FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Azilsartán medoxomilo de potasio 42.68 mg, 85.36 mg, 42.68 mg
Equivalente a 40 mg, 80 mg, 40 mg de azilsartán medoxomilo
Clortalidona 12.5 mg, 12.5 mg, 25 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

EDARBI CLD® contiene un bloqueador de receptores de la angiotensina II (angiotensin II receptor blocker, ARB) y un diurético similar a la tiazida. EDARBI CLD® está indicado para el tratamiento de la hipertensión moderada a grave, pues disminuye la presión arterial. EDARBI CLD® se puede usar como terapia inicial en caso de que el paciente necesite varios fármacos para lograr el control de la presión arterial.

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II o de productos que contienen aliskireno, incrementa el riesgo de hipotensión, hipercalemia, y disminuye la función renal (incluyendo falla renal aguda). No se recomienda el bloqueo simultáneo del sistema renina angiotensina aldosterona a través del uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II o de productos que contienen aliskireno.

La elección de EDARBI CLD® como terapia inicial para la hipertensión se debe basar en una evaluación de los beneficios y riesgos potenciales, incluyendo si es probable que el paciente tolere la dosis inicial de EDARBI CLD®.

Los pacientes con hipertensión moderada a grave tienen un riesgo relativamente alto de sufrir problemas cardiovasculares (p. ej., accidente cerebrovascular, ataque cardiaco e insuficiencia cardiaca), insuficiencia renal y problemas de la vista, por lo que el tratamiento oportuno es clínicamente relevante. Considere la presión arterial inicial del paciente, el valor objetivo y la probabilidad gradual de alcanzar el valor objetivo con un producto combinado, como EDARBI CLD®, en comparación con un producto de monoterapia, al decidir sobre la terapia inicial con EDARBI CLD®.

Los datos de un ensayo factorial de 8 semanas con control activo, ofrecen estimaciones sobre la probabilidad de alcanzar una presión arterial objetivo con EDARBI CLD®, en comparación con la monoterapia con azilsartán medoxomilo o clortalidona.

Las Figuras 1.a-1.d proporcionan estimaciones de la probabilidad de alcanzar el control clínico de la presión arterial sistólica y diastólica objetivo con tabletas de EDARBI CLD® 40/12.5 mg después de 8 semanas, con base en la presión arterial sistólica o diastólica inicial.

La curva para cada grupo de tratamiento se calculó mediante modelos de regresión logística y es más variable en los extremos.

Figura 1.a. Probabilidad de lograr una presión arterial sistólica < 140 mm Hg en la Semana 8.

Figura 1.b. Probabilidad de lograr presión arterial sistólica < 130 mm Hg en la Semana 8.

Figura 1.c. Probabilidad de lograr presión arterial diastólica < 90 mm Hg en la Semana 8.

Figura 1.d. Probabilidad de lograr presión arterial diastólica < 80 mm Hg en la Semana 8.

Por ejemplo, un paciente con presión arterial inicial de 160/100 mm Hg tiene una probabilidad aproximada de 55% de alcanzar un objetivo de < 140 mm Hg (sistólica) y una probabilidad de 49% de alcanzar < 90 mm Hg (diastólica) con azilsartán medoxomilo de 40 mg. Las probabilidades de alcanzar estos mismos objetivos con clortalidona de 12.5 mg son de aproximadamente 44% (sistólica) y 47% (diastólica). Estas probabilidades aumentan a 82% (sistólica) y 81% (diastólica) con EDARBI CLD® 40/12.5 mg.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

EDARBI CLD® es una combinación de dosis fija de azilsartán medoxomilo (ARB) y clortalidona (diurético similar a la tiazida).

El azilsartán medoxomilo, un profármaco, se hidroliza a azilsartán en el tracto gastrointestinal durante la absorción. El azilsartán es un antagonista selectivo del receptor de la angiotensina II del subtipo AT1. La clortalidona es un diurético monosulfonamílico similar a la tiazida, que difiere químicamente de los diuréticos de tiazida por la falta de estructura benzotiadiazina.

Mecanismo de acción: Los ingredientes activos de EDARBI CLD® actúan sobre dos mecanismos separados que participan en la regulación de la presión arterial. Específicamente, el azilsartán medoxomilo bloquea la vasoconstricción y los efectos de retención de sodio de la angiotensina II en el músculo liso vascular y cardiaco y en las células suprarrenales y renales. El sitio de acción de la clortalidona parece ser el túbulo renal distal (parte serpentina inicial), inhibiendo la reabsorción de NaCl (antagonizando el cotransportador de Na+-Cl-) y promoviendo la reabsorción de Ca++ (por un mecanismo desconocido). La liberación aumentada de Na+ y agua al túbulo colector cortical y/o el aumento de la tasa de flujo da a lugar al incremento de la secreción y la eliminación de K+ y H+.

Azilsartán medoxomilo: La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I mediante una reacción catalizada por enzimas convertidoras de la angiotensina (angiotensin-converting enzymes, ACE, cinasa II). La angiotensina II es el principal agente vasopresor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal del sodio. El azilsartán bloquea los efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la angiotensina II, al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Por lo tanto, su acción es independiente de la vía de síntesis de la angiotensina II.

En muchos tejidos también se encuentra un receptor AT2, pero este receptor no parece estar asociado con la homeostasis cardiovascular. El azilsartán es más de 10,000 veces más afín al receptor AT1 que al receptor AT2.

El bloqueo del sistema de renina-angiotensina con inhibidores de las ACE, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, es ampliamente usado en el tratamiento de la hipertensión. Los inhibidores de las ACE también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción catalizada por las ACE. Dado que el azilsartán no inhibe las ACE (cinasa II), no debe afectar los niveles de bradiquinina. Aún se desconoce si esta diferencia tiene relevancia clínica. El azilsartán no se une a, ni bloquea otros receptores o canales iónicos de importancia reconocida en la regulación cardiovascular.

El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero los aumentos de la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de angiotensina II resultantes no superan el efecto del azilsartán en la presión arterial.

Clortalidona: La clortalidona produce diuresis con aumento de la excreción de sodio y cloruros. El sitio de acción de la clortalidona parece ser el túbulo renal distal (parte serpentina inicial), inhibiendo la reabsorción de NaCl (antagonizando el cotransportador de Na+-Cl-) y promoviendo la reabsorción de Ca++ (por un mecanismo desconocido). La liberación aumentada de Na+ y agua al túbulo colector cortical y/o el aumento de la tasa de flujo da a lugar al incremento de la secreción y la eliminación de K+ y H+. Los efectos diuréticos de la clortalidona ocasionan una disminución del volumen de líquido extracelular, el volumen plasmático, el volumen cardiaco, el sodio intercambiable total, el índice de filtración glomerular y el flujo plasmático renal. Aunque el mecanismo de acción de la clortalidona y los fármacos relacionados no está completamente claro, la reducción del sodio y el agua parece ser la base de su efecto antihipertensivo.

Farmacocinética:

EDARBI CLD®: Tras la administración oral de EDARBI CLD® en adultos sanos normales, las concentraciones máximas en plasma de azilsartán y clortalidona se alcanzan 3 horas y 1 hora después, respectivamente. La velocidad (Cmáx. y Tmáx.) y el grado (área bajo la curva [area under the curve, AUC]) de aparición del azilsartán de EDARBI CLD® son los mismos que cuando se administra en tabletas individuales. El grado (AUC) de absorción de la clortalidona de EDARBI CLD® es el mismo que cuando se administra en tabletas individuales; no obstante, la Cmáx. de la clortalidona de EDARBI CLD® fue 47% mayor. Las semividas de eliminación de azilsartán y clortalidona son de aproximadamente 12 horas y 45 horas, respectivamente.

Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de EDARBI CLD®.

Azilsartán medoxomilo:

Absorción: El azilsartán medoxomilo se hidroliza rápidamente a azilsartán, el metabolito activo, en el tracto gastrointestinal durante la absorción. El azilsartán medoxomilo no se detecta en el plasma luego de la administración oral. Se estableció una proporcionalidad de dosis en exposición para el azilsartán dentro del rango de dosis de azilsartán medoxomilo, de 20 mg a 320 mg, después de dosis únicas o múltiples.

La biodisponibilidad absoluta estimada de azilsartán tras la administración de azilsartán medoxomilo es de aproximadamente 60%. Después de la administración oral de azilsartán medoxomilo, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de azilsartán se alcanzan en 1.5 a 3 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de azilsartán.

Distribución:

Azilsartán medoxomilo: El volumen de distribución del azilsartán es de aproximadamente 16 L. Azilsartán se une en gran medida a las proteínas del plasma humano (> 99%), principalmente a la albúmina sérica. La unión a las proteínas es constante en concentraciones plasmáticas de azilsartán muy superiores al rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En las ratas, la radiactividad asociada con el azilsartán que cruzó la barrera hematoencefálica fue mínima. Azilsartán atravesó la barrera placentaria en ratas preñadas y llegó al feto.

Clortalidona: En sangre entera, la clortalidona se une predominantemente a la anhidrasa carbónica eritrocitaria. En el plasma, aproximadamente 75% de la clortalidona se une a las proteínas plasmáticas, y 58% del fármaco se une a la albúmina.

Metabolismo y eliminación:

Azilsartán medoxomilo: Al ser metabolizado, azilsartán produce dos metabolitos primarios. El principal metabolito en plasma, denominado metabolito M-II, se forma por O-desalquilación; el metabolito menor, denominado metabolito M-I, se forma por descarboxilación. En seres humanos, las exposiciones sistémicas a los metabolitos principal y menor fueron de aproximadamente 50% y menos de 1% de azilsartán, respectivamente. Ni el M-I ni el M-II contribuyen a la actividad farmacológica del azilsartán medoxomilo. La enzima principal responsable del metabolismo del azilsartán es la CYP2C9.

Después de una dosis oral de azilsartán medoxomilo marcado con 14C, aproximadamente 55% de la radiactividad se recuperó en las heces, y aproximadamente 42% en la orina, con 15% de la dosis excretado en la orina como azilsartán. La semivida de eliminación de azilsartán es de aproximadamente 11 horas, y la depuración renal es de aproximadamente 2.3 ml/min.

Los niveles estables de azilsartán se alcanzan en 5 días y no se observa acumulación plasmática con dosis repetidas una vez al día.

Clortalidona: Después de dosis repetidas la vida media de eliminación de la clortalidona permanece inalterada. La mayor parte de la cantidad absorbida de clortalidona es excretada por los riñones con un aclaramiento plasmático promedio de 55-57 mL/min. En contraste, el metabolismo y excreción vía el hígado y la bilis juega un rol menor en su eliminación. Aproximadamente el 70% de la clortalidona es excretada en la orina y las heces fecales dentro de las 120 horas, principalmente en su forma inalterada.

La clortalidona cruza la placenta y pasa a la leche materna. Cuando las madres fueron tratadas con 50 mg de clortalidona diariamente, antes y después del nacimiento, los niveles de clortalidona en la sangre fetal total fueron de alrededor del 15% de aquellos encontrados en la sangre materna. Las concentraciones de clortalidona en el líquido amniótico y en la leche materna fueron de aproximadamente del 4% de aquellas encontradas en la sangre materna.

Poblaciones especiales:

Azilsartán medoxomilo: Se estudió el efecto de los factores demográfico y funcional sobre la farmacocinética de azilsartán en estudios de dosis única y dosis múltiples. Las mediciones farmacocinéticas que indican la magnitud del efecto sobre el azilsartán se presentan en la Figura 2 como cambio en relación con la referencia (prueba/referencia). Los efectos son modestos y no necesitan ajuste de la dosis, excepto donde se indique en función de la falta de experiencia con pacientes tratados con azilsartán medoxomilo.

Figura 2. Impacto de los factores intrínsecos sobre la farmacocinética de azilsartán

Farmacodinámica:

EDARBI CLD®: Está demostrado que EDARBI CLD® tabletas es eficaz en la reducción de la presión arterial. Tanto el azilsartán medoxomilo como la clortalidona disminuyen la presión arterial al reducir la resistencia periférica, pero mediante mecanismos complementarios.

Azilsartán medoxomilo: Azilsartán inhibe los efectos vasopresores de una infusión de angiotensina II según la dosis. Una dosis única de azilsartán, equivalente a 32 mg de azilsartán medoxomilo, inhibió en aproximadamente 90% el efecto vasopresor máximo al llegar a su concentración máxima, y en aproximadamente 60% a las 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de las angiotensinas I y II y la actividad de la renina plasmática aumentaron, mientras que las concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyeron después de la administración única y repetida de azilsartán medoxomilo a sujetos sanos; no se observaron efectos clínicamente significativos sobre el potasio y el sodio séricos.

Clortalidona: En personas con función renal normal, la diuresis es inducida después de la administración de Clortalidona de 12.5 mg. El incremento resultante de sodio y cloruro en orina y el incremento menos prominente de potasio es dependiente de la dosis y ocurre tanto en pacientes normales como en pacientes edematosos. El efecto diurético inicia después de 2 a 3 horas, el efecto máximo ocurre después de 4 a 24 horas y puede persistir por 2 hasta 3 días.

CONTRAINDICACIONES:

– Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la tableta de EDARBI CLD®.

– Anuria.

– Embarazo.

– Hiponatremia refractaria.

– Pacientes con diabetes que estén en tratamiento con Aliskireno.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existe experiencia clínica con el uso de EDARBI CLD® en mujeres embarazadas.

Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina angiotensina pueden causar morbilidad y muerte fetal o neonatal cuando son administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestre.

EDARBI CLD® no debe ser usado durante el embarazo. Cuando el embarazo es detectado EDARBI CLD® debe ser descontinuado tan pronto como sea posible.

Madres lactantes: Se desconoce si azilsartán se excreta en la leche humana, pero se excreta en bajas concentraciones en la leche de ratas lactantes, y los diuréticos tipo tiazida, como la clortalidona, se excretan en la leche humana. Debido al potencial de efectos adversos sobre el bebé lactante, se debe decidir entre interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco, según la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en ensayos clínicos: Como los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, no es posible comparar directamente las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de EDARBI CLD® ha sido evaluada en más de 3,900 pacientes con hipertensión; más de 700 pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses, y más de 280 durante al menos 1 año. En general, las reacciones adversas han sido leves y de naturaleza transitoria.

Las reacciones adversas comunes que ocurrieron en el ensayo de diseño factorial en al menos 2% de los pacientes tratados con EDARBI CLD®, y mayores que las ocurridas con azilsartán medoxomilo o clortalidona, se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥ 2% de los pacientes tratados con EDARBI CLD® y > azilsartán medoxomilo o clortalidona

Se tienen informes de hipotensión y síncope en 1.3% y 0.3%, respectivamente, de los pacientes tratados con EDARBI CLD®.

La interrupción debida a eventos adversos ocurrió en 7.5% de los pacientes tratados con las dosis recomendadas de EDARBI CLD®, en comparación con 3.2% de los pacientes tratados con azilsartán medoxomilo y 3.2% de los pacientes tratados con clortalidona. La razón más común de la interrupción del tratamiento con EDARBI CLD® fue el aumento de la creatinina en sangre.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas, posiblemente relacionadas con el tratamiento, de las que se tienen informes con incidencia ≥ 0.3% en más de 2,660 pacientes tratados con EDARBI CLD® en ensayos aleatorizados, doble ciegos aleatorizados:

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Anemia.

Trastornos cardiacos: Palpitaciones, taquicardia.

Trastornos del oído y el laberinto: Vértigo.

Trastornos oculares: Visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: Molestia abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, diarrea, boca seca, dispepsia, náuseas, vómitos.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración: Astenia, dolor de pecho, edema periférico.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipercaliemia, hiponatremia, hiperuricemia.

Trastornos de los tejidos musculoesquelético y conectivo: Artralgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos posturales, dolor de cabeza, somnolencia.

Trastornos renales y urinarios: Disfunción renal.

Trastornos del aparato reproductivo y los senos: Disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Tos, disnea.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Hiperhidrosis.

Trastornos vasculares: Hipotensión ortostática.

El perfil de reacciones adversas obtenido de 52 semanas de terapia combinada de etiqueta abierta con azilsartán medoxomilo más clortalidona o EDARBI CLD® fue similar al observado durante los ensayos controlados doble ciego.

En 3 estudios de titulación doble ciego con control activo, en los que EDARBI CLD® se tituló en dosis mayores de manera gradual, las reacciones adversas y las interrupciones por eventos adversos fueron menos frecuentes que en el ensayo factorial de dosis fija.

Azilsartán medoxomilo: Se evaluó a un total de 4,814 pacientes en cuanto a seguridad, al tratarlos con azilsartán medoxomilo en dosis de 20, 40 u 80 mg en ensayos clínicos. Esto incluye a 1,704 pacientes tratados durante al menos 6 meses, de éstos, 588 fueron tratados durante al menos 1 año. El tratamiento con azilsartán medoxomilo fue bien tolerado, con una incidencia general de reacciones adversas similar al placebo. En general, las reacciones adversas fueron leves, no relacionadas con la dosis y similares, independientemente de la edad, el sexo y la raza.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas con posible relación con el tratamiento, de las cuales se tienen informes con una incidencia de ≥ 0.3% y superior al placebo en más de 3,300 pacientes tratados con azilsartán medoxomilo en ensayos controlados:

Trastornos gastrointestinales: Náuseas.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración: Astenia, fatiga.

Trastornos de los tejidos musculoesquelético y conectivo: Espasmo muscular.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos, mareos posturales.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Tos.

Clortalidona: Se han observado las siguientes reacciones adversas, pero no se han recopilado datos sistemáticos suficientes para apoyar una estimación de su frecuencia.

Reacciones del sistema gastrointestinal: Anorexia, irritación gástrica, náuseas, vómitos, retortijones, diarrea, estreñimiento, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis.

Reacciones del sistema nervioso central: Mareos, vértigo, parestesias, dolor de cabeza, xantopsia.

Reacciones hematológicas: Leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica.

Reacciones de hipersensibilidad dermatológica: Púrpura, fotosensibilidad, urticaria por sarpullido, angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica).

Reacciones cardiovasculares: Hipotensión ortostática.

Otras reacciones adversas: Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, espasmo muscular, debilidad, inquietud, impotencia.

Para EDARBI CLD® se han reportado las siguientes reacciones adversas posteriores a la comercialización:

Desórdenes gastrointestinales:

– Náusea.

Desórdenes del sistema nervioso:

– Síncope.

– Pérdida de conciencia.

Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo:

– Salpullido.

– Prurito.

– Angioedema.

Hallazgos de laboratorio clínico:

EDARBI CLD®: En el ensayo factorial de diseño, los cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio fueron poco comunes con la administración de las dosis recomendadas de EDARBI CLD®.

Parámetros renales: El aumento de la creatinina en sangre es un efecto farmacológico conocido de los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (renin-angiotensin aldosterone system, RAAS), como los ARB y los inhibidores de las ACE, en congruencia con la magnitud de la reducción de la presión arterial. La incidencia de aumentos consecutivos de la creatinina ≥ 50% respecto al valor inicial y > ULN (límite superior de lo normal) fue de 1.7% en los pacientes tratados con las dosis recomendadas de EDARBI CLD®, en comparación con 0.4 y 0.3% con azilsartán medoxomilo y clortalidona, respectivamente. Las elevaciones de la creatinina fueron típicamente pasajeras, o no progresivas y reversibles, y estuvieron asociadas a grandes reducciones de la presión arterial.

Se observaron aumentos medios en el nitrógeno ureico en sangre (blood urea nitrogen, BUN) con EDARBI CLD® (4.8 mg/dl) en comparación con la clortalidona (2.5 mg/dl) y azilsartán medoxomilo (1.5 mg/dl).

Se observaron disminuciones medias en la proporción albúmina urinaria/creatinina con EDARBI CLD®, clortalidona y azilsartán medoxomilo.

Potasio: En los pacientes con niveles normales de potasio al inicio, 1.7% de los pacientes tratados con EDARBI CLD®, 0.9% de los pacientes tratados con azilsartán medoxomilo y 13.4% de los pacientes tratados con clortalidona comenzaron a tener niveles bajos de potasio (menos de 3.4 mmol/l). La hipopotasemia es una reacción adversa conocida, dependiente de la dosis, de los diuréticos, incluso la clortalidona; la mayor incidencia de la hipopotasemia se observó con la clortalidona (7.3%), pero fue inferior al combinarla con azilsartán medoxomilo en EDARBI CLD® (1.1%).

Otros electrólitos: Se observaron pequeñas disminuciones medias en el sodio sérico. No hubo cambios clínicamente significativos ni en el magnesio ni en el calcio.

Hemoglobina/hematócrito: Se observaron recuentos bajos de hemoglobina, hematócrito y glóbulos rojos en ≤ 1.0%, ≤ 0.2% y ninguno de los pacientes tratados con EDARBI CLD®, azilsartán medoxomilo y clortalidona, respectivamente. Se observaron recuentos bajos y altos marcadamente anormales de plaquetas y glóbulos blancos en ≤ 0.3% de los pacientes.

Pruebas de función hepática: Las elevaciones de enzimas hepáticas no fueron algo común.

Indicadores metabólicos: Se observaron aumentos medios en ácido úrico, triglicéridos y glucosa. No hubo cambios clínicamente significativos ni en el colesterol HDL ni en el LDL.

Asimismo, se tuvieron informes de las siguientes anomalías de laboratorio como reacciones adversas en ≤ 0.3% de los sujetos: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, disminución de cloruros en sangre, aumento de creatina fosfocinasa en sangre, aumento de creatinina en sangre, aumento de glucemia, disminución y aumento de potasio en sangre, disminución de sodio en sangre, aumento de urea en sangre, aumento de ácido úrico en sangre, aumento de gamma glutamiltransferasa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la combinación de azilsartán medoxomilo y Clortalidona o con Clortalidona sola. Sin embargo, estos estudios se han realizado para azilsartán medoxomilo, azilsartán y M-II.

Azilsartán medoxomilo:

Carcinogenia: El azilsartán medoxomilo no fue carcinogénico al evaluarlo mediante estudios de 26 semanas en ratones transgénicos (Tg.rasH2) y estudios de 2 años en ratas. Las dosis más altas evaluadas (450 mg de azilsartán medoxomilo/kg/día en el ratón, y 600 mg de azilsartán medoxomilo/kg/día en la rata) produjeron exposiciones al azilsartán que equivalen a 12 (en ratones) y 27 (en ratas) veces la exposición promedio al azilsartán en seres humanos que reciben la dosis máxima recomendada para el ser humano (maximum recommended human dose, MRHD, 80 mg de azilsartán medoxomilo/día). El M-II no fue carcinogénico al evaluarlo en estudios de 26 semanas en ratones Tg.rasH2 y estudios de 2 años en ratas. Las dosis más altas estudiadas (aproximadamente 8000 mg M-II/kg/día (machos) y 11,000 mg M-II/kg/día (hembras) en el ratón, y 1000 mg M-II/kg/día (machos) y hasta 3000 mg M-II/kg/día (hembras) en la rata) produjeron exposiciones que equivalen, en promedio, a alrededor de 30 (ratones) y 7 (ratas) veces la exposición promedio al M-II en seres humanos que reciben la MRHD.

Mutagénesis: No se han realizado estudios de mutagenicidad con la combinación de azilsartán medoxomilo y clortalidona. Sin embargo, se han realizado estos estudios para la clortalidona y el azilsartán medoxomilo, el azilsartán y M-II.

La clortalidona demostró no tener potencial para efectos mutagénicos en concentraciones no citotóxicas y se considera que no presenta ningún riesgo mutagénico para los seres humanos.

Azilsartán medoxomilo, azilsartán y M-II fueron positivas para aberraciones estructurales en el ensayo citogenético del pulmón de hámster chino. En este ensayo, se observaron aberraciones cromosómicas estructurales con el profármaco, azilsartán medoxomilo, sin activación metabólica. El grupo activo, azilsartán, también fue positivo en este ensayo, tanto con activación metabólica como sin ella. El principal metabolito humano, M-II, también fue positivo en este ensayo durante un ensayo de 24 horas sin activación metabólica.

Azilsartán medoxomilo, azilsartán y M-II no tuvieron potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo in vitro de mutación directa en células de ovario de hámster chino, la prueba in vitro de mutación del gen (tk) del linfoma de ratón, la prueba ex vivo de síntesis de ADN no programada, y el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón o rata.

Deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad con la combinación de azilsartán medoxomilo y clortalidona. Sin embargo, se han realizado estos estudios para la clortalidona, el azilsartán medoxomilo, el azilsartán y M-II.

La clortalidona no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas.

Azilsartán medoxomilo no tuvo efectos en la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis orales de hasta 1000 mg de azilsartán medoxomilo/kg/día (6000 mg/m2 [aproximadamente 122 veces la MRHD de 80 mg de azilsartán medoxomilo/60 kg, en una base de mg/m2]). La fertilidad de las ratas tampoco se vio afectada en dosis de hasta 3000 mg M-II/kg/día.

Toxicología y/o farmacología en animales:

EDARBI CLD®: Los perfiles de seguridad de la monoterapia con azilsartán medoxomilo y clortalidona se establecieron en forma individual. Para caracterizar el perfil toxicológico de EDARBI CLD®, se realizó un estudio de toxicidad con dosis repetidas, de 13 semanas, en ratas. Los resultados de este estudio indicaron que la administración combinada de azilsartán medoxomilo, M-II y clortalidona dieron por resultado mayores exposiciones a la clortalidona. La toxicidad con mediación farmacológica, lo que incluye la supresión del aumento de peso corporal y la disminución del consumo de alimentos en ratas macho, así como aumentos del nitrógeno ureico en sangre en ambos sexos, aumentó con la coadministración de azilsartán medoxomilo, M-II y clortalidona. Con excepción de estos hallazgos, no hubo efectos toxicológicamente sinérgicos en este estudio.

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, no hubo ni teratogenia ni aumento de la mortalidad fetal en las camadas de las hembras que recibieron azilsartán medoxomilo, M-II y clortalidona, en forma concomitante, en dosis tóxicas para la maternidad.

Azilsartán medoxomilo:

Toxicología reproductiva: En estudios sobre desarrollo perinatal y posnatal realizados en ratas, se observaron efectos adversos en la viabilidad de las crías, retraso en la dentición de los incisivos y dilatación de la pelvis renal, junto con hidronefrosis, cuando se administró azilsartán medoxomilo a ratas preñadas y lactantes en dosis equivalentes a 1.2 veces la MRHD en mg/mg2. Los estudios de toxicidad reproductiva indicaron que azilsartán medoxomilo no fue teratógeno al administrarlo en dosis orales de hasta 1000 mg de azilsartán medoxomilo/kg/día a ratas preñadas (122 veces la MRHD en mg/m2) o de hasta 50 mg de azilsartán medoxomilo/kg/día a conejas preñadas (12 veces la MRHD en mg/m2). El M-II tampoco fue teratógeno ni en ratas ni conejos, en dosis de hasta 3000 mg de M-II/kg/día. Azilsartán atravesó la placenta y fue detectado en los fetos de ratas preñadas, y se excretó en la leche de las ratas lactantes.

Clortalidona:

Toxicología reproductiva: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos en dosis equivalentes hasta a 420 veces la dosis humana, los cuales no han revelado evidencias de daño fetal debido a la clortalidona. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical.

Farmacología: Los estudios bioquímicos en animales han sugerido razones para explicar el efecto prolongado de la clortalidona. La absorción desde el tracto gastrointestinal es lenta debido a su baja solubilidad. Después de pasar al hígado, parte del fármaco ingresa en la circulación general, mientras que otra parte se excreta en la bilis para ser reabsorbida posteriormente. En la circulación general, se distribuye ampliamente hasta los tejidos, pero es absorbido en las concentraciones más altas por los riñones, donde ha sido detectado 72 horas después de la ingesta, mucho tiempo después de desaparecer de otros tejidos. El fármaco se excreta sin cambios en la orina.

Estudios clínicos: Los efectos antihipertensivos de EDARBI CLD® se han demostrado en un total de 5 estudios controlados aleatorizados; entre ellos 4 estudios doble ciego, con control activo, y 1 estudio abierto, a largo plazo, con control activo. La duración de los estudios varió de 8 semanas a 12 meses, con dosis que variaron de 20/12.5 mg a 80/25 mg, una vez por día. Se estudiaron 5,310 pacientes en total (3,082 a quienes se administró Edarbi CLD, y 2,228 a quienes se administró el comparador activo) con hipertensión moderada o grave. En general, los pacientes aleatorizados tuvieron una media de edad de 56.9 años e incluyeron 52% hombres, 72% blancos, 21% negros, 15% con diabetes, 70% con disfunción renal leve o moderada, y una media de IMC de 31.6 kg/m2.

Se realizó un ensayo factorial con control activo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, de 8 semanas de duración, en pacientes con hipertensión moderada a grave, para determinar si el tratamiento con EDARBI CLD® era más eficaz para reducir la presión arterial en comparación con las monoterapias respectivas. En el ensayo, se aleatorizaron 1,714 pacientes con presión arterial sistólica inicial de entre 160 y 190 mm Hg (media de 164.5 mm Hg) y presión arterial diastólica inicial < 119 mm Hg (media de 95.1 mm Hg) en uno de los 11 grupos de tratamiento activo.

Las 6 combinaciones de tratamiento de azilsartán medoxomilo 20, 40 u 80 mg, y clortalidona 12.5 ó 25 mg, dieron por resultado una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica y diastólica, según se determinó por monitoreo ambulatorio de la presión arterial (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) (Tabla 2) y medición clínica (Tabla 3) en el nivel mínimo, en comparación con las respectivas monoterapias individuales. La mayor parte del efecto antihipertensivo de EDARBI CLD® se observa dentro de las 1-2 semanas de administración de la dosis (Figura 3). Además, el efecto de reducción de la presión arterial se mantuvo durante todo el periodo de 24 horas (Figura 4).

Tabla 2. Media del cambio respecto al valor inicial en la presión arterial sistólica/diastólica (mm Hg),

según las mediciones por ABPM en el nivel mínimo (22-24 horas después de la dosis)

en la Semana 8: Terapia combinada comparada con la monoterapia

Tabla 3. Media del cambio respecto al valor inicial en la presión arterial sistólica/diastólica clínica

(mm Hg) en la Semana 8: Terapia combinada comparada con la monoterapia

Figura 3. Media del cambio respecto al valor inicial en la presión arterial sistólica clínica (mm Hg) en cada semana

Figura 4. Media del cambio respecto al valor inicial en la Semana 8 de la presión arterial sistólica ambulatoria (mm Hg) por tratamiento y hora

EDARBI CLD® fue eficaz en la reducción de la presión arterial, independientemente de la edad, el sexo o la raza de los pacientes.

EDARBI CLD® fue eficaz (Tabla 4) en el tratamiento de los pacientes de raza negra (población generalmente baja en renina).

Tabla 4. Media del cambio en la presión arterial sistólica/diastólica clínica mínima (mm Hg)

en pacientes de raza negra en la Semana 8: Terapia combinada comparada con la monoterapia

En un ensayo doble ciego con ajuste forzado de la dosis, de 12 semanas de duración, EDARBI CLD® 40/25 mg fue estadísticamente superior (P < 0.001) a olmesartan medoxomilo-hidroclorotiazida (OLM/HCTZ) 40/25 mg, para la reducción de la presión arterial sistólica en pacientes con hipertensión moderada a grave (Tabla 5). EDARBI CLD® redujo la presión arterial con mayor eficacia que OLM/HCTZ, independientemente de la edad, el sexo o la raza de los pacientes, incluso los pacientes de raza negra.

Tabla 5. Media del cambio en la presión arterial sistólica/diastólica (mm Hg) en la Semana 12

EDARBI CLD® redujo la presión arterial con mayor eficacia que OLM/HCTZ en cada hora del periodo entre dosis de 24 horas de duración, según las mediciones por ABPM.

Ensayos de presión arterial con ajuste de la dosis hasta el objetivo: En 2 ensayos sobre presión arterial, aleatorizados, con control activo y ajuste de la dosis hasta el objetivo, 674 pacientes (media aproximada de la presión arterial sistólica inicial de 165 mm Hg) recibieron una dosis inicial de EDARBI CLD® 20/12.5 mg o EDARBI CLD® 40/12.5 mg. Después de 4 semanas, se ajustó la dosis a EDARBI CLD® 40/25 mg en 38.4% y 30.8% de los pacientes, respectivamente, debido a que la presión arterial se salió de control. La media del cambio respecto al valor inicial en la presión arterial sistólica clínica mínima, después de 4 semanas adicionales (-37.6 y -37.8 mm Hg, respectivamente), fue similar a la de EDARBI CLD® 40/25 mg en el ensayo factorial con control activo (Tabla 3).

Resultados cardiovasculares: No hay ensayos sobre EDARBI CLD® que demuestren la presencia de reducciones del riesgo cardiovascular en los pacientes con hipertensión; sin embargo, los ensayos con clortalidona y al menos un fármaco farmacológicamente similar, han demostrado que hay tales beneficios. El ensayo de tratamiento antihipertensivo y reducción de lípidos para prevenir ataques cardiacos (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), el programa de hipertensión sistólica en adultos de edad avanzada (Systolic Hypertension in the Elderly Program, SHEP) y otros ensayos sobre resultados cardiovasculares en sujetos con hipertensión, han mostrado que el uso a largo plazo de clortalidona, en dosis de 12.5 a 25 mg, se asocia con reducciones significativas en problemas cardiovasculares graves, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

EDARBI CLD®:

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskireno incrementa el riesgo de hipotensión, hipercalemia, y disminuye la función renal (incluyendo falla renal aguda). No se recomienda el bloqueo simultáneo del sistema renina angiotensina aldosterona a través del uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II o de aliskireno.

Se debe monitorear de manera cercana la presión arterial, la función renal y los electrólitos de los pacientes en tratamiento con azilsartán medoxomilo y con otros agentes que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En pacientes con diabetes no se debe administrar azilsartán medoxomilo con productos que contienen aliskireno. Se debe evitar el uso de azilsartán medoxomilo con productos que contienen aliskireno en pacientes con insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular < 60 mL/min/1.73 m2).

La farmacocinética del azilsartán medoxomilo y la clortalidona no se alteran cuando los fármacos son coadministrados.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con otros fármacos y EDARBI CLD®, pero sí se han realizado estudios con azilsartán medoxomilo y clortalidona.

Azilsartán medoxomilo: No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas en estudios de azilsartán medoxomilo o azilsartán administrado con amlodipina, antiácidos, clortalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, ketoconazol, metformina, pioglitazona y warfarina. Por lo tanto, el azilsartán medoxomilo se puede usar en forma concomitante con estos medicamentos.

Agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAID), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (inhibidores COX-2): En los pacientes de edad avanzada con reducción del volumen (incluso los que están en tratamiento diurético) o los que tienen función renal comprometida, la coadministración de NSAID, incluso inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluso azilsartán, pueden causar deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Normalmente, estos efectos son reversibles. Vigile periódicamente la función renal en los pacientes en terapia con azilsartán y NSAID.

El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluso azilsartán, se puede atenuar con NSAID, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2.

Litio:

Clortalidona: La depuración renal del litio se reduce con la clortalidona, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por litio. Se debe considerar monitorear los niveles de litio cuando se está en tratamiento con EDARBI CLD®.

Azilsartán medoxomilo: Se han reportado incrementos reversibles en las concentraciones de litio en suero y toxicidad durante el uso concurrente de litio e inhibidores de ACE. Podría ocurrir un efecto similar con antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Digital:

Clortalidona: La hipopotasemia causada por la acción de la clortalidona puede exacerbar la arritmia cardiaca inducida por digital.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ver la sección Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal:

Azilsartán medoxomilo: Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad y muerte fetal y neonatal cuando se administran a mujeres durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Si se detecta embarazo, se debe interrumpir la administración de EDARBI CLD® lo antes posible.

El uso de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo ha sido asociado con lesiones fetales y neonatales, incluso hipotensión, hipoplasia craneana neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se tienen informes de oligohidramnios, causado al parecer por la función renal disminuida en el feto; en este contexto, el oligohidramnios ha sido asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se tienen informes de nacimiento prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y conducto arterioso permeable, aunque no se sabe con claridad si estas manifestaciones se debieron a la exposición al fármaco.

La información referente al uso de antagonistas del receptor de angiotensina II es insuficiente para hacer conclusiones sobre el riesgo potencial hacia el feto cuando se administran durante el primer trimestre; sin embargo, dicho riesgo es fundamentado con base en el efecto de clase fisiológico de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, cuando las pacientes quedan embarazadas, los médicos deben interrumpir lo antes posible el uso de EDARBI CLD®.

En casos poco frecuentes (probablemente menos de un embarazo en cada mil), no se dispone de un fármaco alternativo que actúe sobre el sistema renina-angiotensina. En esos casos raros, se debe informar a la madre sobre los posibles peligros para el feto y se deben realizar exámenes por ultrasonido seriales para evaluar el ambiente intraamniótico.

Si se observa oligohidramnios, se debe interrumpir la administración de EDARBI CLD®, a menos que se considere que éste salvará la vida de la madre. Dependiendo de la semana de embarazo, la realización de pruebas fetales es apropiada. Las pacientes y los médicos deben tener presente, no obstante, que el oligohidramnios podría aparecer hasta después que el feto sufrió lesiones irreversibles.

Los recién nacidos con antecedentes de exposición intrauterina a un antagonista del receptor de la angiotensina II deben ser observados de cerca para detectar hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si aparece hipotensión u oliguria, la atención debe ser en apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Posiblemente sea necesaria una transfusión de intercambio o diálisis para revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal deteriorada.

Clortalidona: Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre umbilical. Los peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que se observan en los adultos.

Hipotensión en pacientes hipertensos con depleción salina o volumen circulante disminuido: La hipotensión puede ocurrir en pacientes hipertensos con depleción salina y/o volumen circulante disminuido.

En los pacientes con sistema renina-angiotensina activado, como los pacientes con depleción salina y/o volumen circulante disminuido (p. ej., los que están en tratamiento con dosis altas de diuréticos), puede aparecer hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Azilsartán medoxomilo. La condición se debe corregir antes de administrar Azilsartán medoxomilo o bien, el tratamiento se debe iniciar bajo estrecha observación médica. Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina y, si fuera necesario, administrarle una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para seguir con el tratamiento, que generalmente puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se estabilice.

Función renal deteriorada:

EDARBI CLD®: Los pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa tienen mayores posibilidades de reportar valores elevados de creatinina sérica. Cuando EDARBI CLD® es utilizado en pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar la realización de un monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina. En estos pacientes, EDARBI CLD® (Azilsartán medoxomilo/clortalidona) debe ajustarse cuidadosamente mediante el monitoreo de la presión sanguínea.

En el caso de los pacientes con posible reducción del volumen intravascular (p. ej., pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con deterioro de la función renal), es necesario corregir esta afección antes de administración de EDARBI CLD® o bien, iniciar el tratamiento bajo supervisión médica estrecha.

EDARBI CLD® no ha sido estudiado en pacientes con disfunción renal severa.

Azilsartán medoxomilo: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se pueden anticipar cambios en la función renal en los individuos susceptibles tratados con EDARBI CLD®. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, estenosis de la arteria renal o reducción del volumen), el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y bloqueadores del receptor de la angiotensina ha sido asociado con hipotensión aguda, oliguria o azotemia progresiva y, en casos raros, con insuficiencia renal aguda y muerte. Se pueden anticipar resultados similares en los pacientes tratados con EDARBI CLD®.

En estudios sobre inhibidores de las ACE en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se tienen informes de aumentos de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre. Aunque no hay casos de uso a largo plazo de azilsartán medoxomilo en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se pueden esperar resultados similares.

Los pacientes en tratamiento con EDARBI CLD® que padecen de insuficiencia renal deben ser monitoreados para detectar el deterioro de la función renal. Asimismo se debe tomar en cuenta que la función renal puede agravarse en pacientes con estenosis arterial renal.

Clortalidona: En los pacientes con enfermedad renal, la clortalidona puede precipitar la azotemia. Los pacientes con deterioro de la función renal pueden presentar efectos acumulativos del fármaco. Si se vuelve evidente un deterioro renal progresivo, indicado por aumento del nitrógeno ureico en sangre, es necesario volver a evaluar con cuidado el tratamiento con EDARBI CLD® y considerar la suspensión o interrupción de la terapia diurética.

Bloqueo dual sistema renina-angiotensina-aldosterona: Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II o de productos que contienen aliskireno, incrementa el riesgo de hipotensión, hipercalemia, y disminuye la función renal (incluyendo falla renal aguda). No se recomienda el bloqueo simultáneo del sistema renina angiotensina aldosterona a través del uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II o de productos que contienen aliskireno.

Antecedentes de alergia o asma bronquial:

Clortalidona: Pueden ocurrir reacciones por sensibilidad en los pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial.

Lupus eritematoso sistémico:

Clortalidona: Se ha informado sobre la posibilidad de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con los diuréticos de tiazida, que se relacionan estructuralmente con la clortalidona. Sin embargo, no se tienen informes de casos de lupus eritematoso sistémico tras la administración de clortalidona.

Desequilibrios electrolíticos y metabólicos:

EDARBI CLD®: Azilsartán medoxomilo/Clortalidona puede causar hiponatremia. Monitorear periódicamente los electrólitos séricos.

Clortalidona: La hipopotasemia puede desarrollarse con la clortalidona.

En cualquier paciente que esté recibiendo terapia diurética se debe realizar la determinación periódica de electrólitos séricos en intervalos apropiados. La hipopotasemia es una reacción adversa dependiente de la dosis que puede desarrollarse debido a la clortalidona. La coadministración con digitalis puede exacerbar el efecto adverso de hipopotasemia.

La combinación de Azilsartán medoxomilo/clortalidona atenúa la hipopotasemia asociada a la clortalidona. 1.7% de los pacientes tratados con EDARBI CLD®, 0.9% de los pacientes tratados con Azilsartán medoxomilo y 13.4% de los pacientes tratados con clortalidona presentaron valores bajos de potasio (menos de 3.4 mmol/L) siendo que, antes de iniciar el tratamiento habían reportado niveles de potasio normales.

Hiperuricemia: En ciertos pacientes que reciben clortalidona puede presentar hiperuricemia o precipitación de la gota franca.

Uso en poblaciones específicas:

Uso pediátrico: No se ha establecido ni la seguridad ni la eficacia de EDARBI CLD® en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico:

EDARBI CLD®: No es necesario ajustar la dosis de EDARBI CLD® en los pacientes de edad avanzada. Del total de pacientes que participaron en estudios clínicos con EDARBI CLD®, 24% eran de edad avanzada (65 años o más); 5.7% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales ni en seguridad ni en eficacia, entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Disfunción renal:

EDARBI CLD®: No se han estudiado pacientes con disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 mL/min/1.73 m2). No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve (tasa de filtración glomerular estimada de 60-90 mL/min/1.73 m2) a moderada (tasa de filtración glomerular estimada de 30-60 mL/min/1.73 m2). Es más probable que los pacientes con disfunción renal moderada presenten valores de creatinina sérica anormalmente altos.

Clortalidona: La clortalidona puede precipitar azotemia.

Disfunción hepática:

EDARBI CLD®: EDARBI CLD® no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática.

Azilsartán medoxomilo: La administración de Azilsartán medoxomilo de 40 mg en dosis múltiples (5 días) en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), resultó en un leve incremento de la exposición al Azilsartán (de 1.3 a 1.6 veces más). Estos incrementos en la exposición al Azilsartán no son considerados clínicamente significativos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de Azilsartán medoxomilo en los sujetos con disfunción hepática leve o moderada.

Azilsartán medoxomilo no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave.

Clortalidona: La clortalidona se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que las alteraciones menores del balance de líquidos y electrólitos pueden precipitar un coma hepático.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Consideraciones generales: La dosis inicial habitual de EDARBI CLD® es de 20/12.5 mg o 40/12.5 mg, tomada por vía oral una vez al día (cada 24 horas). La mayor parte del efecto antihipertensivo es evidente en 1-2 semanas y, por consiguiente, es posible aumentar la dosis después de 2-4 semanas, según sea necesario para controlar la presión arterial. La dosis máxima eficaz de EDARBI CLD® es de 40/25 mg.

EDARBI CLD® se puede tomar con o sin alimentos.

EDARBI CLD® se puede administrar con otros agentes antihipertensivos si fuera necesario reducir más la presión arterial.

Terapia inicial: EDARBI CLD® se puede utilizar como terapia inicial si es poco probable que se logre controlar la presión arterial con un solo fármaco.

Terapia adjunta o de cambio: EDARBI CLD® se puede usar para reducir aún más la presión arterial en el caso de pacientes en los que no se logra un control adecuado con las dosis máximas toleradas, etiquetadas o habituales de ARB o diuréticos.

Si un paciente experimenta reacciones adversas limitantes de la dosis con cualquier componente por sí solo (p. ej., hipopotasemia con clortalidona 25 mg o más alta) es posible cambiarlo a EDARBI CLD® con una dosis más baja de este componente, para lograr reducciones de la presión arterial similares o mayores.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: No es necesario el ajuste de dosis para pacientes geriátricos.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de azilsartán medoxomilo/clortalidona en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (Flujo de filtración glomerular estimado de 60-90 ml/min/1.73 m2) a moderada (Flujo de filtración glomerular estimado 30-60 ml/min/1.73 m2). La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia renal grave (Flujo de filtración glomerular estimado < 30 ml/min/1.73 m2).

Insuficiencia hepática: No es necesario el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Depleción salina y/o el volumen circulante disminuido: Corregir la depleción salina y/o el volumen circulante disminuido.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay información sobre sobredosis con EDARBI CLD® en seres humanos.

Azilsartán medoxomilo: Se dispone de datos limitados en relación con la sobredosis en seres humanos. Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, se administraron dosis diarias únicas de hasta 320 mg de azilsartán medoxomilo durante 7 días, las cuales fueron bien toleradas. En caso de sobredosis, debe instituirse una terapia sintomática, según lo dicte la condición clínica del paciente. El azilsartán no es dializable.

Clortalidona: Los síntomas de sobredosis aguda son náuseas, debilidad, mareos y alteraciones en el equilibrio de los electrólitos. La DL50 oral del fármaco en el ratón y la rata es de más de 25,000 mg/kg peso corporal. No se ha establecido la dosis letal mínima (minimum lethal dose, MLD) en seres humanos. No hay un antídoto específico, pero se recomienda el lavado gástrico, seguido de tratamiento sintomático. En caso necesario, esto puede incluir el uso de solución salina dextrosada intravenosa con potasio, administrada con precaución.

PRESENTACIONES:

Frasco con 7, 14 o 28 tabletas de 40/12.5 mg, 80/12.5 mg.

Caja de cartón con envase burbuja que contiene 7, 14 o 28 tabletas, de 40/12.5 mg, 80/12.5 mg o 40/25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30ºC y en lugar seco.

Mantener el frasco bien cerrado.

Mantener la caja bien cerrada.

Protéjase de la humedad y de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médico. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. Mantenga fuera del alcance de los niños. No se use durante el embarazo, la lactancia, ni en menores de 18 años. No se administre de manera concomitante con aliskireno ni con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@eurofarma.com.mx

Titular del Registro:

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Rodovia Presidente Castelo Branco, No. 3565,

Km 35,6 Itapeví São Paulo, Brasil.

Representante Legal en México:

LABORATORIOS EUROFARMA DE MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Avenida Insurgentes Sur No. 1457, Piso 26,

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Reg. Núm. 162M2012, SSA IV

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