertilidad (pérdidas de implantación) en ratas, así como la disminución de la supervivencia postnatal temprana y el peso al nacer postnatal con una alta exposición sistémica al fumarato de formoterol. Un ligero aumento en la incidencia de leiomiomas uterinos se ha observado en ratas y ratones; un efecto que se considera característico en los roedores después de la exposición a largo plazo a altas dosis de agonistas de adrenoreceptores ß2.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración conjunta de DUAKLIR® GENUAIR® con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos y/o agonistas ß2 adrenérgicos de acción prolongada, no se ha estudiado y no se recomienda.

A pesar de que no se han realizado estudios formales de interacción farmacológica in vivo con DUAKLIR® GENUAIR®, se han empleado de forma concomitante con otros medicamentos para la EPOC incluyendo broncodilatadores ß2 adrenérgicos de acción breve, metilxantinas y esteroides orales e inhalados sin evidencia clínica de interacciones medicamentosas.

Los estudios in vitro han demostrado que el bromuro de aclidinio o sus metabolitos en la dosis terapéutica no se espera que causen interacciones con fármacos que son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) o los fármacos metabolizados por enzimas y esterasas del citocromo P-450 (CYP450). El formoterol no inhibe las enzimas del citocromo P-450 en concentraciones terapéuticamente relevantes (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

El tratamiento concomitante con derivados de la metilxantina, esteroides o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el posible efecto hipopotasémico de los agonistas ß2 adrenérgicos, por lo tanto, se recomienda precaución en el uso concomitante.

Los bloqueadores ß adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas ß2 adrenérgicos. Si se requieren bloqueadores ß adrenérgicos (incluyendo colirios), se prefieren los bloqueadores ß adrenérgicos cardioselectivos, aunque también deben administrarse con precaución.

DUAKLIR® GENUAIR® debe administrarse con precaución a los pacientes que están siendo tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, como inhibidores de la monoaminooxidasa, los antidepresivos tricíclicos, los antihistamínicos o los macrólidos debido a que la acción del formoterol, un componente de DUAKLIR® GENUAIR®, sobre el sistema cardiovascular puede ser potenciada por estos medicamentos. Los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc se asocian con un mayor riesgo de arritmias ventriculares.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha no se han reportado alteraciones en los resultados de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Asma: DUAKLIR® GENUAIR® no está indicado para el tratamiento del asma y no debe utilizarse en esta indicación o crisis de asma; no se han realizado estudios clínicos de DUAKLIR® GENUAIR® para asma.

Broncoespasmo paradójico: En estudios clínicos con DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg, no se observó broncoespasmo paradójico con DUAKLIR® GENUAIR® en la dosis recomendada. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradójico con otras terapias de inhalación. Si esto ocurre, debe detenerse la administración del medicamento y considerar otro tratamiento.

No está destinado para el uso agudo: DUAKLIR® GENUAIR® no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo.

Efectos cardiovasculares: Los pacientes con un infarto de miocardio en los 6 meses previos, angina inestable, arritmia recién diagnosticada dentro de los 3 meses anteriores, QTc (método de Bazett) arriba de los 470 mseg u hospitalización en los 12 meses anteriores para las clases funcionales de insuficiencia cardiaca III y IV de acuerdo con la New York Heart Association, fueron excluidos de los estudios clínicos, por lo tanto DUAKLIR® GENUAIR® debe utilizarse con precaución en estos grupos de pacientes.

En algunos pacientes, los agonistas ß2-adrenérgicos pueden producir aumento de la frecuencia del pulso y la presión arterial, cambios en el electrocardiograma (ECG) como el aplanamiento de la onda T, la depresión del segmento ST y prolongación del intervalo QTc en algunos pacientes. En caso de que se produzcan tales efectos, puede ser necesario descontinuar el tratamiento. Los agonistas ß2-adrenérgicos de acción prolongada deben utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación conocida del intervalo QTc o tratados con productos medicinales que afectan el intervalo mencionado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sistémicos: DUAKLIR® GENUAIR® debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares graves, trastornos convulsivos, tirotoxicosis y feocromocitoma.

Pueden observarse efectos metabólicos de hiperglucemia e hipopotasemia con dosis altas de agonistas ß2-adrenérgicos. En los estudios clínicos de fase III, la frecuencia de los aumentos notables de la glucosa en sangre con DUAKLIR® GENUAIR® fue baja (0.1%) y similar al placebo. La hipopotasemia es generalmente transitoria y no requiere suplementos. En los pacientes con EPOC grave, la hipopotasemia puede ser potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante. La hipopotasemia aumenta la susceptibilidad a arritmias cardiacas.

Debido a su actividad anticolinérgica, DUAKLIR® GENUAIR® debe utilizarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo estrecho (aunque el contacto directo del producto con los ojos es muy poco probable). La sequedad en la boca, que se ha observado con el tratamiento anticolinérgico, puede a largo plazo, ser asociada a caries dental.

Excipientes: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Bucal para inhalación (por medio de dispositivo).

Uso: Por inhalación utilizando el dispositivo.

La dosis recomendada es una inhalación de DUAKLIR® GENUAIR® 340/12 µg dos veces al día.

No deberá excederse la dosis recomendada.

Si una dosis es olvidada, ésta tiene que administrarse lo antes posible y la siguiente dosis debe administrarse en la hora habitual. No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

No se requiere el ajuste de la dosis para pacientes ancianos, pacientes con insuficiencia hepática o pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática o renal pueden usar DUAKLIR® GENUAIR® a la dosis recomendada. No existe una recomendación de uso específico para DUAKLIR® GENUAIR® en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) para la indicación de EPOC.

Instrucciones de uso: Su paciente debe usar DUAKLIR® GENUAIR® de la siguiente forma:

Familiarizándose con DUAKLIR® GENUAIR®.

Retirar el inhalador Genuair® del sobre y familiarizarse con sus componentes.

¿Cómo usar DUAKLIR® GENUAIR®?

Resumen: Para usar el inhalador Genuair® hay dos pasos que los pacientes necesitan llevar a cabo después de quitar la tapa:

Paso 1: Los pacientes deben presionar el botón naranja hasta el fondo (imagen 1) y luego soltarlo (imagen 2).

Recuerde a los pacientes que no deben continuar presionando el botón naranja.

Los pacientes tienen que comprobar que la ventana de control es de color verde. Esto significa que el inhalador está listo para usarse (imagen 3).

Si la ventana de control coloreada está de color rojo, los pacientes deben repetir las acciones de presionar y soltar (véase el paso 1).

Paso 2: Los pacientes deben inhalar con fuerza y profundamente por la boquilla (imagen 4). Los pacientes deben continuar inhalando, incluso después de haber escuchado que el inhalador hace "clic".

• Los pacientes deben comprobar que la ventana de control ha pasado de color verde a rojo, lo que indica que han inhalado su dosis correctamente (imagen 5).

Si la ventana de control coloreada aún está verde, los pacientes deben repetir la inhalación con fuerza y profundamente por la boquilla (véase el paso 2).

Recuerde a los pacientes que después de quitar el inhalador Genuair® de su boca tienen que contener la respiración durante tanto tiempo como sea cómodo y luego exhalar lentamente por su nariz.

Después de la inhalación, los pacientes tienen que recordar que deben colocar la tapa protectora. Es posible que algunos pacientes experimenten un sabor levemente dulce o ligeramente amargo, al inhalar el producto medicinal. Los pacientes no deben administrarse una dosis extra si no perciben ningún sabor después de la inhalación.

El inhalador Genuair® tiene un indicador de dosis para mostrar aproximadamente cuántas dosis quedan en el inhalador. Cada inhalador Genuair® entregará al menos 60 dosis. Cuando aparece una banda rayada roja en el indicador de dosis, esto significa que la última dosis se acerca y se debe conseguir un nuevo inhalador Genuair®.

Cuando la última dosis se ha preparado para la inhalación, el botón naranja no regresará a su posición superior completa, sino que se quedará bloqueado en una posición intermedia. La última dosis todavía se puede inhalar, pero después de ésta el inhalador Genuair® no se podrá utilizar de nuevo y el paciente deberá comenzar a utilizar un nuevo inhalador Genuair®.

No es necesario limpiar el inhalador Genuair®, pero en caso necesario, la parte exterior de la boquilla se puede limpiar con un paño seco o una toalla de papel. Recuerde al paciente que nunca utilice agua para limpiar el inhalador Genuair®, ya que podría dañar el medicamento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe evidencia limitada sobre el tratamiento de la sobredosis con DUAKLIR® GENUAIR®. Las dosis altas de DUAKLIR® GENUAIR® pueden llevar a signos y síntomas anticolinérgicos y/o ß2 adrenérgicos exagerados; de los cuales los más frecuentes incluyen visión borrosa, boca seca, náuseas, espasmos musculares, temblores, cefalea, palpitaciones e hipertensión.

DUAKLIR® GENUAIR® debe interrumpirse en caso de sobredosis. Está indicado el tratamiento de soporte y sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 inhalador con 60 dosis.

Caja con 3 inhaladores, cada uno con 60 dosis.

Caja con 1 inhalador con 30 dosis.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Manténgase el inhalador protegido dentro del sobre sellado hasta que comience el periodo de administración.

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese el envase bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento contiene lactosa. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. El sobre contiene un desecante NO INGERIBLE que deberá ser desechado al abrir el sobre.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67
Fracc. Lomas Verdes
C.P. 53120, Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 437M2015, SSA IV

153300404N0005/R2015