FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Nombre del Componente Cantidad mg/g
Cada 100 ml contienen:
Clorhidrato de Azelastina 0.100 g
Propionato de Fluticasona 0.0365 g
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional de moderada a grave en pacientes mayores de 12 años que requieren tratamiento combinado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Descongestivos y otras preparaciones nasales para uso tópico, Corticosteroides/Fluticasona, combinaciones, código ATC: R01AD58.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: DYMISTA® D Suspensión contiene clorhidrato de Azelastina y Propionato de Fluticasona, que tienen diferentes mecanismos de acción y muestran efecto sinérgico en términos de mejoría de los síntomas de rinitis alérgica y rino-conjuntivitis.

Propionato de fluticasona: El Propionato de Fluticasona es una síntesis de Trifluorado que posee una muy alta afinidad por el receptor glucocorticoide y tiene una potente acción antiinflamatoria, 3-5 veces más potente que la Dexametasona en ensayos de unión y expresión genética de receptores glucocorticoides humanos clonados.

Clorhidrato de Azelastina: La Azelastina, un derivado de la ftalazinona está clasificada como un compuesto antialérgico potente de acción prolongada con un antagonismo selectivo H1, estabilizadora de los mastocitos y propiedades antiinflamatorias. Los datos de estudios in vivo (preclínicos) e in vitro muestran que la Azelastina inhibe la síntesis o liberación de los mediadores químicos conocidos involucrados en las etapas tempranas y tardías de las reacciones alérgicas como los leucotrienos, histamina, factor activador de plaquetas (PAF) y serotinina.

Un alivio de los síntomas de alergia nasal se observó a los 15 minutos después de la administración.

DYMISTA® D Suspensión: En 4 estudios clínicos en adultos y adolescentes con rinitis alérgica, se administró una atomización de DYMISTA® D Suspensión en cada fosa nasal dos veces al día, mejorando los síntomas nasales (que comprende rinorrea, congestión nasal, estornudos y prurito nasal) en comparación con placebo, clorhidrato de Azelastina por sí solo y Propionato de Fluticasona por sí solo. El compuesto mejoró significativamente los síntomas oculares (irritación, lagrimeo/humedecimiento y enrojecimiento del ojo) así como la calidad de vida relacionada con la enfermedad (Cuestionario de Calidad de Vida por Rinoconjuntivitis-ROLO) en los 4 estudios.

En comparación con las preparaciones comercializadas de Propionato de Fluticasona en forma de spray nasal, se alcanzó una mejoría de síntomas (50% de reducción de severidad de síntomas nasales) significativamente más pronto (3 días o más) con DYMISTA® D Suspensión. Se mantuvo el efecto superior de DYMISTA® D Suspensión contra Propionato de Fluticasona, se mantuvo a través de un año en pacientes con rinitis alérgica crónica persistente y rinitis no alérgica/vasomotora.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración intranasal de dos descargas en cada fosa nasal (548 mcg de clorhidrato de Azelastina y 200 mcg de Propionato de Fluticasona) de DYMISTA® D Suspensión, el promedio (± desviación estándar), la exposición plasmática promedio (Cmáx) fue de 194.5 ± 74.4 pg/mL para Azelastina y 10.3 ± 3.9 pg/mL para Propionato de Fluticasona y la exposición total promedio (ABC) fue de 4217 ± 2618 pg/mL*hr para Azelastina y 97.7 ± 43.1 pg/mL*hr para Fluticasona. El tiempo pico medio de exposición (tmáx) de una sola dosis fue de 0.5 horas para Azelastina y 1.0 horas para Fluticasona.

La exposición sistémica a Fluticasona fue ~50% mayor en comparación con DYMISTA® D Suspensión con el spray nasal de Fluticasona comercializado. DYMISTA® D Suspensión fue equivalente al spray nasal comercializado de Azelastina con respecto a la exposición sistémica. No hubo evidencia de interacciones farmacocinéticas entre clorhidrato de Azelastina y Propionato de Fluticasona.

Distribución: Propionato de Fluticasona tiene un mayor volumen de distribución en el estado de equilibrio (aproximadamente 318 litros). La unión a proteínas plasmáticas es del 91%.

El volumen de distribución de Azelastina es alto, indicando una distribución predominantemente en el tejido periférico. El nivel de unión a proteínas plasmáticas es del 80-90%. Adicionalmente, ambos fármacos tienen amplias ventanas terapéuticas. Por lo tanto, son poco probables las reacciones de desplazamiento de los fármacos.

Biotransformación: Propionato de Fluticasona se aclara rápidamente de la circulación sistémica, principalmente por medio del metabolismo hepático a un metabolito ácido carboxílico inactivo, por el citocromo P450 CYP 3A4. La Fluticasona por vía oral también se ve sujeta a un metabolismo de primer paso extensivo. Azelastina se metaboliza a N-desmetilazelastina por medio de varias isoenzimas CYP, principalmente CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19.

Eliminación: La velocidad de eliminación intravenosa del Propionato de Fluticasona es lineal entre 250-1000 microgramos de dosis y está caracterizada por un alto aclaramiento plasmático (CL = 1.1 l/min). Las concentraciones plasmáticas máximas se reducen en aproximadamente 98% dentro de las 3-4 horas y se asocian sólo concentraciones plasmáticas bajas con las 7.8 h de vida media terminal. El aclaramiento renal de Propionato de Fluticasona es despreciable (< 0.2%) y menos del 5% como el metabolito inactivo ácido carboxílico. La ruta de eliminación mayor es la excreción de Propionato de Fluticasona y sus metabolitos por la bilis.

Las vidas medias de eliminación plasmáticas después de una dosis de Azelastina son aproximadamente 20-25 horas para Azelastina y 45 horas para el metabolito terapéuticamente activo N-desmetilazelastina. La excreción ocurre por vía fecal. La excreción sostenida de pequeñas cantidades de la dosis en heces sugiere que puede estar involucrado algo de la circulación entero hepática.

CONTRAINDICACIONES: No se use durante el embarazo y lactancia. No se use en niños menores de 12 años.

Hipersensibilidad a los fármacos o/a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con Ritonavir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen o se tienen datos limitados del uso de clorhidrato de Azelastina y Propionato de Fluticasona en mujeres embarazadas. Por lo tanto, DYMISTA® D Suspensión debe ser usado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Es desconocido si los metabolitos de clorhidrato de Azelastina o los metabolitos de Propionato de Fluticasona se excretan en la leche materna. DYMISTA® D Suspensión debe ser usado durante la lactancia sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el recién nacido/infante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Comúnmente se puede experimentar disguesia, sabor no agradable de la sustancia específica, después de la administración (usualmente debido al método incorrecto de la aplicación, en particular echar hacia atrás la cabeza durante la administración).

Las reacciones adversas se enlistan a continuación: Hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas, angioedema, broncoespasmos, cefalea, disguesia, olor poco agradable, mareos, somnolencia, Epistaxis, estornudos, resequedad nasal, tos, garganta seca, irritación de garganta, Boca seca, Náuseas, Prurito, irritación, urticaria, Fatiga.

Los efectos sistémicos de algunos corticosteroides nasales se pueden presentar, particularmente, cuando se administran a altas dosis por periodos prolongados.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fertilidad: Sólo se tienen datos limitados con respecto a la fertilidad.

Datos de seguridad preclínica:

Propionato de Fluticasona: Los hallazgos toxicológicos en general fueron similares a los observados con otros glucocorticoides y están asociados con la actividad farmacológica exagerada. Estos hallazgos probablemente no son relevantes para humanos con las dosis nasales recomendadas en la exposición sistémica mínima. No se han observado efectos genotóxicos por Propionato de Fluticasona en estudios convencionales de genotoxicidad. Adicionalmente, no hubo incrementos relacionados con el tratamiento en la incidencia de tumores en estudios de inhalación de dos años en ratas y ratones.

En estudios animales con glucocorticoides se ha demostrado que se inducen malformaciones incluyendo paladar hendido y retraso del crecimiento intrauterino. De nueva cuenta parece no ser relevante en seres humanos a dosis nasales recomendadas que resultan en exposición sistémica mínima.

Clorhidrato de Azelastina: Clorhidrato de Azelastina no mostró potencial de sensibilización en conejillos de indias. Azelastina no mostró potencial genotóxico en una batería de pruebas in vivo e in vitro, tampoco tuvo potencial carcinogénico en ratas o ratones. En ratas macho y hembra, Azelastina en dosis orales mayores a 3 mg/kg/día provocó una disminución relacionada con la dosis en los índices de fertilidad; no se observaron alteraciones relacionadas con la sustancia en los órganos reproductivos de los machos o hembras durante los estudios de toxicidad crónicos, sin embargo, se presentaron efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratas, ratones y conejos sólo a dosis tóxicas maternas (por ejemplo, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones a dosis de 68.6 mg/Kg/día).

DYMISTA® D Suspensión: Se llevaron a cabo estudios de dosis repetidas intranasales en ratas por un periodo de hasta 90 días y en perros por 14 días con DYMISTA® D Suspensión, no revelaron nuevos efectos adversos en comparación con los componentes individuales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Propionato de Fluticasona: Bajo circunstancias normales, se alcanzan bajas concentraciones plasmáticas de Propionato de Fluticasona después de la dosificación intranasal debido al metabolismo de primer paso extensivo y al alto aclaramiento sistémico mediado por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hígado. De hecho, las interacciones farmacéuticas clínicamente significativas por Propionato de Fluticasona son poco probables.

Un estudio clínico en pacientes sanos ha demostrado que Ritonavir (un potente inhibidor 3A4) puede incrementar ampliamente las concentraciones plasmáticas de Propionato de Fluticasona, resultando en una reducción marcadamente reducida de las concentraciones de cortisol. Durante el uso posterior a la comercialización, han habido reportes de interacciones farmacológicas clínicamente significativas en pacientes que reciben Propionato de Fluticasona nasal o inhalado y Ritonavir, lo cual produce efectos corticosteroides sistémicos como síndrome de Cushing y supresión adrenal. Por lo tanto, el uso concomitante de Propionato de Fluticasona y Ritonavir se debe evitar, a menos que el beneficio potencial sea mayor que los efectos secundarios corticosteroides sistémicos.

Los estudios han mostrado que otros inhibidores del citocromo P450 3A4 producen incrementos despreciables (eritromicina) y menores (ketoconazol) en la exposición sistémica a Propionato de Fluticasona sin reducciones notables en las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, se recomienda tener cuidado cuando se administren en conjunto potentes inhibidores del citocromo P50 3A4 (como ketoconazol), debido a que existe un mayor potencial de exposición sistémica a Propionato de Fluticasona.

Clorhidrato de Azelastina: No se han llevado a cabo estudios de interacción con Clorhidrato de Azelastina. Se han llevado a cabo estudios de interacción con altas dosis orales. Sin embargo, no hay información relevante que soporte el hecho de que Azelastina Spray Intranasal en dosis recomendadas resulte en una mucho menor exposición sistémica. Sin embargo, se deben tener cuidados cuando se administre clorhidrato de Azelastina en pacientes que estén bajo tratamiento concurrente con sedantes o medicamentos del sistema nervioso central ya que se pueden aumentar los efectos sedativos. También el alcohol aumenta este efecto.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hubo alteraciones o tendencias clínicamente importantes en las mediciones de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Durante el uso posterior a la comercialización, ha habido reportes de interacciones clínicamente significativas en pacientes que reciben Propionato de Fluticasona y Ritonavir, resultando en efectos sistémicos de Corticosteroides incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de Propionato de Fluticasona y Ritonavir, a menos que el paciente tenga un beneficio potencial mayor al riesgo de los efectos sistémicos secundarios de los Corticosteroides.

Los efectos sistémicos de los Corticosteroides nasales pueden ocurrir, particularmente, cuando se prescriben a altas dosis por periodos prolongados. Estos efectos tienen mucho menor probabilidad de ocurrir que con los Corticosteroides orales y pueden variar en los pacientes individualmente y entre las diferentes formulaciones con Corticosteroides. Los efectos sistémicos pueden incluir síndrome de Cushing, características Cushingoides, supresión adrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas, glaucoma y más raramente, un rango de efectos psicológicos y del comportamiento que incluye hiperactividad motora; desórdenes de sueño, ansiedad, depresión o agresión (particularmente en niños).

DYMISTA® D Suspensión sufre un metabolismo de primer paso extensivo, por lo tanto la exposición sistémica al Propionato de Fluticasona intranasal en pacientes con enfermedades hepáticas severas es más probable que se incremente. Esto puede resultar en una frecuencia más alta de eventos adversos sistémicos.

Se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes.

El tratamiento con dosis más altas de las recomendadas de Corticosteroides nasales puede resultar en supresión adrenal clínicamente significativa. Si existe evidencia de que se están usando dosis más altas de las recomendadas, entonces se debe considerar Corticosteroides sistémicos adicionales durante los periodos de estrés o cirugía por elección.

En general, las dosis de formulaciones de Fluticasona Intranasales deben ser reducidas a la más baja posible a la cual se mantenga un control de los síntomas de la rinitis. Dosis más altas de las recomendadas no han sido analizadas para DYMISTA. Al igual que con todos los Corticosteroides nasales, la carga sistémica total debe ser considerada cuando se prescriban otras formas de tratamiento con Corticosteroides de manera concurrente.

Se ha reportado retraso del crecimiento en niños que reciban Corticosteroides nasales con dosis aprobadas. Debido a que el crecimiento se presenta hasta la adolescencia, se recomienda que se monitoree regularmente el crecimiento de adolescentes que hayan recibido tratamiento prolongado con Corticosteroides nasales. Si el crecimiento se ha retardado, se debe revisar la terapia con la finalidad de reducir la dosis nasal de Corticosteroides si es posible, a la dosis mínima a la cual se mantenga el control efectivo de los síntomas.

Si se tiene alguna razón para creer que la función adrenal se está afectando, se debe tener cuidado cuando se traslade a los pacientes del tratamiento con esteroides sistémicos a DYMISTA® D Suspensión.

En pacientes con tuberculosis, cualquier tipo de infección no tratada o que tengan alguna operación quirúrgica reciente o herida en la nariz o boca, se debe comparar el posible beneficio del tratamiento con DYMISTA® D Suspensión contra los posibles riesgos.

Las infecciones de las vías aéreas superiores se deben tratar con antibióticos o antimicóticos, pero no constituyen una contraindicación al tratamiento con DYMISTA® D Suspensión.

DYMISTA® D Suspensión contiene cloruro de Benzalconio, que puede producir irritación de la mucosa nasal y broncoespasmos.

Efectos en la habilidad de conducir y usar maquinaria: Los pacientes deben ser advertidos de no participar en actividades peligrosas que requieran alerta mental completa y la coordinación motora, tales como operar maquinarias o conducir un vehículo de motor después de la administración de DYMISTA® D Suspensión.

El uso simultáneo de DYMISTA® D Suspensión con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central debe evitarse ya que pueden ocurrir reducciones adicionales en la lucidez mental y el deterioro adicional en el rendimiento del sistema nervioso central.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para obtener un beneficio terapéutico, el uso regular es necesario.

Se debe evitar el contacto con los ojos.

Adultos y Adolescentes (12 años y mayores): Una descarga en cada fosa nasal dos veces al día.

Ancianos: No se requiere un ajuste de dosis para este grupo de población.

Duración del tratamiento: DYMISTA® D Suspensión es adecuada para el uso a largo plazo.

La duración del tratamiento debe corresponder con el periodo de exposición alérgica.

Método de administración: DYMISTA® D Suspensión es sólo para uso nasal.

Instrucciones de uso:

Preparación de la Suspensión: El frasco se debe agitar con cuidado antes de su uso por aproximadamente 5 segundos volteando arriba y abajo y después remover la tapa protectora. Antes del primer uso de DYMISTA® D Suspensión, se debe activar y liberar la bomba 6 veces. Si DYMISTA® D Suspensión no se ha usado por más de 7 días, se debe presionar de nuevo la bomba arriba y abajo, liberando la bomba.

Uso de la suspensión: El frasco debe agitarse cuidadosamente antes de su uso por aproximadamente 5 segundos volteando arriba y abajo y se debe retirar la tapa protectora después.

Después de limpiar la nariz, la solución se debe atomizar dentro de cada fosa nasal manteniendo la cabeza inclinada hacia abajo. Después de su uso, la punta se limpia y se reemplaza la tapa protectora.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se esperan reacciones de sobredosificación por la vía de administración nasal.

No existen datos disponibles de pacientes acerca de los efectos de la sobredosis aguda o crónica con Propionato de Fluticasona intranasal.

La administración intranasal de 2 miligramos de Propionato de Fluticasona (10 veces la dosis recomendada diaria) dos veces al día por siete días en voluntarios humanos sanos, no tiene efecto en la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA).

La administración de dosis mayores a las dosis recomendadas en un periodo prolongado de tiempo puede producir temporalmente supresión adrenal.

En estos pacientes, se debe continuar el tratamiento con DYMISTA® D Suspensión a dosis suficientes para controlar los síntomas; la función adrenal se recuperará en pocos días y se puede verificar por la medición del cortisol en el plasma.

En el caso de una sobredosis después de la ingesta oral incidental, se esperan desórdenes del sistema nervioso central (incluyendo cansancio, confusión, coma, taquicardia e hipotensión) causados por clorhidrato de Azelastina con base en los resultados de los experimentos con animales.

El tratamiento de estos desórdenes debe ser sintomático. Dependiendo de la cantidad ingerida, se recomienda un lavado gástrico. No hay antídoto conocido.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un frasco con 25 mL (Contenido neto de suspensión 23 g).

Caja de cartón con un frasco con 10 mL (Contenido neto de suspensión 6.4 g).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Evitar la aplicación de DYMISTA® D suspensión en los ojos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia o en menores de 12 años. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilancia@medapharma.mx

Fabricado en India por:

Cipla Ltd.

Plot No. L-139, to L-146

Verna Industrial Estate, Verna

GoA, India

Para:

Meda Manufacturing GmbH

Neurather Ring 1, 51063 Köln, Alemania

Importador, Distribuidor y Representante Legal en México:

MEDA PHARMA S. de R.L. de C.V.

Rancho 4 Milpas Km 1 Módulo 10

Carretera Tepotzotlán-La Aurora MDC Fase II Sección "I"

Col. Ex Hacienda San Miguel, C.P. 54715

Cuautitlán Izcalli, Estado de México

DYMISTA® D es una marca comercial de MEDA PHARMA GmbH & Co. KG

Reg. Núm. 056M2015, SSA IV

®Marca Registrada