FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

5-mononitrato de isosorbida 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento a largo plazo de la enfermedad arterial coronaria.

Tratamiento y prevención a largo plazo de la angina de pecho (incluyendo el posinfarto del miocardio).

Tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca congestiva crónica en combinación con glucósidos cardiacos, diuréticos, inhibidores de la ECA o vasodilatadores arteriales.

Hipertensión pulmonar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Mononitrato de isosorbida se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. Después de la ingesta de
10, 20 o 40 mg de mononitrato de isosorbida tabletas de liberación inmediata, la biodisponibilidad es de 90-100%. La biodisponibilidad de las preparaciones de liberación lenta es de 80-90% comparado con la tableta de liberación inmediata. La presencia de alimento no afecta significativamente la absorción.

Distribución: El volumen aparente de distribución es de alrededor de 50 L, lo que implica que mononitrato de isosorbida se distribuye principalmente en el agua corporal total.

Metabolismo: Mononitrato de isosorbida se metaboliza extensamente a óxido nítrico e isosorbida, mientras que el primero es el agente activo, el último es inactivo. Trazas de mononitrato de isosorbida e isosorbida se excretan por el riñón.

La Cmax para mononitrato de isosorbida, 10, 20 o 40 mg se observa en alrededor de una hora posterior a su administración.

Mononitrato de isosorbida 50 mg contiene gránulos formulados para la liberación de 30% de la dosis de manera inmediata, mientras que 70% de la dosis se libera lentamente.

Eliminación: La vida media de eliminación se determinó entre 4 y 5 horas.

Características en los pacientes: Existe evidencia de que los perfiles plasmáticos en voluntarios sanos y en pacientes que padecieron de angina crónica estable son similares.

Mononitrato de isosorbida es dializable.

Propiedades farmacodinámicas:

El mononitrato de isosorbida causa una relajación del músculo liso vascular, de manera que induce vasodilatación.

Tanto las arterias como las venas periféricas se relajan con el mononitrato de isosorbida. Este último efecto promueve una acumulación de sangre en las venas y disminuye el retorno venoso al corazón, por lo tanto reduce el volumen y la presión ventricular diastólica final (precarga).

La acción sobre las arterias y, a dosis más elevadas sobre las arteriolas, reduce la resistencia sistémica vascular (poscarga). Esto a su vez reduce el trabajo cardiaco.

Los efectos sobre la precarga y poscarga llevan subsecuentemente a la reducción del consumo de oxígeno del corazón.

Más aún, mononitrato de isosorbida causa una redistribución del flujo sanguíneo hacia las regiones subendocárdicas del corazón cuando la circulación coronaria está parcialmente ocluida por lesiones ateroscleróticas. Es probable que este último efecto sea debido a la dilatación selectiva de los vasos coronarios de gran calibre. La dilatación de las arterias colaterales inducida por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio afectada por la estenosis ateroesclerótica. Los nitratos también dilatan las estenosis excéntricas, de manera que pueden contrarrestar posibles factores de constricción que actúan sobre el arco residual del músculo liso funcional en el sitio del estrechamiento coronario. Adicionalmente, los espasmos coronarios se pueden relajar con los nitratos.

Los nitratos han mostrado que mejoran la hemodinámica en reposo y durante el ejercicio en pacientes que padecen de insuficiencia cardiaca congestiva. En este efecto benéfico se involucran varios mecanismos incluyendo una mejoría en la regurgitación valvular (debido a la disminución de la dilatación ventricular) y la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno.

Al disminuir la demanda de oxígeno e incrementar el aporte de oxígeno, el área de daño miocárdico se ve reducida. Por lo tanto, el mononitrato de isosorbida puede ser útil en pacientes seleccionados que han presentado infarto del miocardio.

Los efectos sobre otros órganos incluyen la relajación del músculo bronquial, de los músculos gastrointestinales y de los tractos biliar y urinario. También se reporta relajación del músculo liso uterino.

Mecanismo de acción: Como todos los nitratos, el mononitrato de isosorbida actúa como un donador de óxido nítrico (ON). El ON causa relajación del músculo liso vascular vía estimulación de la guanilil ciclasa y el incremento subsecuente de la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Por ello, se estimula una proteína quinasa dependiente de cGMP, lo que resulta en una alteración de la fosforilación de varias proteínas en la célula del músculo liso. Esto, eventualmente, lleva a la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y a la disminución del tono del músculo liso.

CONTRAINDICACIONES:

ELANTAN® RETARD está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, otros compuestos nitro o a cualesquiera de los excipientes.

• Choque cardiogénico (a menos que se mantenga una presión diastólica terminal suficiente por medio de las medidas apropiadas).

• Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Pericarditis constrictiva.

• Taponamiento cardiaco.

• Insuficiencia circulatoria aguda (choque, colapso).

• Hipotensión severa (presión sanguínea sistólica menor de 90 mm Hg).

• Hipovolemia severa.

• No se debe utilizar durante el tratamiento con nitratos e inhibidores de la fosfodiesterasa (v.g., sildenafil, tadalafil, vardenafil) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Anemia severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Estudios sobre la reproducción realizados en ratas y conejos a dosis de toxicidad materna han revelado que no hay evidencias de daño al feto debido a mononitrato de isosorbida. Sin embargo, no hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios en animales no siempre son predictores de la respuesta humana y por precaución, mononitrato de isosorbida no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que exista una necesidad clara y únicamente bajo la supervisión del médico.

Lactancia: La evidencia disponible no es concluyente o es inadecuada para determinar riesgo en niños cuando es usado durante la lactancia. Existen datos en que los nitratos se excretan en la leche materna y pueden causar metahemoglobinemia en lactantes. El nivel de excreción de mononitrato de isosorbida en la leche materna no ha sido determinado. Por lo tanto, se desconoce si el mononitrato de isosorbida se excreta en la leche humana. Se debe tener cuidado cuando ELANTAN® RETARD se administre a una mujer durante el periodo de lactancia, bajo responsabilidad del médico que prescriba y previa valoración riesgo-beneficio de la madre y el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las frecuencias en los efectos indeseables se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100 < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000 < 1/100), raros (³ 1/10,000 < 1/1,000), muy raros (<1/10,000) o desconocidos (no puede estimarse con los datos disponibles).

Durante la administración de mononitrato de isosorbida se pueden llegar a observar los siguientes efectos indeseables:

Alteraciones del sistema nervioso:

Muy comunes: dolor de cabeza,

Comunes: mareo (incluyendo sensación de cabeza ligera en posición erecta), somnolencia.

Alteraciones cardiacas:

Comunes: taquicardia.

Poco comunes: empeoramiento de los síntomas de angina de pecho.

Alteraciones vasculares:

Comunes: hipotensión ortostática.

Poco comunes: colapso circulatorio (a veces acompañado por bradiarritmia y síncope).

Desconocidos: hipotensión.

Alteraciones gastrointestinales:

Poco comunes: náusea, vómito.

Muy raros: acidez.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco comunes: reacciones alérgicas de la piel (v.g. erupción cutánea), bochornos.

Desconocidos: dermatitis exfoliativa.

Alteraciones del sistema inmune:

Desconocidos: angioedema.

Alteraciones generales y alteraciones en el sitio de administración:

Comunes: astenia.

Se han reportado respuestas hipotensoras severas con los nitratos orgánicos e incluyen náusea, vómito, debilidad, palidez y transpiración excesiva.

Durante el tratamiento con mononitrato de isosorbida, pudiera llegar a presentarse hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo en áreas alveolares hipoventiladas. Particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria pudiera llevar a hipoxia miocárdica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Los estudios sobre toxicidad aguda en ratones y ratas con vías de administración diferentes indican una toxicidad aguda baja (DL50 oral de aproximadamente 2,000-2,500 mg/kg de peso corporal).

Toxicidad crónica: Se ha probado la toxicidad a largo plazo en ratas durante 78 semanas y en perros durante 52 semanas. Las primeras reacciones tóxicas ocurrieron en dosis de 90 mg/kg (perros) y de 405 mg/kg (ratas), respectivamente. Por lo tanto, tomando en cuenta la dosificación recomendada de 20 a 30 mg/día en humanos, el índice terapéutico puede declararse como elevado.

Estudios sobre reproducción: Estos estudios incluyeron un estudio de fertilidad y parto en dos generaciones en ratas; estudios de teratología en ratas y conejos, y un estudio peri-posnatal en ratas. Los niveles de dosificación fueron generalmente elevados y produjeron efectos tóxicos maternos en la dosis más elevada. Se observó que no hubo efectos teratogénicos con mononitrato de isosorbida.

Mutagenicidad: Mononitrato de isosorbida fue probado en diferentes estudios tanto in vitro como in vivo (prueba de Ames, linfocitos periféricos humanos, médula ósea de ratas y hámsters, prueba V 79 y prueba SCE) sobre posibles efectos mutagénicos. Como todas las pruebas fueron negativas, el riesgo mutagénico en humanos es considerado como bajo.

Carcinogenicidad: Ni los estudios de toxicidad a largo plazo en ratas y perros ni el estudio especial de carcinogenicidad realizado en ratas por más de 125 semanas (machos) y 138 semanas (hembras), indicaron propiedades neoplásicas de mononitrato de isosorbida. Por lo tanto, se puede concluir que el riesgo carcinogénico en los humanos es bajo.

Fertilidad: No existen datos disponibles en el efecto del mononitrato de isosorbida sobre la fertilidad en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración concomitante de fármacos con propiedades reductoras de la presión sanguínea, v.g., beta bloqueadores, antagonistas de los canales de calcio, vasodilatadores, etc., y/o alcohol, puede potenciar el efecto hipotensor de mononitrato de isosorbida. Esto también pudiera ocurrir con los agentes neurolépticos y antidepresivos tricíclicos.

El efecto de mononitrato de isosorbida de disminución de la presión sanguínea se potenciará si se utiliza en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa (v.g., sildenafil, tadalafil, vardenafil), los cuales son utilizados para la disfunción eréctil (ver Contraindicaciones y Precauciones generales). Esto pudiera llevar a complicaciones cardiovasculares que pongan en peligro la vida. Por lo tanto, los pacientes que están recibiendo tratamiento con mononitrato de isosorbida no deben utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa (v.g. sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Hay reportes que sugieren que la administración concomitante de mononitrato de isosorbida puede incrementar los niveles en sangre de dihidroergotamina y su efecto.

Sapropterina (Tetrahidrobiopterina, BH4) es un cofactor de la sintetasa de óxido nítrico. Se recomienda precaución durante el uso concomitante de medicamentos que contengan sapropterina con todos los agentes que causen vasodilatación por medio de afectar el metabolismo o la acción del óxido nítrico (NO), incluyendo los donadores clásicos de NO (v. gr. Trinitrato de glicerilo (GTN), dinitrato de isosorbida (ISDN), 5-mononitrato de isosorbida (5-ISMN) y otros).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce ningún efecto sobre las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Mononitrato de isosorbida debe utilizarse únicamente con especial cuidado y bajo supervisión médica en casos de:

• Presiones bajas de llenado, v.g. en infarto agudo del miocardio, función ventricular izquierda alterada (insuficiencia ventricular izquierda). Deberán evitarse las presiones sanguíneas sistólicas por debajo de 90 mm Hg.

• Estenosis aórtica y/o mitral.

• Enfermedades asociadas con una presión intracraneal incrementada (sin embargo, hasta ahora, únicamente se ha observado un mayor incremento en la presión intracraneal posterior a la administración de nitroglicerina I.V. en dosis elevadas).

• Disfunción ortostática.

El inicio de acción de mononitrato de isosorbida no es lo suficientemente rápido para ser útil para tratar un ataque agudo de angina.

Se ha descrito el desarrollo de tolerancia (disminución de la eficacia), así como la tolerancia cruzada hacia otros fármacos del tipo de los nitratos (disminución en el efecto en caso de un tratamiento previo con otro medicamento nitrato). Para prevenir el incremento o pérdida del efecto, se deben evitar dosis elevadas continuas.

Los pacientes que se someten a tratamiento de mantenimiento con mononitrato de isosorbida deben ser informados que no pueden utilizar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (v.g., sildenafil, tadalafil, vardenafil). El tratamiento con mononitrato de isosorbida no debe interrumpirse para tomar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (v.g., sildenafil, tadalafil, vardenafil), ya que al hacerlo se pudiera incrementar el riesgo de inducir un ataque de angina de pecho (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género .

Debido a la presencia de lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o que presenten malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

Debido a la presencia de sacarosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deberán tomar las cápsulas de liberación prolongada.

En pacientes con tiempo de tránsito gastrointestinal disminuido y que están utilizando la formulación de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida, puede ocurrir una disminución del ingrediente activo.

Efectos sobre la capacidad para manejar u operar maquinaria: Mononitrato de isosorbida puede afectar la velocidad de reacción del paciente y, en cierto grado, su habilidad para manejar u operar maquinaria. Este efecto se incrementa en combinación con el alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Las cápsulas deben ser deglutidas íntegras con agua.

Se debe de establecer el régimen de dosificación de acuerdo a la respuesta del paciente. Se debe de utilizar la menor dosis eficaz.

50 mg, una cápsula o dos cápsulas juntas al día, en la mañana.

Población especial:

Población geriátrica: No existe evidencia que sugiera un ajuste de la dosificación en los pacientes ancianos.

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de mononitrato de isosorbida aún no se ha establecido en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en animales: En ratas y ratones se ha observado letalidad significativa a dosis orales de 1,965 mg/kg y 2,581 mg/kg, respectivamente.

Experiencia en humanos:

Síntomas:

– Caída de la presión arterial £ 90 mm Hg.

– Palidez.

– Sudoración.

– Pulso débil.

– Taquicardia.

– Sensación de cabeza ligera al estar parado.

– Dolor de cabeza.

– Debilidad.

– Mareo.

– Náusea.

– Vómito.

– Diarreas.

– Con otros nitratos orgánicos se ha reportado presencia de metahemoglobinemia. Durante la biotransformación del mononitrato de isosorbida se liberan iones de nitritos, los cuales pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis con taquipnea, ansiedad, pérdida de la conciencia y paro cardiaco subsecuente. No se puede excluir que una sobredosis de mononitrato de isosorbida pueda causar esta reacción adversa.

– En dosis más elevadas la presión intracraneal se puede incrementar. Esto puede llevar a síntomas cerebrales.

Procedimiento general:

• Suspender la administración del fármaco.

• Procedimientos generales en caso de hipotensión relacionada con nitratos:

Los pacientes se deben mantener en posición horizontal con la cabeza ligeramente en desnivel hacia abajo y las piernas elevadas.

Proporcionar oxígeno.

Expandir el volumen plasmático (líquidos I.V.).

Tratamiento específico del choque (ingresar al paciente en la unidad de cuidados intensivos).

Procedimiento especial:

• Elevar la presión sanguínea si ésta se encuentra muy baja.

• Los vasopresores deberán ser utilizados sólo en pacientes que no respondan a una reanimación adecuada con líquidos.

• Tratamiento de la metahemoglobinemia:

Tratamiento de reducción a elegir ya sea vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina.

Administrar oxígeno (en caso necesario).

Iniciar ventilación mecánica.

Hemodiálisis (en caso necesario).

• Medidas de reanimación:

En caso de signos de paro cardiaco y circulatorio, iniciar inmediatamente las acciones necesarias de reanimación.

PRESENTACIONES: Caja con 15 o 30 cápsulas de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.
No se use en el embarazo y lactancia.

Contiene azul no. 1 que puede causar reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilnancia@cofepris.gob.mx

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. De Tlalpan No. 3092

Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 302M95, SSA IV

153300415D0042