FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada inhalador con POLVO contiene:

Bromuro de aclidinio 31.8 mg
equivalente a 27.3 mg de aclidinio

Excipiente, c.b.p. 1,032.0 mg.

Fórmula por dosis liberada:

Bromuro de aclidinio 0.400 mg
equivalente a 0.322 mg de aclidinio

Excipiente, c.b.p. 12.60 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EKLIRA® GENUAIR® está indicado para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a severa.

EKLIRA® GENUAIR® se utiliza como terapia de mantenimiento para la EPOC (incluidas la bronquitis crónica y enfisema) y la reducción del número de exacerbaciones.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El bromuro de aclidinio es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores muscarínicos (también denominados anticolinérgicos), con un tiempo de residencia más prolongado en los receptores M3 que en los receptores M2. Los receptores M3 actúan como mediadores de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. El bromuro de aclidinio actúa a nivel local en el pulmón antagonizando el efecto de la acetilcolina en los receptores M3 del músculo liso de las vías respiratorias induciendo la broncodilatación. Los estudios preclínicos in vitro e in vivo mostraron que el bromuro de aclidinio genera una inhibición rápida, dosis-dependiente y sostenida de la broncoconstricción inducida por acetilcolina. El bromuro de aclidinio se hidroliza rápidamente en el plasma, por lo que el grado de efectos adversos anticolinérgicos a nivel sistémico es muy bajo.

Los estudios de eficacia mostraron que EKLIRA® GENUAIR® mejoró la función pulmonar de forma clínicamente significativa (medida como el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1]) a lo largo de 12 horas tras la administración matutina y nocturna, y esta mejora fue evidente dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dosis (aumentos de 124-133 mL respecto de los valores basales). La broncodilatación máxima se logró dentro de las 1-3 horas posteriores a la administración de la dosis, con mejorías máximas medias en el VEF1 respecto del valor basal de 227-268 mL en el estado estable.

EKLIRA® GENUAIR® 200 µg una vez al día mejoró de forma significativa el tiempo de resistencia al ejercicio limitado por los síntomas comparado con placebo (en 1 minuto y 56 segundos; p = 0.004) en un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo realizado en 181 pacientes con EPOC moderada a severa.

Electrofisiología cardiaca: No se observaron efectos en el intervalo QT (corregido usando el método de Fridericia o Bazett o corregido individualmente) cuando se administró bromuro de aclidinio (200 µg u 800 µg) una vez por día durante 3 días a sujetos sanos en un estudio específico del intervalo QT.

Tampoco se observaron efectos clínicamente significativos de EKLIRA® GENUAIR® en el ritmo cardiaco en el monitoreo Holter de 24 horas luego de 3 meses de tratamiento de 336 pacientes (de los cuales 164 recibieron EKLIRA® GENUAIR® 322 µg dos veces al día).

Eficacia clínica: El programa de desarrollo clínico de fase III de EKLIRA® GENUAIR® incluyó a 269 pacientes tratados con EKLIRA® GENUAIR® 322 µg dos veces al día en un estudio aleatorizado controlado con placebo de seis meses de duración y a 190 pacientes tratados con EKLIRA® GENUAIR® 322 µg dos veces al día en un estudio aleatorizado controlado con placebo de tres meses de duración. La eficacia se evaluó mediante medidas de la función pulmonar y las variables sintomáticas como la disnea, el estado de salud específico de la enfermedad, el uso de medicación de rescate y la aparición de exacerbaciones. En los estudios de seguridad a largo plazo, EKLIRA® GENUAIR® se asoció a eficacia broncodilatadora cuando se administró a lo largo de un año.

Broncodilatación: En el estudio de 6 meses de duración, los pacientes que recibieron EKLIRA® GENUAIR® 322 µg dos veces al día presentaron una mejoría clínicamente significativa de la función pulmonar (medida por el VEF1). Los efectos broncodilatadores máximos fueron evidentes desde el día uno y se mantuvieron durante el periodo de tratamiento de 6 meses. Al cabo de 6 meses de tratamiento, la media de la mejoría del VEF1 a la mañana antes de la dosis (nivel valle) en comparación con placebo fue de 128 mL (IC 95% = 85-170; p < 0,0001).

Se observaron hallazgos similares en el estudio de 3 meses con EKLIRA® GENUAIR®.

Beneficios sintomáticos y del estado de salud específico de la enfermedad: EKLIRA® GENUAIR® produjo mejorías clínicamente significativas en la disnea (evaluada mediante el Índice de Disnea de Transición [IDT]) y en el estado de salud específico de la enfermedad (evaluado usando el Cuestionario Respiratorio de St. George [SGRQ]). En la siguiente tabla se presenta el alivio de los síntomas obtenido tras 6 meses de tratamiento con EKLIRA® GENUAIR®.

a Diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de al menos 1 unidad de cambio en el IDT.

b DMCI de al menos 4 unidades de cambio en el SGRQ.

c Razón de probabilidades, aumento de la probabilidad de alcanzar la DMCI en comparación con placebo.

Los pacientes tratados con EKLIRA® GENUAIR® requirieron menos medicación de rescate que los pacientes tratados con placebo (una reducción de 0.95 inhalaciones por día a los 6 meses [p = 0.005]). EKLIRA® GENUAIR® también mejoró los síntomas diarios de la EPOC (disnea, tos y producción de esputo) y los síntomas nocturnos y matutinos.

El análisis conjunto de la eficacia de los estudios controlados con placebo de 6 y 3 meses de duración demostró una disminución estadísticamente significativa de las exacerbaciones de moderadas a severas (que precisan tratamiento con antibióticos, corticosteroides o que requirieron de hospitalización) con aclidinio 322 µg dos veces al día, en comparación con placebo (tasa por paciente por año: 0.31 frente a 0.44 respectivamente: p = 0.0149).

Tolerancia al ejercicio: En un estudio clínico cruzado, aleatorizado, controlado con placebo realizado en Europa y de tres semanas de duración EKLIRA® GENUAIR® se asoció con una mejoría estadísticamente significativa en el tiempo de resistencia al ejercicio en comparación con el placebo de 58 segundos (95% IC = 9-108, p = 0.021; valor anterior al tratamiento: 486 segundos). EKLIRA® GENUAIR® redujo de manera estadísticamente significativa la hiperinsuflación pulmonar en reposo (capacidad funcional residual [CFR] = 0.197 L [95% IC = 0.321, 0.072; p = 0.002]; volumen residual [VR] = 0.238 L [95% IC = 0.396, 0.079; p = 0.004]), también mejoró la capacidad inspiratoria (en 0.078 L; 95% IC = 0.01, 0.145; p = 0.025) y redujo la disnea durante el ejercicio (escala de Borg) (en 0.63 unidades de Borg; 95% IC = 1.11, 0.14; p = 0.012).

Farmacocinética:

Absorción: El bromuro de aclidinio se absorbe rápidamente desde el pulmón, logrando concentraciones plasmáticas máximas en los 5 minutos posteriores a la inhalación en sujetos sanos, y normalmente dentro de los primeros 15 minutos en pacientes con EPOC. La fracción de la dosis inhalada que llega a la circulación sistémica como aclidinio inalterado es muy baja, menor de 5%.

Las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas tras la inhalación del polvo seco por pacientes con EPOC en dosis únicas de 400 µg de bromuro de aclidinio fueron de aproximadamente 80 pg/mL. Los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio se alcanzaron dentro de los siete días posteriores a la administración dos veces por día y teniendo en cuenta la corta semivida, el estado de equilibrio puede alcanzarse poco después de la primera dosis. No se observó acumulación con la administración repetida en estado de equilibrio.

Distribución: Aproximadamente 30% de la dosis medida de bromuro de aclidinio administrado a través del inhalador Genuair® se depositó en los pulmones . La unión a las proteínas plasmáticas del bromuro de aclidinio determinada in vitro muy probablemente corresponde a la unión a las proteínas de los metabolitos debido a la rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en el plasma. La unión a las proteínas plasmáticas fue de 87% para el metabolito del ácido carboxílico y 15% para el metabolito alcohólico. La proteína plasmática principal que se une al bromuro de aclidinio es la albúmina.

Biotransformación: El bromuro de aclidinio se hidroliza rápida y ampliamente en sus derivados de alcohol y ácido carboxílico, farmacológicamente inactivos. La hidrólisis se produce tanto por vía química (no enzimática) como enzimática a través de las esterasas, siendo la butirilcolinesterasa la principal esterasa humana involucrada en la hidrólisis. El bromuro de aclidinio se hidroliza rápida y extensamente y se convierte en sus metabolitos alcohólicos y ácido carboxílico farmacológicamente inactivos. Los niveles plasmáticos del metabolito ácido son aproximadamente 100 veces mayores que los del metabolito alcohólico y el fármaco inalterado tras su inhalación.

La baja biodisponibilidad absoluta del bromuro de aclidinio inhalado (< 5%) se debe al hecho de que el bromuro de aclidinio experimenta una hidrólisis sistémica y una hidrólisis pre-sistémica cuando se deposita en el pulmón o se traga.

La biotransformación a través de las enzimas del citocromo P-450 (CYP450) desempeña un papel menor en la eliminación metabólica total del bromuro de aclidinio.

Los estudios in vitro han mostrado que el bromuro de aclidinio a dosis terapéuticas o sus metabolitos no inhiben ni inducen las enzimas del CYP450 ni tampoco inhiben las esterasas (carboxilesterasa, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa). Los estudios in vitro han mostrado que ni el bromuro de aclidinio ni sus metabolitos son sustratos o inhibidores de la glicoproteína P.

Eliminación: La vida media de eliminación terminal del bromuro de aclidinio es de aproximadamente 2 a 3 horas. Tras la administración intravenosa de 400 µg de bromuro de aclidinio marcado radiactivamente a sujetos sanos, aproximadamente 1% de la dosis se excretó como bromuro de aclidinio inalterado en la orina, hasta 65% de la dosis se eliminó como metabolitos en la orina y hasta 33% con metabolitos en las heces. Tras la inhalación de 200 µg y 400 µg de bromuro de aclidinio por sujetos sanos o pacientes con EPOC, la excreción urinaria de bromuro de aclidinio inalterado fue muy baja, de aproximadamente 0.1% de la dosis administrada, lo que indica que la depuración renal desempeña un papel menor en la depuración total del bromuro de aclidinio en plasma.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Las propiedades farmacocinéticas del bromuro de aclidinio en pacientes con EPOC moderada a severa son similares en pacientes de 40-59 años de edad y en pacientes ³ 70 años. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos con EPOC.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Como el bromuro de aclidinio es metabolizado principalmente tanto por hidrólisis química como enzimática en el plasma, es muy poco probable que la disfunción hepática altere su exposición sistémica. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con EPOC con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de EKLIRA® GENUAIR® se investigó en sujetos con función renal normal y en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa. No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas entre estas poblaciones. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis ni monitoreo adicional en pacientes con EPOC con insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES: EKLIRA® GENUAIR® está contraindicado en las siguientes situaciones:

Hipersensibilidad al bromuro de aclidinio, a la atropina o a sus derivados, incluidos el ipratropio, el oxitropio o el tiotropio o a la lactosa.

En menores de 18 años de edad.

Durante el periodo de embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se administre EKLIRA® GENUAIR® durante el embarazo o lactancia, a menos que lo haya recomendado su médico.

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre el uso del bromuro de aclidinio en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado fetotoxicidad solo a niveles de dosis mucho más altas que la dosis humana máxima de exposición al bromuro de aclidinio. EKLIRA® GENUAIR® debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios previstos son mayores que los riesgos potenciales.

Lactancia: No hay datos disponibles de mujeres expuestas a bromuro de aclidinio durante la lactancia. Estudios en animales han mostrado la excreción de pequeñas cantidades de bromuro de aclidinio y/o sus metabolitos en leche. En consecuencia, EKLIRA® GENUAIR® no debe usarse en mujeres embarazadas o que estén lactando, a menos que el beneficio esperado sea mayor que cualquier posible riesgo para el niño por nacer o para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones medicamentosas adversas reportadas con mayor frecuencia con EKLIRA® GENUAIR® 322 µg fueron cefalea (6.6%) y nasofaringitis (5.5%).

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas que se enumeran a continuación se basan en la tasa de incidencia bruta de reacciones adversas (es decir, eventos atribuidos a EKLIRA® GENUAIR®) observados con EKLIRA® GENUAIR® 322 µg y obtenidas del análisis conjunto de tres ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo (636 pacientes), uno de seis meses y dos de tres meses de duración.

Para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente: muy común (³ 1/10); común (³ 1/100 a < 1/10); poco común (³ 1/1,000 a < 1/100); rara (³ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos sobre la base de estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y del desarrollo.

Los efectos observados en estudios preclínicos con respecto a los parámetros cardiovasculares (frecuencia cardiaca aumentada en perros), la toxicidad reproductiva (efectos fetotóxicos) y la fertilidad (ligeras disminuciones en la tasa de concepción, número de corpora lutea, y pérdidas pre-implantación y post-implantación) se observaron sólo a niveles de dosis considerados lo suficientemente superiores a la exposición humana máxima indicada de bromuro de aclidinio como para no tener relevancia en el uso clínico.

La baja toxicidad observada en los estudios preclínicos de toxicidad es en parte debida al rápido metabolismo de bromuro de aclidinio en plasma y la ausencia de actividad farmacológica significativa de los metabolitos principales. Los márgenes de seguridad para la exposición sistémica en humanos con 400 µg administrados dos veces por día frente a los niveles sin efectos adversos observados en estos estudios fueron de entre 17 a 187 veces superiores.

Fertilidad: Los estudios realizados en ratas revelan una leve reducción de la fertilidad sólo con niveles de dosis muy superiores a la dosis humana máxima de exposición al bromuro de aclidinio (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se considera improbable que el bromuro de aclidinio administrado a la dosis recomendada afecte a la fertilidad en los humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración concomitante de bromuro de aclidinio con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos no se ha estudiado y, por lo tanto, no se recomienda.

A pesar de que no se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas in vivo, el bromuro de aclidinio inhalado se ha utilizado en forma concomitante con otros medicamentos comúnmente empleados para el tratamiento de la EPOC, incluidos los broncodilatadores simpaticomiméticos, las metilxantinas y los esteroides orales e inhalados, sin evidencia clínica de interacciones medicamentosas.

Los estudios in vitro demostraron que a dosis terapéuticas ni el bromuro de aclidinio ni sus metabolitos causan interacciones con los fármacos con sustratos de la glicoproteína P o los fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P-450 (CYP450) y esterasas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha no se han reportado alteraciones en los resultados de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: El bromuro de aclidinio es un broncodilatador de mantenimiento y no debe ser utilizado para el alivio de episodios agudos de broncoespasmos, es decir, como tratamiento de rescate. En caso de un cambio en la intensidad de la EPOC, mientras el paciente recibe bromuro de aclidinio, de manera que el paciente considere que es necesario un medicamento de rescate adicional, debe realizarse una re-evaluación del paciente y su tratamiento.

Como en otras terapias de inhalación, la administración de EKLIRA® GENUAIR® puede ocasionar broncoespasmos paradójicos. Si esto ocurre, el tratamiento con EKLIRA® GENUAIR® debe ser suspendido y considerar otros tratamientos.

Debido a su actividad anticolinérgica, el bromuro de aclidinio debe emplearse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, obstrucción del cuello vesical o glaucoma de ángulo estrecho (aunque el contacto directo del producto con los ojos es muy improbable).

EKLIRA® GENUAIR® debe utilizarse con precaución en los pacientes con infarto de miocardio en los seis meses previos, angina inestable, arritmia de nuevo diagnóstico en los tres meses previos u hospitalización en los 12 meses previos debido a insuficiencia cardiaca de las clases funcionales III y IV según la New York Heart Association. Estos pacientes fueron descartados de los estudios clínicos y el mecanismo de acción anticolinérgico puede afectar a dichos trastornos.

No existe una recomendación de uso específico para EKLIRA® GENUAIR® en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Bucal.

Uso por inhalación utilizando el dispositivo Genuair®.

La dosis recomendada es una inhalación de 322 µg de aclidinio dos veces al día.

Cada dosis liberada (la dosis que sale por la boquilla) contiene 375 µg de bromuro de aclidinio equivalentes a 322 µg de aclidinio. Ésta se corresponde con la dosis medida de 400 µg de bromuro de aclidinio, equivalentes a 343 µg de aclidinio. Cabe destacar que la concentración referida en los estudios clínicos y en las publicaciones científicas es 400 µg de bromuro de aclidinio que se corresponde a la dosis comercializada de EKLIRA® GENUAIR® de 322 µg.

Si se omite una dosis, la dosis siguiente debe administrarse lo antes posible. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis, la dosis olvidada debe saltearse.

No se requiere el ajuste de la dosis para pacientes ancianos, pacientes con insuficiencia hepática o pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática o renal pueden usar EKLIRA® GENUAIR® a la dosis recomendada. No existe una recomendación de uso específica para EKLIRA® GENUAIR® en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) para la indicación de EPOC.

Hay dos pasos que el paciente debe realizar después de retirar la tapa:

Paso 1: Pulsar y soltar el botón verde, y soltar todo el aire completamente con la boca apartada del inhalador.

• Comprobar que la ventana de control con indicador de color ha cambiado a verde.

• La ventana de color verde confirma que el medicamento está listo para la inhalación.

• Si la ventana de control con indicador de color sigue roja, se debe repetir el Paso 1.

Paso 2: Apretar los labios alrededor de la boquilla e inspirar con fuerza y profundamente a través del inhalador.

• Mientras se inspira, se oirá un “clic” que indica que se está utilizando el inhalador Genuair® correctamente.

• Comprobar que la ventana de control ha cambiado a rojo. Esto confirma que se ha inhalado correctamente la dosis completa.

• Si la ventana de control con indicador de color sigue verde, se debe repetir el Paso 2.

• El inhalador Genuair® cuenta con un indicador de dosis que muestra aproximadamente cuántas dosis quedan en el inhalador. El indicador de dosis desciende lentamente mostrando intervalos de 10 (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0). Cada inhalador Genuair® administrará al menos 60 dosis.

• Cuando aparece una banda a rayas rojas en el indicador de dosis significa que se acerca a la última dosis y se debe obtener un nuevo inhalador Genuair®.

• Cuando aparece 0 (cero) en la mitad del indicador de dosis, se debe seguir utilizando las dosis que queden en el inhalador Genuair®.

• Cuando la última dosis esté lista para inhalar, el botón verde no recuperará su posición superior, sino que se quedará bloqueado en una posición intermedia. Aun cuando el botón verde esté bloqueado, se puede seguir inhalando la última dosis. Después de eso, el inhalador Genuair® no puede volver a utilizarse y se debe empezar a usar un nuevo inhalador Genuair®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las dosis elevadas de bromuro de aclidinio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos.

Sin embargo, se han administrado dosis únicas inhaladas de hasta 6,000 µg de bromuro de aclidinio a sujetos sanos sin efectos adversos anticolinérgicos sistémicos. Además, no se observaron efectos adversos clínicamente relevantes luego de la administración de hasta 800 µg de bromuro de aclidinio dos veces por día durante 7 días en sujetos sanos.

La intoxicación aguda por la ingesta farmacológica inadvertida de bromuro de aclidinio es improbable debido a su baja biodisponibilidad oral y al mecanismo de dosificación del inhalador Genuair® activado por la respiración.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 bolsa de plástico laminada con 1 inhalador con 30 dosis unitarias.

Caja con 1 bolsa de plástico laminada con 1 inhalador con 60 dosis unitarias.

Caja con 3 inhaladores en bolsa de plástico laminada, cada inhalador contiene 60 dosis unitarias.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Manténgase el inhalador dentro de la bolsa sellada hasta que comience el periodo de administración. Consérvese a no más de 30ºC.

Una vez abierta la bolsa, el inhalador debe ser usado dentro de los 90 días siguientes. Consérvese el inhalador bien tapado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use durante el embarazo o lactancia. Su venta requiere receta médica. No deberá
usar EKLIRA® GENUAIR® en menores de 18 años.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67
Fracc. Lomas Verdes
C.P. 53120, Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 156M2013, SSA IV

153300001T0050/RM2015