FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Didrogesterona 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Progestágeno oral: Cuadros clínicos en los que exista una deficiencia sospechada o confirmada de progesterona endógena, o en los que el tratamiento con progestágenos ha demostrado eficacia, tales como: ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino disfuncional, amenorrea secundaria, dismenorrea, síndrome de tensión premenstrual y endometriosis. Infertilidad debida a insuficiencia del cuerpo lúteo. Amenaza de aborto o aborto habitual debidos a deficiencia de progesterona. Como adición cíclica a la terapia con estrógenos en mujeres peri/posmenopáusicas, con útero intacto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La didrogesterona es un progestágeno activo por vía oral que produce un endometrio secretor completo en un útero preparado con estrógenos, proporcionando así protección frente al aumento de riesgo de hiperplasia endometrial y/o carcinogénesis inducido por estrógenos. Está indicada en todos los casos de deficiencia de progesterona endógena. La didrogesterona no posee actividad estrogénica, androgénica, termogénica, anabólica ni corticoide.

Población adolescente: Datos clínicos limitados indican que la didrogesterona es eficaz en el alivio de los síntomas de dismenorrea, síndrome premenstrual, sangrado uterino disfuncional y ciclos irregulares en una población de pacientes menores de 18 años de edad, de manera similar que en la población adulta.

Absorción: Después de la administración oral, la didrogesterona es rápidamente absorbida con una Tmax de entre 0.5 y 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de didrogesterona (dosis oral de 20 mg versus infusión intravenosa de 7.8 mg) es de 28%.

La siguiente tabla proporciona los parámetros farmacocinéticos de didrogesterona (D) y 20 a-dihidrodidrogesterona (DHD) después de la administración de una sola dosis de 10 mg de didrogesterona:

Distribución: Después de la administración intravenosa de didrogesterona, el volumen de distribución en estado estacionario es aproximadamente 1,400 L. La didrogesterona y DHD se unen a proteínas plasmáticas en más de 90%.

Metabolismo: Después de la administración oral, la didrogesterona se metaboliza rápidamente a DHD. Los niveles del metabolito activo principal DHD alcanzan la concentración máxima en aproximadamente 1.5 horas posdosis. Los niveles plasmáticos de DHD son substancialmente mayores en comparación con el medicamento madre. Los cocientes del ABC y Cmax de DHD frente a didrogesterona son del orden de 40 y 25 respectivamente. Las vidas medias terminales de didrogesterona y DHD varían entre 5 a 7 y 14 a 17 horas, respectivamente. Una característica común de todos los metabolitos caracterizados es la conservación de la configuración 4,6 dieno-3-uno del compuesto madre y la ausencia de la hidroxilación 17a. Esto explica la ausencia de efectos estrogénicos y androgénicos de la didrogesterona.

Eliminación: Después de la administración oral de didrogesterona marcada, en promedio 63% de la dosis es excretada en la orina. La depuración plasmática total es de 6.4 L/min.

En las primeras 72 horas la excreción es completa. La DHD está presente en la orina predominantemente como conjugado del ácido glucurónico.

Dependencias de la dosis y del tiempo: La farmacocinética de dosis única y múltiples son lineales en el rango de dosis orales de 2.5 a 10 mg. La comparación de las cinéticas de dosis única y múltiples, muestra que la farmacocinética de la didrogesterona y DHD no cambia como resultado de repetir la dosis. El estado estacionario se alcanzó después de 3 días de tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

• Neoplasias conocidas o sospechadas, dependientes de progestágenos.

• Hemorragia vaginal no diagnosticada.

• Contraindicaciones para el uso de estrógenos, cuando éstos sean utilizados en combinación con didrogesterona.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se calcula que más de 10 millones de embarazadas se han expuesto a didrogesterona. Hasta ahora no hay indicaciones de un efecto perjudicial del uso de didrogesterona durante el embarazo.

Se ha reportado en la literatura que algunos progestágenos se asocian con un incremento en el riesgo de hipospadias. Sin embargo, debido a factores de confusión durante el embarazo, no se ha llegado a una conclusión definitiva respecto a la contribución de los progestágenos a las hipospadias.

Estudios clínicos, en los que un número limitado de mujeres fueron tratadas con didrogesterona al inicio del embarazo, no han demostrado ningún aumento en el riesgo. No hay otros datos epidemiológicos disponibles hasta ahora.

Los efectos en estudios no clínicos embriofetales y de desarrollo posnatal están en línea con el perfil farmacológico. Ocurrieron efectos adversos, sólo con exposiciones que excedieron considerablemente la máxima exposición en humanos, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

Se puede utilizar didrogesterona durante el embarazo si está claramente indicado.

Lactancia: No existen datos sobre la excreción de didrogesterona en la leche materna. La experiencia con otros progestágenos indica que los progestágenos y sus metabolitos pasan a la leche materna en pequeñas cantidades. No se sabe si hay riesgo para el bebé. Por lo tanto, no se deberá utilizar didrogesterona durante el periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más comúnmente reportadas por los pacientes tratados con didrogesterona en ensayos clínicos con indicaciones sin tratamiento con estrógeno son: migraña/cefalea, náusea, trastornos menstruales y dolor/sensibilidad en las mamas.

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas con las frecuencias indicadas abajo, durante ensayos clínicos que utilizaron didrogesterona (n = 3,483), en indicaciones sin tratamiento con estrógeno y de reportes espontáneos:

* Las reacciones adversas reportadas espontáneamente, que no han sido observadas en ensayos clínicos, han sido clasificadas como de frecuencia “rara”, con base en el hecho de que el límite superior del intervalo de confianza de 95% de la estimación de la frecuencia no es mayor que 3/x, donde x= 3,483 (número total de sujetos observados en ensayos clínicos).

Reacciones adversas en población de adolescentes: Con base en reportes espontáneos y en datos limitados de ensayos clínicos, el perfil de reacciones adversas en adolescentes se espera que sea similar al observado en adultos.

Reacciones adversas que se han asociado con el tratamiento estrógeno-progestágeno (ver Precauciones generales y la información del producto de la preparación estrogénica):

• Cáncer de mama, hiperplasia endometrial, carcinoma endometrial, cáncer de ovario.

• Tromboembolismo venoso.

• Infarto del miocardio, enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular isquémico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Datos no clínicos obtenidos de estudios convencionales sobre la toxicidad de una dosis y dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgo especial para humanos.

Estudios de toxicidad de la reproducción en ratas han demostrado un incremento en la incidencia de pezones prominentes (entre el día 11 y el día 19 de edad) y de hipospadias en la descendencia de machos a dosis altas, no comparables a la exposición en humanos. El riesgo real de hipospadias en humanos no puede ser determinado en estudios en animales, debido a las diferencias importantes de especie entre el metabolismo de las ratas y de los humanos (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Fertilidad: Datos limitados de seguridad en animales sugieren que didrogesterona tiene efectos prolongados sobre el parto, lo que es consistente con su actividad progestogénica.

No hay evidencia de que didrogesterona disminuya la fertilidad a dosis terapéuticas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los datos in vitro indican que la didrogesterona y su metabolito principal 20 a-dihidrodidrogesterona (DHD) pueden ser metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y 2C19.

Por lo tanto, el metabolismo de didrogesterona puede ser aumentado por el uso concomitante de sustancias que se sabe inducen estas isoenzimas, tales como anticonvulsivantes (v. gr., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) anti-infecciosos (v. gr., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) y preparaciones herbolarias que contengan por ejemplo, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), raíz valeriana, salvia o gingko biloba.

No obstante conocerse que ritonavir y nelfinavir son fuertes inhibidores de las enzimas del citocromo, cuando se usan concomitantemente con hormonas esteroides exhiben propiedades inductoras de las enzimas.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de didrogesterona puede conducir a una disminución de su efecto.

Estudios in vitro han demostrado que la didrogesterona y DHD no inhiben ni inducen las enzimas de CYP que metabolizan los medicamentos a concentraciones clínicamente relevantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Antes de iniciar el tratamiento con didrogesterona para una hemorragia anormal se debe aclarar la etiología de la hemorragia.

Puede ocurrir una hemorragia intermenstrual o manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si aparece hemorragia intermenstrual o manchado después de algún tiempo de haber iniciado la terapia, o continúa después de haber interrumpido el tratamiento, se deberá investigar la razón, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar neoplasias endometriales malignas.

Cuadros que requieren supervisión: Si cualquiera de los siguientes cuadros está presente, ha ocurrido previamente y/o se ha agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente deberá ser estrechamente supervisada. Se deberá tomar en consideración que estos cuadros pueden reaparecer o agravarse durante el tratamiento con didrogesterona y se deberá considerar interrumpir el tratamiento:

- Porfiria.

- Depresión.

- Valores anormales de función hepática, causados por enfermedad hepática aguda o crónica.

Otros cuadros: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este medicamento.

Las siguientes advertencias y precauciones aplican cuando se utilice la didrogesterona en combinación con estrógenos para la terapia de remplazo hormonal (TRH):

Ver también las advertencias y precauciones en la información del producto de la preparación de estrógeno.

Para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, la TRH sólo deberá iniciarse para síntomas que afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, se deberá llevar a cabo una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios, por lo menos una vez al año, y sólo se deberá continuar la TRH si los beneficios superan el riesgo.

La evidencia respecto a los riesgos asociados con la TRH en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, el balance de beneficios y riesgos para estas mujeres puede ser más favorable que para mujeres de edad avanzada.

Examen médico/seguimiento: Antes de iniciar o reinstaurar la TRH, se deberá llevar a cabo una historia médica personal y familiar, completa. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) deberá ser guiado por Precauciones generales y por Contraindicaciones y Precauciones para su uso. Durante el tratamiento, se recomienda llevar a cabo revisiones médicas periódicas cuya frecuencia y naturaleza estarán en función de cada mujer. Se deberá aconsejar a las mujeres de cuáles cambios en sus mamas deben ser reportados a su médico o enfermera (ver Cáncer de Mama más adelante). Se deberán llevar a cabo estudios, incluyendo herramientas apropiadas de imagen, v. g. mamografía, de acuerdo con las prácticas de escrutinio actualmente aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas del individuo.

Hiperplasia y carcinoma endometrial: En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos por periodos prolongados.

La adición de un progestágeno como didrogesterona cíclicamente, por lo menos 12 días por ciclo de 28 días/mes o en terapia combinada continua, estrógeno-progestágeno, en mujeres no histerectomizadas, puede prevenir el exceso de riesgo asociado con la TRH con únicamente estrógeno.

Cáncer de mama: La evidencia global sugiere un incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman TRH combinada, estrógeno-progestágeno y posiblemente también la TRH sólo con estrógeno, lo que depende de la duración de la TRH.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno: El estudio aleatorizado y controlado con placebo, Women’s Health Initiative study (WHI) y los estudios epidemiológicos son consistentes en el hallazgo de un incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que recibieron la combinación estrógeno-progestágeno como TRH, que se hace aparente después de 3 años. El exceso de riesgo se hace aparente dentro de los primeros años de uso pero regresa a la basal en los primeros años después de interrumpir el tratamiento (cuando mucho 5 años). La TRH, especialmente el tratamiento combinado estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes mamográficas lo que puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario: El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso de productos para la TRH sólo con estrógeno a largo plazo (al menos 5-10 años) se ha asociado con un ligero aumento en el riesgo de cáncer de ovario. Algunos estudios, incluyendo el ensayo WHI, sugieren que el uso a largo plazo de la TRH combinada puede conferir un riesgo similar o ligeramente menor.

Tromboembolismo venoso: La TRH se asocia con un riesgo de 1.3 a 3 veces más de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La ocurrencia de tal evento es más probable en el primer año de TRH que posteriormente.

Los pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un mayor riesgo de TEV y la TRH puede incrementar este riesgo. Por lo tanto, la TRH está contraindicada en estos pacientes.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m2), embarazo/periodo posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No hay consenso acerca del posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Como en todos los pacientes posoperados, se necesita considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si se requiere inmovilización prolongada después de cirugía electiva, se recomienda interrumpir temporalmente la TRH, 4 a 6 semanas antes. No se deberá reiniciar el tratamiento hasta que la mujer esté completamente movilizada.

En mujeres sin historia personal de TEV, pero que tienen un familiar de primer grado con historia de trombosis a edad temprana, se puede ofrecer escrutinio después de una cuidadosa orientación respecto a sus limitaciones (sólo una proporción de defectos trombofílicos son identificados por escrutinio).

Si se identifica un defecto trombólico, el cual segrega con trombosis en miembros de la familia, o si el defecto es “severo” (v. gr., deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos), la TRH está contraindicada.

Las mujeres que ya se encuentran en tratamiento anticoagulante crónico requieren una consideración cuidadosa del riesgo-beneficio del uso de THR.

Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se deberá discontinuar el medicamento. Se le dirá a los pacientes que contacten a sus médicos inmediatamente cuando identifiquen un síntoma potencial tromboembólico (v. gr., inflamación dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC): De los ensayos aleatorizados controlados, no hay evidencia de protección frente al infarto del miocardio en mujeres con o sin EAC existente, que recibieron TRH combinada estrógeno-progestágeno o de sólo estrógeno.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno: El riesgo relativo de EAC durante el uso de TRH estrógeno-progestágeno está ligeramente aumentado. Como el riesgo absoluto basal de EAC es muy dependiente de la edad, el número de casos adicionales de EAC debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumentará con edad más avanzada.

Accidente cerebrovascular isquémico: La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la sólo con estrógeno se asocian a un incremento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico de hasta 1.5 veces. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo después de la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular isquémico depende fuertemente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres que usan TRH aumentará con la edad.

Efecto sobre la capacidad de manejar y usar máquinas: La didrogesterona tiene una influencia pequeña sobre la capacidad de manejar y usar máquinas.

De manera poco frecuente, la didrogesterona puede causar somnolencia leve y/o mareo, especialmente en las primeras horas después de su ingesta. Por lo tanto, se debe tener cuidado al manejar o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las dosis, el esquema de tratamiento y la duración del mismo pueden ser adaptados a la severidad de la disfunción y la respuesta clínica.

Dismenorrea: 10 o 20 mg de didrogesterona por día, del día 5 al 25 del ciclo menstrual.

Endometriosis: 10 a 30 mg de didrogesterona por día, del día 5 al 25 del ciclo o continuamente.

Hemorragia uterina disfuncional: Cuando se inicia tratamiento para detener un episodio hemorrágico, se deben administrar 20 o 30 mg de didrogesterona por día durante 10 días.

Para el tratamiento continuo, se deberán administrar 10 o 20 mg de didrogesterona por día, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. El día de inicio y el número de días de tratamiento, dependerá de la duración de cada ciclo individual.

La hemorragia por deprivación ocurre si el endometrio ha sido sensibilizado adecuadamente con estrógeno, ya sea endógeno o exógeno.

Amenorrea secundaria: 10 o 20 mg de didrogesterona por día, administrados diariamente por 14 días durante la segunda mitad del ciclo menstrual teórico, para producir una transformación secretora óptima de un endometrio que ha sido sensibilizado adecuadamente con estrógeno endógeno o exógeno.

Síndrome premenstrual: 10 mg de didrogesterona dos veces al día, iniciando en la segunda mitad del ciclo menstrual hasta el primer día del siguiente ciclo. El día de inicio y el número de días de tratamiento, dependerá de la duración del ciclo individual.

Regulación del ciclo menstrual: 10 o 20 mg de didrogesterona por día, iniciando en la segunda mitad del ciclo menstrual hasta el primer día del siguiente ciclo. El día de inicio y el número de días de tratamiento, dependerá de la duración del ciclo individual.

Amenaza de aborto: Se podrá administrar una dosis inicial de hasta 40 mg de didrogesterona, seguida de 20 o 30 mg por día hasta la remisión de los síntomas.

Aborto habitual: 10 mg de didrogesterona dos veces al día hasta la semana 12 del embarazo.

Infertilidad debida a insuficiencia del cuerpo lúteo: 10 o 20 mg de didrogesterona diariamente, iniciando con la segunda mitad del ciclo menstrual hasta el primer día del siguiente ciclo. Se deberá mantener el tratamiento, al menos durante 3 ciclos consecutivos.

Terapia de reemplazo hormonal:

• Terapia secuencial continua: se dosifica estrógeno continuamente y se agrega una tableta de 10 mg de didrogesterona durante los últimos 14 días de cada ciclo de 28 días de manera secuencial.

• Terapia cíclica: cuando se dosifica un estrógeno de forma cíclica con un intervalo sin tratamiento, usualmente 21 días de tratamiento y 7 días sin él. Se agrega una tableta de 10 mg de didrogesterona durante los últimos 12-14 días de la terapia con estrógeno.

• Dependiendo de la respuesta clínica, se puede ajustar la dosis subsecuentemente a 20 mg de didrogesterona por día.

No hay un uso relevante de didrogesterona antes de la menarquía. No se ha establecido la seguridad y eficacia de didrogesterona en adolescentes con edades de 12-18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Vía de administración: Oral. Para la administración de dosis mayores, las tabletas deben ser tomadas distribuidas de forma uniforme a lo largo del día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los datos disponibles con respecto a sobredosis en humanos son limitados. La didrogesterona fue bien tolerada tras su administración oral (la dosis máxima tomada hasta la fecha es de 360 mg). No hay antídotos específicos y el tratamiento debe ser sintomático. Esta información también es aplicable a la sobredosis en niños.

PRESENTACIÓN: Caja con 20 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en mujeres en periodo de lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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