FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiinflamatorio con acción analgésica. Antineurítico. Lumbalgias, cervicalgias, braquialgias, radiculitis, neuropatías perifé­ricas de diversa etiopatogenia: neuralgias faciales, neu­ral­gias del trigémino, neuralgia intercostal, neuralgia her­pética, neuropatía alcohólica, neuropatía diabética, síndrome del conducto del carpo, fibromialgia, espondilitis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las vitaminas B1, B6 y B12 participan en el metabolismo de todas las células del organismo; pero su actividad predominante se ejerce sobre las células del sistema nervioso, por lo que se les ha denominado vitaminas neurotropas.

Tiamina (vitamina B1): La absorción gastrointestinal de la tiamina que se ingiere con los alimentos sucede mediante un mecanismo de transporte activo; y ­cuando se administra en grandes dosis, se absorbe por ­difusión pasiva. El límite de absorción máxima es de 8 a 15 mg al día, pero esta cantidad puede ser superada fácilmente cuando se ingiere en dosis fraccionadas con los alimentos.

Los tejidos realizan la degradación total de aproximadamente 1 mg de tiamina al día.

Cuando la ingestión es inferior a esta cantidad, la tiami­na no se excreta por la orina; pero cuando la ingestión excede dicha cantidad, primeramente se saturan los depósitos tisulares y posteriormente, aparecen sin modi­ficación o como su catabolito: la pirimidina.

La forma funcionalmente activa de la tiamina es el pirofosfato de tiamina, que interviene en el metabolismo de los carbohidratos como cofactor de las deshidro­ge­nasas (deshidrogenasa cetoácida de cadena ramificada, complejo piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshi­droge­nasa) y transcetolasas.

Entre los procesos metabólicos que resultan afectados durante la deficiencia de tiamina está el aporte energé­tico neuronal al inhibirse la degradación de los carbohidratos, lo que impide la regeneración de la mem­brana axónica. Además de participar en el proceso de ­síntesis de la acetil­colina, el pirofosfato de tiamina interviene en la libe­ración de este neurotransmisor de la membra­na presináptica, pues se han encontrado altas concentraciones de tiamina fosforilada en las terminaciones nerviosas colinérgicas.

Piridoxina (vitamina B6): La piridoxina, el piridoxal y piridoxamina son rápidamente absorbidas por el sistema gastrointestinal después que son hidrolizadas a sus productos fosforilados. Por lo menos, el 60% de la vitamina B6 circulante corresponden al fosfato de piridoxal. Se consi­dera que el piridoxal es la forma primaria que atraviesa membranas celulares.

El principal producto de excreción es el ácido 4-piridóxico, formado por la acción de la alde­hído oxidasa hepática sobre el piridoxal libre.

El fosfato de piridoxal actúa como coenzima en varias transformaciones metabólicas de los aminoácidos. La vitamina B6 interviene en la síntesis de los siguientes neurotrans­misores: ácidos gammaaminobutírico, dopamina, sero­to­nina; así como en la síntesis de los esfingolípidos que constituyen la vaina de mielina.

Cianocobalamina (vitamina B12): La vitamina B12 que se ingiere con los alimentos se une al factor intrínseco (glucoproteína con masa molecular de 59,000 Da), en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas. El complejo vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon distal, donde interactúa con un receptor específico situado sobre las células de la mucosa ileal y desde ahí, es transportado a la circulación.

Además del factor intrínseco, se requieren la presencia de bilis y bicarbonato de sodio (a pH adecuado) para el transporte de la vitamina B12 a través del íleon. El desarrollo de la deficiencia de vitamina B12, comúnmente, no proviene de una carencia en la dieta sino de un defecto en la absorción gastrointestinal.

Una vez absorbida, la vitamina B12 se une a una betaglobulina plasmática llamada transcobalamina II, para transportarla a los tejidos. La vitamina B12 unida a la trans­cobalamina II es rápidamente extraída del plasma y almacenada en las células hepáticas, de tal manera que hasta 90% de los depósitos corporales de vitamina B12 en el adulto normal, o sea, uno a 10 mg están en el hígado. La vitamina B12 es almacenada como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0.5 a 0.8 µg por día, dependiendo de la capacidad de los depósitos corporales.

El requerimiento mínimo al día de la vitamina es de un µg. Aproximadamente, tres µg de vitamina B12 son secretados cada día a través de la bilis y 50 a 60% de esa cantidad no está destinada a la reabsorción.

Este ciclo enterohepático impide que, durante una enfermedad intestinal, se interfiera con la reabsorción, lo que puede resultar en un vaciamiento continuo de los almacenes hepáticos de la vitamina. Las formas metabólicamente activadas de la vitamina B12 son la metilco­balamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina, las cuales son esenciales para el crecimiento y la replicación celular. La metilcobalamina participa en la transformación de la homocisteína en metionina y su derivado, la S-adenosilmetionina, así como en la conversión del N5-metiltetrahidrofolato a tretrahidrofolato.

La 5-desoxiadenosilcobalamina interviene en la isomerización de la L-metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A, la que favorece la síntesis de ácidos grasos. Estas acciones metabólicas, en el seno del sistema nervioso, conducen a la generación de ATP que es necesario para: a) la síntesis de ADN mitocondrial de las neuronas, b) para la formación de la vaina de mielina axónica, c) para proporcionar los componentes bioquí­micos de la neurotransmisión y d) para mantener la constancia del medio interno neuronal, necesaria para generar los potenciales de acción y permitir la transmisión en la sinapsis.

Diclofenaco sódico: Se absorbe rápida y completamente en el duodeno, alcanzando concentraciones plasmáticas significativas a los 30 minutos después de su administración y las concentraciones plasmáticas máximas se logran dos o tres horas después. Cuando se administra con los alimentos se reduce la tasa pero no se altera el grado de absorción. El fármaco se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (99.7%), principalmente a la albúmina y su vida media en el plasma es de una a dos horas.

El diclofenaco se distribuye ampliamente en el organismo de tal manera que su biodisponibilidad sistemática es sólo cerca del 50%, encontrándose las mayores concentraciones en hígado y riñón. El fármaco es metabolizado en el hígado por una isoenzima citocromo P-450 de la subfamilia CYP2C a 4-hidroxidi­clo­fenaco como metabolito principal y otras formas hidroxila­das.

Después de la glucuronidación y sulfatación, los metabolitos son excretados por la orina (65%) y por la bilis (35%). Las dosis repetidas de diclofenaco no producen acumulación en el adulto normal. La vida media de su excreción es de 1.2 a 2.0 horas. El diclofenaco es un inhibidor de la ciclooxigenasa, que es la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas. Su potencia es sustancialmente más grande que la de indometacina, naproxeno y otros antiinflamatorios.

Las prostaglandinas cuya síntesis es inhibida, son la PGE2 (50%), el tromboxano TXB1 (60%) y la PGF (30%). Además, el fármaco parece reducir las concentraciones intracelulares de araquidonato libre en los leucocitos, posiblemente modificando la liberación o la captación de ese ácido graso. Además de su efecto periférico, el diclofenaco y otros analgésicos antiinflamatorios no esteroides pueden tener un efecto antinociceptivo (antálgico) en el sistema nervioso central, actuando sobre la liberación de las prostaglandinas y/o a través de los sistemas neuronales que utilizan a las catecolaminas y a la serotonina como neurotrans­misores.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Policitemia vera. La vitamina B12 no debe ser utilizada en la enfermedad temprana de Leber (atrofia hereditaria del nervio óptico). Úlcera acidopéptica gastroduodenal.

En pacientes cuyos ataques de asma bronquial, urticaria o rinitis aguda son precipitados por el ácido acetilsalicílico o sus derivados.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se administre durante el embarazo y la lactancia. Antes de administrarse este medicamento, se deberá investigar el estado de los sistemas digestivo, del hígado y del riñón.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han publicado informes aislados de reacciones por la admi­nistración parenteral a largo plazo de tiamina y vi­ta­mina B12, lo que puede deberse, probablemente, a casos raros de hipersensibilidad.

La administración de megadosis de piridoxina puede producir ciertos síndromes neuropáticos sensoriales, sin embar­go, los estudios histopatológicos no han demostrado que tales síndromes estén relacionados con algún grado de degeneración neuronal.

Cuando se suspende la piridoxina mejora paulatinamente la disfunción neuronal, hasta que los pacientes se recuperan por completo. Erupción cutánea y otras reacciones de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Policitemia vera.

Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, dispepsia, flatulencia, anorexia. Rara vez: hemorragia gastroduodenal, melena, hematemesis, ulceración, perforación, diarrea sanguinolenta. Ocasionalmente: colitis ulcerativa o protocolitis de Crohn, gingivoestomatitis, lesiones esofágicas, glositis, estreñimiento.

Sistema nervioso central: Vértigo, aturdimiento, cefalalgia, fatiga. Rara vez: parestesias, trastornos de la sensibilidad y de la visión, trastornos de la memoria, desorientación, tinnitus, insomnio, irritaciones psicó­ticas, alteraciones del gusto.

Piel (casos aislados): Erupciones vesiculares, eccema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritrodermia (dermatitis exfoliativa), alopecia, reacciones de fotosensibilidad, púrpura.

Riñón (rara vez): Hematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda.

Hígado (rara vez): Elevación de la actividad de las aminotransferasas (transaminasas glutamicopirúvica y glutamicooxalacética), hepatitis con o sin ictericia.

Sangre (casos aislados): Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranu­lo­ci­tosis.

Hipersensibilidad (rara vez): Hipotensión arterial, edema, reacciones anafilácticas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen eviden­cias de efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos y sobre la fertilidad, en el ser humano y en los animales de experimentación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha informado que la tiamina puede aumentar el efecto de agentes bloqueadores neuromusculares, desconociéndose su importancia clínica.

El fosfato de piridoxal refuerza la descarboxilación periférica de levodopa y reduce su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración concomitante de carbidopa con levodopa, previene este efecto de la piridoxina.

El clorhidrato de piridoxina no debe ser administrado en dosis superiores a 5 mg al día, a pacientes que re­ci­ben levodopa sola. La administración de 200 mg al día, durante un mes, de clorhidrato de piridoxina pro­duce disminución en las concentraciones séricas de fenobarbital y fenitoína hasta 50%. La cicloserina y la hidra­lacina son antagonistas de la vitamina B6 y la administración de la piridoxina reduce los efectos secundarios neuronales relacionados con el uso de estos ­compuestos. La utilización prolongada de penicilamina puede causar deficiencia de la vitamina B6.

Cuando se administra simultáneamente la piridoxina y la ciclosporina, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de esta última.

La absorción de la vitamina B12 en el sistema gastrointestinal, puede reducirse por la administración de los fárma­cos siguientes: aminoglucósidos, colchicina, preparados a base de potasio de liberación prolongada, ácido aminosalicílico y sus sales, anticonvulsivantes (fenitoína, fenobar­bital, primidona) irritación con cobalto en el intestino del­ga­do y por ingesta excesiva de alcohol por más de 2 semanas. La administración concomitante de neomicina y colchicina incrementa la mala absorción de la vitamina B12.

El ácido ascórbico puede destruir cantidades impor­tantes de la vitamina B12 y del factor intrínseco, en condiciones in vitro, por lo que esta posibilidad deberá ser considerada cuando se administren grandes dosis de ácido ascórbico de manera concomitante a la vitamina B12 por vía oral.

Se ha informado que la prednisona incrementa la absorción de vitamina B12 y la secreción del factor intrínseco, en algunos pacientes con anemia perniciosa, pero no en pacientes con gastrectomía parcial o total. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones.

La administración concomitante de cloranfenicol y vitamina B12 puede antagonizar la respuesta hematopoyética a la vitamina.

La administración simultánea del diclofenaco con preparados a base de litio o digoxina o con diuréticos ahorradores de potasio, puede elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Se recomienda practicar la farmacovigilancia correspondiente.

La utilización concomitante con otros antiinflamatorios no esteroides, pueden incrementar el riesgo de efectos secundarios adversos. Se debe practicar vigilancia estrecha en pacientes tratados con anticoagulantes.

Se deben suspender los antiinflamatorios no este­roides 24 horas antes de administrar un tratamiento con metotrexato, para evitar que se eleve la concentración plasmática del citostático y se produzcan los efectos tóxicos del mismo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Al igual que con otros medicamentos se aconseja efectuar controles del cuadro hemático, así como de la función hepática y renal.

Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica y aplásica, agranulocitosis.

Se han informado que con la piridoxina se puede obser­var una reacción falsa positiva al urobilinógeno utilizado el reactivo de Ehrlich.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Tres grageas en el día, preferentemente después de los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han descrito casos de sobredosificación por tiamina o por vitamina B12. La neuropatía sensorial y los otros síndromes neuropáticos sensoriales producidos por la adminis­tración de megadosis de piridoxina mejora paulatinamente al descontinuar la vitamina y al cabo de un tiempo prolongado se obtiene la recuperación com­pleta.

En caso de intoxicación aguda con diclofenaco se deben aplicar medidas de apoyo y sintomáticas. Se desconoce un cuadro específico. Las medidas a tomar son las siguientes: lavado de estómago y administración de carbón activado. Se efectuarán medidas de apoyo contra: hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, irritación gastrointestinal y depresión respiratoria.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 grageas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia ni en niños menores de 12 años.

DEGORT"S CHEMICAL, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 069M2000, SSA IV

CEAR-400758/R2000