FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Clorhidrato de duloxetina
Equivalente a 30 mg, 60 mg
de duloxetina
Excipiente c.b.p. 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La duloxetina es un Antidepresivo dual (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina). Está indicada en el dolor por neuropatía diabética periférica.

La Duloxetina está indicada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. También está indicada en la incontinencia urinaria por estrés.

Duloxetina Cápsulas para administración por vía oral. Cada cápsula contiene esferas de clorhidrato de duloxetina con capa entérica, equivalentes a 30 o 60 mg de duloxetina diseñadas para prevenir la degradación del medicamento en el pH ácido del estómago.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética de la duloxetina es proporcional a la dosis para la gama terapéutica. Las concentraciones del estado estable en el plasma humano se logran después de tres días de administración de la dosis aproximadamente.

Absorción: La duloxetina se absorbe después de su administración oral, la concentración máxima plasmática se alcanza 6 horas después de la dosis aproximadamente. Los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuyen el grado de absorción hasta en 11%).

Distribución: La Duloxetina tiene una alta afinidad a las proteínas plasmáticas (> 90%) principalmente a la albúmina y a la a-glucoproteína ácida, no se ha evaluado completamente la interacción entre la duloxetina y otras drogas con afinidad marcada por las proteínas, pero la unión a las proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo: La duloxetina se metaboliza ampliamente y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto CYP2D6 como CYP1A2 catalizan la formación de los dos metabolitos principales (conjugado de glucurónido de 4-hidroxi duloxetina, y conjugado de sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxi duloxetina). Y a través del metabolismo hepático e involucra dos isoenzimas P-450: CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos circulantes no son farmacológicamente activos.

Excreción: La vida media de eliminación de la duloxetina es de 12 horas aproximadamente. La depuración plasmática aparente de duloxetina es de 101 L/hora. En el plasma se han identificado los metabolitos glucorónido 4-hidroxiduloxetina y el sulfato de 5-hidroxi-6metoxiduloxetina. Se han identificado muchos metabolitos adicionales en la orina, algunos de los cuales representan vías menores de eliminación. En la orina sólo se presentan trazas (< 1% de la dosis) de duloxetina no modificada. La mayor parte de la dosis de duloxetina 70% aproximadamente de la dosis aparece en la orina como metabolitos de duloxetina y 20% aproximadamente se excreta en las heces.

Farmacodinamia:

Duloxetina es un inhibidor de la recaptura de serotonina y norepinefrina, e inhibe débilmente la captura de dopamina; no presenta afinidad significativa por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y colinérgicos. En algunos estudios realizados en animales, duloxetina incrementó los niveles extracelulares de serotonina y norepinefrina en varias áreas de cerebros en forma dependiente de la dosis. Los estudios neuroquímicos y del comportamiento en animales de laboratorio mostraron un incremento de la neurotransmisión tanto de serotonina como de norepinefrina en el sistema nervioso central.

La duloxetina también normalizó los umbrales dolorosos en algunos modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y atenuó el comportamiento frente al dolor en un modelo de dolor persistente. Se cree que el posible mecanismo de acción de la duloxetina en el tratamiento de la depresión se debe a su inhibición de la captura neuronal de serotonina y norepinefrina con el incremento resultante en la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica en el sistema nervioso central.

Se cree que la acción inhibitoria del dolor de la duloxetina es resultado de la potencialización de las vías descendentes inhibidoras del dolor dentro del sistema nervioso central.

Poblaciones especiales:

Género: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (depuración plasmática es aparentemente menor en mujeres), la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en el género.

Edad: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres de edad media y ancianas (el AUC es mayor y la vida media es más larga en el anciano), la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en la edad (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis crónica intermitente tuvieron concentraciones máximas de duloxetina y valores de AUC del doble en comparación con sujetos sanos. Por lo tanto, se debe de considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con cirrosis hepática presentaron una vida media de duloxetina más larga y su depuración fue aproximadamente 15% más lenta que la de sujetos sanos. Por lo tanto, se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa.

CONTRAINDICACIONES:

La duloxetina está contraindicada en caso de hipersensibilidad al medicamento, así mismo no debe ser usada en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa por lo menos durante los 15 días de haber suspendido el tratamiento. Y para poder iniciar tratamiento con IMAO se deberán esperar por lo menos 5 días después de haber suspendido la duloxetina por la vida media de ésta.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Hasta la fecha no existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas, los estudios realizados en animales hasta la fecha no muestran evidencia de teratogenicidad en éstos. No se recomienda su uso en el embarazo.

La duloxetina se excreta en la leche materna por lo que no se recomienda su administración durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Eventos adversos que fueron descritos como motivo de interrupción del tratamiento en ensayos controlados por placebo en trastorno depresivo mayor.

Un 10% aproximadamente de los pacientes a quienes se les administró duloxetina en ensayos controlados por placebo de trastorno depresivo mayor (MMD) descontinuaron el tratamiento asociado a un evento adverso comparado con 4% que recibieron placebo del resto de los pacientes.

Náuseas, duloxetina 1.4%, fue el evento adverso común que se reportó como motivo de la interrupción del tratamiento. Dicha interrupción se produjo al menos en 1% de los pacientes tratados con duloxetina.

Eventos adversos que se presentaron con una incidencia de 2% o más en pacientes tratados con duloxetina en ensayos controlados por placebo en trastorno depresivo mayor.

Trastornos generales: Fatiga 8%.

Trastornos gastrointestinales: Vómito 5%, diarrea 8%, estreñimiento 11%, sequedad de boca 15%, náuseas 20%.

Trastornos del metabolismo y nutrición: Pérdida de peso 2% disminución del apetito 8%.

Trastornos del sistema nervioso: Temblor 3%, somnolencia 7%, mareos 7%.

Trastornos psiquiátricos: Orgasmo anormal 3%, disminución de la libido 3%, ansiedad 3%, insomnio 11%.

Trastornos de la vista: Visión borrosa 4%.

Trastornos vasculares: Golpes de calor 2%.

Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel: Aumento de sudoración 6%.

Trastornos del sistema reproductivo: Disfunción eyaculatoria 3%, eyaculación retardada 3%, disfunción eréctil 4%.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: En algunos estudios realizados con ratones hembra que recibieron duloxetina, se presentó aumento en la incidencia de adenoma hepatocelular y de carcinoma sólo en el grupo de dosis altas (144 mg/kg/día), pero esto se considerará como secundario a la inducción de enzimas hepáticas con hipertrofia centrolobular asociada y vacuolación. La importancia para el humano de estos datos en ratones no se conoce hasta la fecha.

Mutagénesis: La duloxetina no presentó mutagenicidad en algunas pruebas realizadas de genotoxicidad tanto in vitro como in vivo.

Alteraciones de la fertilidad: El desempeño en la reproducción en ratas macho que recibieron duloxetina (45 mg/kg/día) no presentó afectaciones. En ratas hembra que recibieron duloxetina (45 mg/kg/día), se presentó una disminución en el consumo materno de alimento y de peso corporal, disrupción del ciclo estral, depresión en los índices de nacidos vivos y en la sobrevida de la progenie, así como retardo en el crecimiento.

El nivel de efecto no observado (NOEL) de toxicidad materna, toxicidad reproductora y toxicidad del desarrollo en el estudio de fertilidad femenina fue de 10 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de CYP1A2: Puesto que se encuentra involucrado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de ésta con inhibidores del CYP1A2 puede presentar una mayor concentración de duloxetina. Si se llegara a administrar duloxetina con inhibidores del CYP1A2 como quinolonas u algunos antibióticos de este grupo, deberá tenerse precaución y utilizar una dosis menor de duloxetina.

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2: En algunos estudios realizados con la farmacocinética de la teofilina, el sustrato del CYP1A2 no presentó cambios importantes en la administración conjunta con duloxetina; por lo que se sugiere es poco probable que la duloxetina presente un efecto clínico significativo sobre el metabolismo de los sustratos de CYP1A2.

Inhibidores del CYP2D6: Puesto que el CYP2D6 se encuentra involucrado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 puede ocasionar que la concentración de duloxetina sea mayor. La administración de paroxetina de 20 mg cada 24 horas disminuyó la depuración plasmática aproximadamente en 37% de duloxetina, por lo que si se administra duloxetina con inhibidores del CYP2D6 debe hacerse con precaución como en los ISRS.

Medicamentos metabolizados por el CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6 al administrar duloxetina de 60 mg cada 12 horas con despiramina cada 24 horas, el AUC de desipramina se incrementó 3 veces. Por lo que en el caso de administrar concomitantemente medicamentos que sean metabolizados predominantemente por el sistema del CYP2D6 que tengan un índice terapéutico estrecho deberá hacerse con precaución.

Medicamentos que presentan elevada unión a proteínas plasmáticas: La duloxetina se une en 90% aproximadamente a las proteínas plasmáticas por lo que la administración de duloxetina a pacientes que se encuentren tomando otro medicamento, el cual también se una de forma importante a las proteínas, puede llegar a causar un incremento en las concentraciones libres de cualquiera de ellos.

Medicamentos que presentan acción sobre el SNC: El uso de duloxetina con medicamentos o sustancias que presenten acción central como el alcohol debe hacerse con extremada precaución. El uso concomitante de medicamentos con actividad serotoninérgica como tramadol, triptanos, ISRSs, IRSNs puede presentar el síndrome serotoninérgico.

Varios: Aumenta la toxicidad sobre médula ósea con agentes supresores y con antihipertensivos aumenta el efecto de hipotensión. Aumenta la concentración plasmática de warfarina y digoxina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En algunos estudios clínicos controlados con placebo se asoció el tratamiento con duloxetina a pequeños incrementos en CPK, TGO y TGP de la basal al punto final, así mismo se observaron valores anormales infrecuentes, transitorios, en pacientes tratados con duloxetina en comparación con los pacientes tratados con placebo.

En algunos estudios se presentó en algunos pacientes, incremento en la glucosa plasmática en ayuno y colesterol total, aunque en el grupo tratado con cuidados de rutina mostró una pequeña disminución en dichas pruebas. Así mismo algunos pacientes tratados con duloxetina en estudios clínicos mostraron incremento en los niveles de enzimas hepáticas. Aunque dicho incremento fue por lo regular transitorio y autolimitado, resolviéndose después de la suspensión de la duloxetina, en raras ocasiones se han reportado elevaciones importantes de las enzimas hepáticas por arriba de 10 veces el límite superior normal o lesión hepática con un patrón colestásico mixto, asociado en algunos casos a la ingesta excesiva de alcohol por lo que la duloxetina debe ser manejada con precaución en pacientes que ingieran en exceso alcohol o presenten antecedentes de enfermedad hepática. Se han recibido reportes de incremento de fosfatasa alcalina, bilirrubina, aminotransferasa de aspartato, y de aminotransferasa de alanina, en menos de 0.01%.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipertensión arterial: Se han reportado casos de incremento en la presión arterial en algunos pacientes. Por lo que en caso de presentar historial de hipertensión arterial y/o antecedentes de enfermedad cardiovascular, se recomienda el control de la presión arterial continuo.

Crisis convulsivas: Se debe tener especial precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones, al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el SNC.

Manía-Hipomanía: Al igual que el punto anterior se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de manía como con todos los medicamentos que actúan sobre el SNC.

Glaucoma: Se ha presentado midriasis bajo el tratamiento con duloxetina, por lo que se debe tener precaución en pacientes con riesgo de presentar glaucoma.

Insuficiencia renal y/o hepática: En pacientes con insuficiencia renal severa con una depuración de creatinina menor a 30 ml/min. O insuficiencia hepática severa, se observa un incremento en las concentraciones plasmáticas de duloxetina, por lo que la dosis inicial debe ser menor en dichos pacientes si es clínicamente importante.

Efectos para manejar y conducir maquinaria: Pueden llegar a presentarse sedación y/o mareo, por lo que se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria y/o vehículos.

Suicidio: La depresión puede llevar a la posibilidad de suicidio per se hasta que la depresión tenga una remisión significativa. Por lo que la supervisión de los pacientes de alto riesgo debe llevarse de forma constante y cercana en conjunto con el tratamiento medicamentoso. Existen algunos casos de ideas y comportamiento suicida en algunos casos durante la terapia con duloxetina, ya sea tempranos o después de la suspensión del tratamiento con duloxetina.

No debe utilizarse la duloxetina en pacientes menores de 18 años y en caso de que los pacientes de todas las edades tengan cualquier pensamiento o ideación suicida deben de reportarlo en cualquier momento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral.

Episodios depresivos mayores: Se recomienda iniciar la duloxetina a una dosis de 60 mg una vez al día independientemente de las comidas. Normalmente la respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento. Después de la consolidación de la respuesta antidepresiva se recomienda continuar con el tratamiento durante varios meses, para evitar posibles recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético: La dosis inicial y de mantenimiento que se recomienda de duloxetina es de 60 mg una vez al día con o sin alimentos. Se recomienda evaluar la respuesta al medicamento a los 2 meses de tratamiento. Y el beneficio terapéutico se debe reevaluar regularmente cada 3 meses por lo menos.

Trastornos de ansiedad generalizada: Duloxetina debe iniciarse a una dosis de 60 mg una vez al día con o sin alimentos. En todas las indicaciones, algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis por arriba de la dosis recomendada de 60 mg diarios, hasta una dosis máxima de 120 mg por día. Las dosis por arriba de 120 mg diarios no se han evaluado en forma sistemática.|

En aquellos pacientes en los que la tolerancia sea menor, se puede considerar una dosis de inicio más baja. En dichos pacientes, puede ser deseable iniciar con una dosis de 30 mg una vez al día por 1 semana, para permitir que el paciente se adapte al medicamento antes de incrementar a la dosis recomendada de 60 mg.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis inicial debe ser de 30 mg una vez al día en pacientes con enfermedad renal terminal (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis inicial debe ser menor o menos frecuente en pacientes que presenten insuficiencia hepática y/o cirrosis.

Edad: No se recomienda un ajuste de dosis únicamente con base en la edad.

La duloxetina no se ha estudiado en menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en humanos: Se tiene poca experiencia clínica sobre sobredosis de duloxetina en humanos: En algunos estudios clínicos, se reportaron casos de ingestión aguda hasta de 3,000 mg solos o en combinación con otros medicamentos ninguno fatal. Sin embargo, posterior a la comercialización se han reportado algunas muertes con sobredosis agudas, principalmente con sobredosis mixtas, (en combinación con otras drogas), pero también con duloxetina sola a dosis de aproximadamente 1,000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (la mayoría combinada con otros medicamentos) incluyen síndrome serotoninérgico, somnolencia, vómito y convulsiones.

Experiencia en animales: En algunos estudios realizados en animales, la toxicidad por sobredosis se asocia a los sistemas nervioso y gastrointestinal principalmente. Estos incluyeron efectos sobre el sistema nervioso como convulsiones clónicas, ataxia, temblores, emesis, y disminución del apetito.

Manejo de la sobredosis: No existe un antídoto específico para duloxetina. En caso de sobredosis aguda, el tratamiento debe llevarse a cabo como las medidas generales empleadas en tratamiento de sobredosis con cualquier droga, pero en caso de desarrollarse síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como ciproheptadina, y/o control de temperatura). Se debe establecer una vía aérea permeable, oxigenación y ventilación apropiadas, controlar los signos vitales y el ritmo cardiaco conjuntamente con otras medidas generales, sintomáticas y de sostén. La emesis no está indicada.

El lavado gástrico pudiera estar indicado si se realiza poco tiempo después de la ingesta o en pacientes sintomáticos.

El carbón activado puede ser de utilidad para limitar la absorción de la duloxetina en el tracto gastrointestinal, la administración de carbón activado disminuye los valores de AUC y Cmáx. hasta en una tercera parte. La duloxetina presenta un amplio volumen de distribución por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión o la perfusión de recambio es poco probable que sean de utilidad. En el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples medicamentos. Se debe tener especial precaución en pacientes que tomen recientemente duloxetina y que podrían haber ingerido cantidades excesivas de un antidepresivo tricíclicos (TCA). Si fuera así, la menor eliminación de los tricíclicos y sus metabolitos activos pueden aumentar la posibilidad de secuelas importantes clínicamente y aumentar el tiempo para vigilar médicamente de cerca al paciente.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14 o 28 cápsulas de 60 mg.

Caja con 7, 14 o 28 cápsulas de 30 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C, en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia ni en menores de 18 años.

Distribuido por:

ANTIBIÓTICOS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

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Ciudad de México, México

Hecho en México por:

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Col. Romero de Terreros, C.P. 04310

Deleg. Coyoacán, CDMX, México.

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