FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DUAVIVE® está indicado para:

a) Tratamiento para síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia.

b) Tratamiento para síntomas de deficiencia de estrógeno asociados con la menopausia.

c) Tratamiento de síntomas moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal, asociada con la menopausia.

d) Prevención de osteoporosis posmenopáusica.

En pacientes que no está contraindicada la terapia hormonal sustitutiva.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Se realizaron estudios de farmacocinética para la combinación de EC/bazedoxifeno en mujeres postmenopáusicas sanas con menopausia natural o que se habían sometido a una ooforectomía bilateral.

A continuación se resumen los parámetros farmacocinéticos promedio en estado estacionario para EC y bazedoxifeno (valor basal ajustado para estrona total), tras dosis múltiples de EC0, 45 mg/bazedoxifeno 20 mg.

Absorción:

Tras la dosis única de EC/Bazedoxifeno, el bazedoxifeno y la estrona total ajustada para el valor basal se absorbieron con un tmax aproximado de 2 horas y 8,5 horas respectivamente. Cuando se administraron dosis únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg con una comida rica en grasas, la Cmax de bazedoxifeno no se alteró, pero el ABC aumentó aproximadamente un 25%. Los alimentos tienen un efecto escaso o nulo en la exposición de los EC.

La combinación de EC/bazedoxifeno se puede administrar con o sin alimentos.

Tras la administración de bazedoxifeno en monoterapia se observó un aumento lineal de las concentraciones plasmáticas de entre 0,5 mg y 120 mg para las dosis únicas y de entre 1 mg y 80 mg para las dosis múltiples diarias. La biodisponibilidad absoluta del bazedoxifeno es aproximadamente del 6%.

Los EC son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal una vez liberados de la forma farmacéutica del medicamento. La proporcionalidad de la dosis de estrógenos se evaluó en dos estudios de EC. Se observaron aumentos proporcionales en función de la dosis en el ABC y la Cmax en el intervalo de administración de 0,3 mg a 0,625 mg de EC para la aquilina total (conjugada más no conjugada), la estrona total ajustada para el valor basal, y la estrona no conjugada ajustada para el valor basal.

Distribución:

No se ha estudiado la distribución de los EC y el bazedoxifeno tras la administración de la combinación de EC/bazedoxifeno.

El volumen de distribución tras la administración intravenosa de una dosis de 3 mg de bazedoxifeno en monoterapia es de 14,7±3,9 l/kg. Bazedoxifeno se une en gran medida (98%- 99%) a las proteínas plasmáticas in vitro, pero no se une a la globulina transportadora de hormona sexual (SHBG, por sus siglas en inglés).

La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente por el organismo y, por lo general, se encuentran en grandes concentraciones en los órganos de actuación de la hormona sexual. Los estrógenos circulan por el torrente sanguíneo fundamentalmente unidos a la SHBG y a la albúmina.

Biotransformación:

No se ha estudiado la disposición metabólica de los EC y el bazedoxifeno tras la administración de la combinación de EC/bazedoxifeno.

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes se encuentran en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. El 17ß-estradiol se convierte, de forma reversible, en estrona, y ambos pueden convertirse en estriol, que es el principal metabolito en la orina. En las mujeres postmenopáusicas, una proporción considerable de los estrógenos circulantes se encuentran en forma de conjugados de sulfato, especialmente de sulfato de estrona, que actúa como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.

Se ha determinado la disposición metabólica de bazedoxifeno en las mujeres postmenopáusicas tras la administración de 20 mg de bazedoxifeno radiomarcado por vía oral. El bazedoxifeno se metaboliza ampliamente en las mujeres. Su principal vía metabólica es la glucuronidación. El metabolito mediado por el citocromo P450 observado es escaso o nulo. El principal metabolito circulante es el bazedoxifeno-5- glucurónido, las concentraciones de este glucurónido son aproximadamente 10 veces superiores a las de bazedoxifeno inalterado en plasma.

Eliminación:

Tras una dosis única de EC/bazedoxifeno, la estrona (que forma parte de los EC) total ajustada para el valor basal se elimina con una semivida aproximada de 17 horas. Bazedoxifeno se elimina con una semivida aproximada de 30 horas. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en la segunda semana cuando se administra una vez al día.

Los componentes de los EC, 17ß-estradiol, estrona y estriol, se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato.

El aclaramiento de bazedoxifeno es de 0,4±0,1 l/h/kg cuando se administra por vía intravenosa. El bazedoxifeno radiomarcado se excreta principalmente en las heces, y menos del 1% de la dosis se elimina en orina.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/bazedoxifeno en las mujeres de más de 75 años de edad. La farmacocinética de una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno se evaluó en un estudio de 26 mujeres postmenopáusicas sanas. En comparación con las mujeres de entre 51 y 64 años de edad (n=8), el ABC aumentó, como promedio, en una proporción de 1,5 en las mujeres de entre 65 y 74 años (n=8), mientras que en las mujeres de más de 75 años (n=8) la proporción del aumento fue de 2,6. Este aumento se debió muy probablemente a cambios en la función hepática relacionados con la edad.

Insuficiencia renal:

No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/bazedoxifeno en pacientes con insuficiencia renal. Los datos clínicos disponibles para el bazedoxifeno en mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50 ml/min) son limitados (n=5). Se administró una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno a estas pacientes. La cantidad de bazedoxifeno eliminado en la orina fue insignificante (<1%). La función renal alterada tuvo una influencia escasa o nula en la farmacocinética del bazedoxifeno.

Insuficiencia hepática:

No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/bazedoxifeno en las mujeres con alteración hepática.

Se comparó la disposición de una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno en mujeres con insuficiencia hepática (clases A [n=6], B [n=6] y C [n=6] según la clasificación de Child- Pugh) y en mujeres con función hepática normal (n=8). Como promedio, las mujeres con insuficiencia hepática mostraron un aumento de ABC 4,3 veces mayor en comparación con los controles. No existen más evaluaciones de la seguridad ni de la eficacia en las mujeres con insuficiencia hepática. Por lo tanto, el uso de EC/bazedoxifeno en esta población está contraindicado (ver sección Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: No se ha asignado aún, código ATC: no se ha asignado aún.

Mecanismo de acción:

Bazedoxifeno/ Estrógenos Conjugados, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), lo cual se define como un complejo estrogénico con selectividad tisular (TSEC). Los principios activos de los EC son fundamentalmente ésteres sulfatos de estrona, sulfatos de equilina y 17α/ß-estradiol, que sustituyen la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres menopáusicas y alivian los síntomas menopáusicos. Los estrógenos favorecen el crecimiento del endometrio, por lo que los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer endometriales. La incorporación de bazedoxifeno, que actúa como antagonista de los receptores estrogénicos en el útero, reduce en gran medida el riesgo de hiperplasia endometrial que comporta el uso de estrógenos en las mujeres sin histerectomizar.

Información de ensayos clínicos:

Alivio de los síntomas del déficit de estrógenos y patrones de sangrado:

Se obtuvo un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento. En un ensayo de 12 semanas de duración, la combinación de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg redujo significativamente el número y la intensidad de los sofocos en comparación con el placebo en las semanas 4 y 12.

En un ensayo se notificó amenorrea en el 97% de las mujeres que recibieron EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante los meses 10 a 12. El sangrado irregular y/o la oligometrorragia fueron notificados en el grupo con EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por el 7% de las mujeres durante los 3 primeros meses de tratamiento, y por el 3% de las mujeres durante los meses 10 a 12.

En otro ensayo, se notificó amenorrea en el 95% de las mujeres que recibieron EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante los meses 10 a 12. El sangrado irregular y/o la oligometrorragia fueron notificados en el grupo con EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por el 6% de las mujeres durante los 3 primeros meses de tratamiento y por el 5% de las mujeres durante los meses 10 a 12.

Densidad mamaria:

La combinación de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostró cambios similares en la densidad mamográfica en comparación con el placebo durante 1 año de tratamiento.

Efectos en la densidad mineral ósea (DMO):

En un ensayo de 1 año de duración, se observó una diferencia significativa con la combinación de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg en relación con los valores basales en la DMO de la columna lumbar (+1,52%) en el mes 12, en comparación con placebo. Dicho cambio en la DMO fue similar al observado con bazedoxifeno 20 mg en monoterapia (+1,35%) e inferior al observado con la combinación de EC 0,45 mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) en el mismo ensayo.

Población de edad avanzada:

La combinación de Ec/bazedoxifeno no se ha estudiado en mujeres de 75 años o más de edad. Del número total de mujeres en ensayos de fase 3 que recibieron Ec/bazedoxifeno 20 mg, el 2,4% (n=77) tenía 65 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad ni en la eficacia entre las mujeres de más de 65 años y las mujeres más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas de las mujeres de más edad.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

• Presencia confirmada, sospecha o antecedentes de cáncer de mama.

• Presencia confirmada, sospecha o antecedentes de tumores malignos vinculados a los estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial).

• Sangrado genital sin diagnosticar.

• Hiperplasia endometrial sin tratar.

• Presencia o antecedentes de tromboembolismo venoso (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis de vena retiniana).

• Trastornos trombofílicos confirmados (por ejemplo, déficit de proteína C, de proteína S o de antitrombina, ver sección Precauciones generales).

• Presencia o antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial (por ejemplo, infarto de miocardio, ictus).

• Presencia o antecedentes de hepatopatía, siempre que las pruebas de función hepática no hayan recuperado los valores normales.

• El uso de EC/Bazedoxifeno solamente está indicado en las mujeres postmenopáusicas; las mujeres en edad fértil no deben tomarlo (ver las secciones Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Precauciones en relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

• Porfiria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

DUAVIVE® solamente está indicado en las mujeres postmenopáusicas, y está contraindicado en las mujeres embarazadas o con posibilidad de quedarse embarazadas (ver sección Contraindicaciones). No existen datos sobre el uso de DUAVIVE® en mujeres embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con DUAVIVE®, éste se debe suspender de inmediato.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en la relación con una exposición accidental del feto a los estrógenos no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

En los estudios realizados en conejos, el bazedoxifeno en monoterapia ha mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Precaución en relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Lactancia:

DUAVIVE® está contraindicado durante la lactancia (ver sección Contraindicaciones). Se desconoce si el bazedoxifeno se excreta en la leche materna. Se han identificado cantidades de estrógenos detectables en la leche de madres en tratamiento con EC. La administración de estrógenos a madres lactantes ha mostrado reducir la cantidad y la calidad de la leche.

Fertilidad:

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos sobre la reproducción con la combinación de EC/bazedoxifeno.

Los estudios realizados con bazedoxifeno en ratas han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad (ver sección Precaución en relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen de las características de seguridad:

Se evaluó la seguridad de la combinación de EC/bazedoxifeno en 4.868 mujeres postmenopáusicas que participaron en 5 ensayos fase 3. De ellas, 1.585 recibieron tratamiento con EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg y 1.241 recibieron placebo. Se valuó la exposición prolongada a la combinación de EC/bazedoxifeno durante un periodo de hasta 2 años; 3.322 mujeres estuvieron expuestas a dicha combinación durante al menos 1 año y 1.999 mujeres estuvieron expuestas durante 2 años.

El acontecimiento adverso que se notificó con mayor frecuencia fue el dolor abdominal, que afectó a más de 10% de las pacientes de los ensayos clínicos.

Se pueden producir acontecimientos tromboembólicos venosos graves en raras ocasiones (menos de 1 caso por cada 1.000 pacientes).

Tabla de reacciones adversas:

En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas observadas con la combinación de EC/bazedoxifeno (n=3,168) en ensayos clínicos con placebo. Las reacciones adversas se clasificaron como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Riesgo de cáncer de mama:

Varios estudios ponen de manifiesto el riesgo de cáncer de mama asociado al uso de estrógenos solos. Cualquier aumento del riesgo de las usuarias de estrógenos solos es sustancialmente menor que el observado en las pacientes tratadas con combinación de estrógenos y progestágenos. El grado de riesgo depende de la duración del uso (ver sección Precauciones generales). A continuación se presentan los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS).

Grupo tratado con estrógenos solos en el estudio WHI de EEUU–riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento.

* Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama.

Estudio Million women study (grupo con estradiol)–riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento.

* Obtenido a partir de la tasa de incidencia basar en los países desarrollados.

# Cociente de riesgos global. El cociente de riesgos no es constante, pero aumentará a medida que aumente la duración del tratamiento.

Riesgo de cáncer endometrial:

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo aproximado de cáncer endometrial es de 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no utilizan una THS.

La administración de una THS que contenga únicamente estrógenos aumenta el riesgo de cáncer endometrial, por lo que no se recomienda su empleo en las mujeres con útero (ver sección Precauciones generales). Dependiendo de la duración del uso de estrógenos solos y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer endometrial observado en los estudios epidemiológicos varía entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados en cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y los 65 años DUAVIVE® contiene bazedoxifeno, que reduce el riesgo de hiperplasia endometrial que puede ocurrir con el consumo de estrógenos solos (ver sección Precauciones generales). La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Cáncer ovárico:

La administración durante periodos prolongados de una THS que contenga únicamente estrógenos se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de cáncer ovárico. En el Million Women Study, el uso de una THS durante 5 años dio lugar a 1 caso adicional por cada 2.500 pacientes tratados.

Riesgo de tromboembolismo venoso:

En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis con bazedoxifeno (promedio de edad=66,6 años), el índice de TEV por 1.000 mujeres-años durante el periodo de estudio de 3 años fue de 2,86 en el grupo con bazedoxifeno (20 mg) y de 1,76 en el grupo con placebo, y durante el periodo de estudio de 5 años fue de 2,34 en el grupo de bazedoxifeno (20 mg) y de 1,56 en el grupo con placebo. Tras 7 años, el índice de TEV por 1.000 mujeres años fue de 2,06 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y del 1,36 en el grupo con placebo.

Se sabe que los estrógenos aumentan el riesgo de sufrir en TEV (ver sección Precauciones generales). La aparición de dicha reacción es más probable durante el primer año de tratamiento. A continuación se resumen los datos del mayor ensayo aleatorizado:

Grupo de estrógenos en monoterapia de los estudios WHI– riesgo adicional de TEV durante 5 años de tratamiento.

* Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de ictus isquémico:

El uso de estrógenos en monoterapia está asociado a un aumento del riesgo relativo de ictus isquémico en una proporción de hasta 1,5. Dicho riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, no obstante, puesto que el riesgo basal depende considerablemente de la edad, el riesgo global de ictus de las mujeres que reciben un tratamiento estrogénico aumentará con la edad (ver sección Precauciones generales). El riesgo adicional de ictus isquémico a lo largo de cinco años de tratamiento se evaluó en el mayor ensayo aleatorizado en mujeres sin útero (WHI) de entre 50 y 59 años de edad.

Estudio WHI combinados–riesgo adicional de ictus isquémico*durante 5 años de tratamiento.

* No se diferenció entre ictus isquémico e ictus hemorrágico.

Reacciones adversas notificadas con EC y/o bazedoxifeno en monoterapia:

Las reacciones adversas se clasificaron como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con EC en monoterapia:

Reacciones adversas observadas con bazedoxifeno en monoterapia:

Experiencia post-comercialización:

Se han producido notificaciones post-comercialización de acontecimientos oculares distintos de la trombosis de vena retiniana, en pacientes que recibían bazedoxifdeno en monoterapia. En dichas notificaciones se incluyen agudeza visual disminuida, visión borrosa, fotopsia, defecto de campo visual, alteración visual, ojo seco, edema palpebral, blefaroespasmo, dolor de ojo e hinchazón ocular. La naturaleza subyacente de estos acontecimientos es dudosa. Si se producen síntomas oculares, se debe aconsejar a las pacientes que consulten a un médico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad ni deterioro de la fertilidad con la combinación de EC/bazedoxifeno. Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios con bazedoxifeno.

En estudios de carcinogenicidad de 6 meses de duración con ratones transgénicos se produjo un aumento de la incidencia de tumores ováricos de células de la granulosa benignos en ratones hembra a las que se administraron 150 o 500 mg/kg/día. La exposición sistémica (AUC) a bazedoxifeno en estos grupos fue 35 y 69 veces mayor que la experimentada por las mujeres postmenopáusicas que recibieron 20 mg/día durante 14 días.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con ratas se observó un aumento de la incidencia de los tumores ováricos de células de la granulosa benignos en ratas hembra con concentraciones en la dieta del 0,30% y el 0,1%. La exposición sistémica (AUC) a bazedoxifeno en estos grupos fue 2,6 y 6,6 veces mayor que la observada en las mujeres postmenopáusicas que recibieron 20 mg/día durante 14 días.

La observación de tumores ováricos de células de la granulosa benignos en ratones y ratas hembra tratadas con bazedoxifeno es un efecto de clase de los SERM, que guarda relación con su farmacología en roedores cuando reciben tratamiento durante su vida reproductiva, cuando sus ovarios son funcionales y sensibles a la estimulación hormonal.

El bazedoxifeno produjo nefrocalcinosis corticomedular y potenció la nefropatía progresiva crónica (NPC) espontánea en las ratas macho. Los parámetros urinarios sufrieron alteraciones patológicas. En estudios a largo plazo se observaron tumores renales (adenomas y carcinomas) con todas las dosis ensayadas, muy probablemente como consecuencia de dicha afectación renal crónica. Ya que la nefropatía progresiva crónica y la nefrocalcinosis corticomedular con nefropatías específicas más probables de la rata, cabe suponer que estos resultados no son aplicables a los seres humanos. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración, la administración de bazedoxifeno a ratas por vía oral en la dieta, en dosis de 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% o 0,1%, produjo índices de exposición entre 0,05 y 4 veces superiores en los machos y entre 0,26 y 6,61 veces superiores en las hembras, respectivamente. Además, tomando como base el área de superficie (mg/m2), dichas proporciones de dosis produjeron exposiciones aproximadas ente 0,6 y 22 veces superiores a las de la dosis clínica de 20 mg en los machos entre 1,0 y 29 veces superiores en las hembras.

Se observaron carcinomas renales en un estudio de eficacia ósea, de 18 meses de duración, en monos cynomolgus ovariectomizados de edad avanzada. Estos tumores se consideran carcinomas de células renales espontáneos que se producen en primates no humanos de edad avanzada y no es probable que se puedan aplicar a los seres humanos. El bazedoxifeno administrado a monos por vía oral en dosis de 0; 0,2; 0,5; 1; 5 o 25 mg/kg/día produjo índices de exposición entre 0,05 y 16,3 veces superiores a los de la dosis clínica de 20 mg, y proporciones de dosis aproximadamente entre 0,2 y 24 veces superiores a las de la dosis clínica de 20 mg, tomando como base el área de superficie (mg/m2).

Bazedoxifeno no fue genotóxico ni mutagénico en una batería de pruebas, entre ellas, el ensayo in vitro de mutación inversa bacteriana, el ensayo in vitro de mutación directa de células de mamífero en el de la timidina-quinasa (TK+/-) en células de linfoma murino L5178Y, en ensayo in vitro de anomalía cromosómica en células ováricas de hámster chino (OHC) y el ensayo in vivo de los micronúcleos de ratón.

No se han realizados estudios de toxicidad reproductiva ni de deterioro de la fertilidad con EC/bazedoxifeno. Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios con bazedoxifeno.

En estudios con bazedoxifeno realizados en conejos se observaron casos de aborto y un aumento de la incidencia de anomalías cardiacas (defecto del tabique ventricular) y del sistema óseo (retraso en la osificación, deformación o alineación incorrecta de los huesos, principalmente de la columna vertebral y del cráneo) en el feto con dosis tóxicas para la madre ≥ 0,5 mg/kg/día (1,5 veces la exposición en seres humanos). La administración de bazedoxifeno a ratas en dosis tóxicas para la madre ≥ 1 mg/kg/día (≥ 0,4 veces la dosis en seres humanos tomando como base el área de superficie corporal) produjo una disminución del número de fetos vivos y/o reducciones de los pesos corporales de los fetos. No se observaron anomalías en el desarrollo del feto.

Se administraron dosis diarias de entre 0,3 y 30 mg/kg (entre 0,15 y 14,6 veces la dosis en seres humanos tomando como base el área de superficie corporal, en mg/m2 [la dosis de 20 mg/kg en seres humanos es de 12,3 mg/m2] a ratas hembras antes y durante el apareamiento con machos sin tratar. Tanto los ciclos estrales como la fertilidad se vieron afectados negativamente en todos los grupos de hembras tratadas con bazedoxifeno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios de interacciones con DUAVIVE®. A continuación se resumen los resultados de los estudios de interacciones con EC o bazedoxifeno.

Estrógenos conjugados:

El uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas metabolizantes de fármacos, en concreto del citocromo P450, como los anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y los antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) puede aumentar el metabolismo de los estrógenos. A pesar de su capacidad conocida para actuar como inhibidores potentes, ritonavir y nelfinavir muestran propiedades inductoras cuando se emplean de forma concomitante con (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos. Clínicamente, el aumento del metabolismo de los estrógenos puede reducir su efecto y provocar cambios en el perfil del sangrado uterino.

Los inhibidores del CYP3A4, tales como eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y el zumo de pomelo pueden elevar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y producir reacciones adversas.

Bazedoxifeno:

El bazedoxifeno es metabolizado por enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) en el intestino y el hígado. El uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas UGT, tales como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina y fenitoína, puede aumentar el metabolismo del bazedoxifeno y provocar un descenso de las concentraciones sistémicas de dicho fármaco. La reducción de la exposición al bazedoxifeno puede estar asociada a un aumento del riesgo de hiperplasia endometrial. Si se produce sangrado intermenstrual u oligometrorragia tras un tiempo de tratamiento, o persiste una vez interrumpido éste, se debe investigar el origen, que puede incluir una biopsia endometrial para descartar una neoplasia maligna de endometrio (ver sección Precauciones generales).

El metabolismo del bazedoxifeno mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP) es escaso o nulo. El bazedoxifeno no induce ni inhibe la actividad de las principales isoenzimas del CYP y no es probable que interactúe con medicamentos administrados de forma concomitante a través de un metabolismo mediado por el CYP.

No se produjeron interacciones farmacocinéticas significativas entre bazedoxifeno y los siguientes medicamentos: ibuprofeno, atorvastatina, azitromicina o un antiácido con aluminio e hidróxido de magnesio. Teniendo en cuenta las características in vitro de unión a proteínas plasmáticas del bazedoxifeno, es poco probable que se produzcan interacciones con warfarina, digoxina y diazepam.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los estrógenos provocan un aumento de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TGB), que a su vez produce un aumento de la hormona tiroidea total circulante, cuantificada por el yodo unido a proteínas (PBI), de las concentraciones de T4 (en columna o por radioinmunoanálisis) o de T3 (por radioinmunoanálisis). La captación de T3 por resina se reduce, lo que refleja la elevación de la TGB. Las concentraciones de T3 y T4 libres no sufren cambios. Se pueden elevar otras proteínas transportadoras en el suero, a saber, la globulina transportadora de corticoides (CBG) y la globulina transportadora de hormona sexual (SHBG), lo que produce un aumento de los corticosteroides y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormona activas libres o biológicas no se alteran. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de la renina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmia).

PRECAUCIONES GENERALES:

Para tratar los síntomas postmenopáusicos, el tratamiento con EC/Bazedoxifeno sólo se debe iniciar si dichos síntomas afectan negativamente a la calidad de vida. En todos los casos, se deben evaluar detenidamente los riesgos y los beneficios con una periodicidad mínima anual, y únicamente se debe proseguir el tratamiento si el beneficio supera al riesgo.

Las mujeres en tratamiento con EC/Bazedoxifeno no deben tomar progestágenos, otros estrógenos ni moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM).

EC/Bazedoxifeno no se ha estudiado en el tratamiento de la menopausia prematura.

Exploración y seguimiento médicos:

Antes de iniciar o retomar el tratamiento con EC/Bazedoxifeno, se debe preguntar a la paciente por sus antecedentes médicos personales y familiares completos. La exploración física (incluidos el tacto vaginal y la exploración mamaria) se debe regir por dichos antecedentes y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomienda realizar revisiones periódicas, cuya frecuencia y naturaleza se deberán adaptar a cada paciente. Se deben explicar a las pacientes los cambios en las mamas que deben notificar a su médico o enfermero (ver “Cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones complementarias, incluido el uso de herramientas de diagnóstico por la imagen adecuadas, como la mamografía, se deben realizar con arreglo a las prácticas de detección actualmente aceptadas, modificadas en función de las necesidades clínicas de cada paciente.

Enfermedades que precisan supervisión:

Se debe realizar un seguimiento riguroso de las pacientes que padezcan o hayan padecido alguna de las siguientes enfermedades, o si alguna de dichas enfermedades ha empeorado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal anterior. Se debe tener en cuenta que dichas enfermedades pueden reaparecer o empeorar durante el tratamiento con EC/Bazedoxifeno, en especial las siguientes:

- Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis.

- Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver más adelante).

- Factores de riesgo para tumores vinculados a los estrógenos, por ejemplo, herencia de primer grado de cáncer de mama.

- Hipertensión.

- Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).

- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.

- Colelitiasis.

- Migraña o cefalea (intensa).

- Lupus eritematoso sistémico.

- Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante).

- Epilepsia.

- Asma.

- Otosclerosis.

Motivos para la retirada inmediata del tratamiento

Se debe suspender el tratamiento si se detecta alguna contraindicación (por ejemplo, tromboembolismo venoso, ictus y embarazo) y en las situaciones siguientes:

- Ictericia o deterioro de la función hepática.

- Aumento considerable de la tensión arterial.

- Aparición reciente de migraña o cefalea tipo migraña.

Hiperplasia y carcinoma endometriales:

En las mujeres con útero sano, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometriales aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El aumento del riesgo de cáncer endometrial notificado entre las mujeres que toman estrógenos en monoterapia es entre 2 y 12 veces superior al de las mujeres que no los toman, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos. Tras la suspensión del tratamiento, el riesgo puede seguir siendo elevado durante un mínimo de 10 años. Las mujeres en tratamiento con DUAVIVE®, no deben tomar otros estrógenos, ya que esto puede aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial.

La incorporación de bazedoxifeno a DUAVIVE® reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del carcinoma endometrial.

Se puede producir sangrado intermenstrual y oligometrorragia durante el tratamiento. Si aparecen tras un tiempo de tratamiento o persisten una vez interrumpido éste, se debe investigar el origen que puede incluir una biopsia endometrial para descartar una neoplasia maligna de endometrio.

Cáncer de mama:

Los datos globales sugieren un posible aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógenos solos, que está relacionado con la duración del tratamiento.

En el ensayo Women´s Health Initiative (WHI) no se detectó un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres histerectomizadas que tomaban estrógenos en monoterapia.

La mayor parte de los estudios observacionales han notificado un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, sustancialmente inferior al observado en las mujeres que toman estrógenos asociados con progestágenos (ver sección Reacciones secundarias y adversas). El aumento del riesgo se hace evidente tras pocos años de consumo, pero los valores basales se recuperan a los pocos años (cinco, a lo sumo) de interrumpir el tratamiento.

Se desconoce el efecto de DUAVIVE® en el riesgo de cáncer de mama.

Cáncer ovárico:

El cáncer ovárico es mucho menos común que el cáncer de mama. El uso de estrógenos solos durante periodos prolongados (de entre 5 y 10 años como mínimo) se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de cáncer ovárico.

Se desconoce el efecto de DUAVIVE® en el riesgo de cáncer ovárico.

Tromboembolismo venoso (TVE):

Se han notificado casos de TEV en ensayos clínicos de hasta 2 años de duración con mujeres postmenopáusicas en tratamiento con la combinación de EC/bazedoxifeno (ver sección Reacciones secundarias y adversas). En caso de aparición o sospecha de un acontecimiento de TEV, se debe suspender DUAVIVE® de inmediato.

Los SERM (entre los que se incluye bazedoxifeno) y los estrógenos aumentan por separado el riesgo de sufrir un TEV (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

El tratamiento hormonal está asociado a un riesgo entre 1,3 y 3 veces mayor de presentar un TEV. La aparición de dicho acontecimiento es más probable en el primer año de THS que con posterioridad a ésta (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Las pacientes con enfermedad trombofílica conocida tiene un mayor riesgo de sufrir un TEV, y el tratamiento hormonal puede contribuir a dicho riesgo. DUAVIVE® está contraindicado en estas pacientes (ver sección Contraindicaciones).

Entre los factores de riesgo generalmente reconocidos de sufrir un TEV se encuentran el consumo de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor, la inmovilización prolongada, la obesidad (IMC >30 kg/m2), el embarazo/periodo postparto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre la posible implicación de las venas varicosas en el TEV. Como en todos los pacientes postquirúrgicos, se debe tener en cuenta la aplicación de medidas profilácticas con el fin de prevenir la aparición de un TEV tras una intervención. Cuándo una cirugía electiva vaya a estar seguida de una inmovilización prolongada, se recomienda interrumpir temporalmente la administración de DUAVIVE® entre 4 y 6 semanas antes. El tratamiento no se debe reiniciar hasta que la paciente recupere la movilidad por completo. Asimismo, se debe aconsejar a las mujeres que toman DUAVIVE® que se muevan periódicamente durante los desplazamientos que impliquen una inmovilización prolongada.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se les pueden ofrecer pruebas de detección, tras un asesoramiento minucioso sobre sus limitaciones (en las pruebas de detección se identifica únicamente una parte de las anomalías trombofílicas). El tratamiento hormonal está contraindicado si se identifica una anomalía trombofílica con segregación trombótica en miembros de la familia o si la anomalía es “grave” (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S o proteína C, o una combinación de anomalías).

En el caso de las mujeres que ya reciben un tratamiento anticoagulante crónico, se debe evaluar detenidamente la relación beneficio/riesgo del empleo de un tratamiento hormonal.

En caso de aparición tras el inicio del tratamiento o de sospecha de un acontecimiento de TEV, se debe suspender DUAVIVE® de inmediato. Se debe indicar a las pacientes que consulten a sus médicos inmediatamente cuando detecten un posible síntoma tromboembólico (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad de las arterias coronarias (EAC):

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados no han puesto de manifiesto protección contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC que recibieron estrógenos solos. Los datos de ensayos controlados aleatorizados no revelaron un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas que tomaban estrógenos en monoterapia.

Ictus isquémico:

El tratamiento con estrógenos solos está asociado a un aumento del riesgo de ictus isquémicos en una proporción de hasta 1,5. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo transcurrido tras la menopausia. No obstante, el riesgo basal de ictus depende considerablemente de la edad, por lo que el riesgo global de ictus de las mujeres que reciben tratamiento hormonal aumentará con la edad (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Se desconoce el efecto de DUAVIVE® en el riesgo de ictus.

En caso de aparición o sospecha de un ictus de debe suspender DUAVIVE® de inmediato (ver sección Contraindicaciones).

Otras enfermedades:

• Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos, por lo que se debe realizar un riguroso seguimiento de las pacientes con disfunción renal o cardiaca mientras reciben tratamiento con DUAVIVE®.

• Se espera un aumento de concentración de los componentes estrogénicos circulantes de DUAVIVE®, por lo que se debe vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal terminal. No se recomienda el uso en esta población (ver sección Dosis y vía de administración y Farmacocinética y Farmacodinamia).

• Durante el tratamiento con estrógenos, se debe realizar un riguroso seguimiento de las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, ya que se han notificado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos en plasma que derivaron en pancreatitis en mujeres tratadas con estrógenos que padecían dicha enfermedad. No se ha estudiado la combinación de EC/bazedoxifeno en mujeres con concentraciones basales de triglicéridos >300 mg/dl (<3,4 mmol/l). En ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, la combinación de EC/bazedoxifeno se asoció a un aumento de la concentración de triglicéridos en suero de aproximadamente un 16% en el mes de 12 y de un 20% el mes 24 en relación con los valores basales. Por lo tanto, se debe considerar la realización de un seguimiento anual de las concentraciones de triglicéridos en suero.

• No se ha estudiado la combinación de EC/bazedoxifeno en pacientes con la función hepática alterada (ver las secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y Farmacodinamia) o con antecedentes de ictericia colestática. Es posible que las mujeres con la función hepática alterada metabolicen mal los estrógenos. Se debe proceder con precaución en el caso de las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada al consumo de estrógenos en el pasado o a un embarazo, y se debe suspender el tratamiento con DUAVIVE® si se produce una recidiva.

• Se han notificado casos (<1%) de colecistitis en ensayos clínicos con la combinación de EC/bazedoxifeno. Se ha notificado un riesgo entre 2 y 4 veces mayores de enfermedad de la vesícula biliar con necesidad de cirugía en mujeres postmenopáusicas que recibían estrógenos (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

El uso de un tratamiento estrogénico no mejora la función cognitiva. Algunos datos sugieren un aumento del riesgo de demencia probable en las mujeres que comienzan a tomar estrógenos solos de forma continua después de los 65 años.

Se desconoce el efecto de DUAVIVE® en el riesgo de demencia.

DUAVIVE® contiene lactosa, sacarosa, glucosa (en forma de polidextrosa y maltitol líquido) y sorbitol (en forma de polidextrosa). Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de DUAVIVE® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

En ensayos clínicos con bazedoxifeno en monoterapia se notificó la aparición de somnolencia como reacción adversa, por lo que se debe advertir a los pacientes sobre el posible efecto en la conducción y el uso de máquinas.

Se han producido notificaciones post-comercialización de síntomas visuales, tales como alteración de la agudeza visual y visión borrosa, en pacientes que recibían bazedoxifeno en monoterapia. Si aparecen dichos síntomas, las pacientes deben evitar conducir y utilizar máquinas que requieren una percepción visual precisa hasta que los síntomas se hayan resuelto o hasta que el médico considere que pueden hacerlo de forma segura.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Para el inicio y la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible (ver sección Precauciones generales).

La dosis recomendada de DUAVIVE® es de 0,45 mg de estrógenos conjugados (EC) y 20 mg de bazedoxifeno administrados en forma de un único comprimido por vía oral, una vez al día.

Si la paciente olvida tomar un comprimido, debe tomarlo tan pronto como lo recuerde, y continuar con el mismo tratamiento que antes del olvido. Si la paciente olvida más de un comprimido, debe tomar únicamente el más reciente, y no debe tomar el doble de la dosis habitual para compensar los comprimidos olvidados.

Población de edad avanzada:

DUAVIVE® no se ha estudiado en mujeres de más de 75 años. De acuerdo con los datos disponibles no es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en función de la edad (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia). La experiencia con el tratamiento en mujeres de más de 65 años es limitada.

Insuficiencia renal:

No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/bazedoxifeno en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se recomienda el uso en esta población (ver sección Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Insuficiencia hepática:

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de la combinación de EC/bazedoxifeno en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que está contraindicado el uso en esta población (ver la sección Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Población pediátrica:

No existe una recomendación de uso específico de DUAVIVE® en la población pediátrica.

Forma de administración:

Vía oral.

DUAVIVE® se puede tomar en cualquier momento del día, con independencia de las comidas (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia)

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe un antídoto específico en caso de sobredosis de DUAVIVE® por lo que el tratamiento debe ser sintomático.

Los síntomas de sobredosis de medicamentos con estrógenos en los adultos y los niños pueden incluir náuseas, vómito, dolor mamario a la palpación, mareo, dolor abdominal, adormecimiento/fatiga; en las mujeres se puede producir hemorragia por retirada.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 28 tabletas de 20 mg/0.450 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

Caja de cartón con 28 tabletas de 20 mg/0.625 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico. No se emplee si hay sospecha de embarazo. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mxy

MEX.AEReporting@pfizer.com

PFIZER, S.A. de C.V.

Km. 63 Carretera México-Toluca

Zona Industrial, C.P. 50140 Toluca, México, México.

Reg. Núm. 158M2017 SSA

173300404N0001

Fecha de aprobación: 14 de Junio de 2017