FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g de Crema contienen:

Pimecrolimus 1 g

Excipiente, c.b.p. 100 g.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Dermatitis atópica (DA) (eccema).

Para el tratamiento a corto plazo (agudo) y a largo plazo de los síntomas y signos de dermatitis atópica (eccema) en lactantes (3 a 23 meses de vida), niños (2 a 11 años de edad), adolescentes (12 a 17 años de edad) y adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Farmacología preclínica: El pimecrolimus es un antiinflamatorio derivado de la macrolactama ascomicínica y un inhibidor selectivo de la formación y liberación de citocinas proinflamatorias y de mediadores en linfocitos T y los mastocitos.

El pimecrolimus se une con gran afinidad a la macrofilina 12 e inhibe la calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio. En consecuencia, inhibe la proliferación de los linfocitos T y previene la transcripción y liberación de los linfocitos T auxiliares tipo 1 (TH1) y linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2), citocinas inflamatorias como la interleucina 2, interferón gamma, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 10, factor de necrosis tumoral alfa, y factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos. El pimecrolimus y el tacrolimus tienen capacidades similares para inhibir respuestas antigénicas en colonias de linfocitos T auxiliares en humanos, aislados de la piel de un paciente con dermatitis atópica. Además, el pimecrolimus previene la liberación de citocinas y de mediadores proinflamatorios de los mastocitos in vitro tras la estimulación ocasionada por el antígeno/IgE. El pimecrolimus no afecta al crecimiento de queratinocitos, fibroblastos ni líneas celulares del endotelio, en contraste con los corticosteroides, no perjudica la diferenciación, maduración, funciones ni viabilidad de las células murinas de Langerhans, y células dendríticas humanas derivadas de los monocitos.

En estudios donde se utilizaron varias formulaciones tópicas, incluyendo la crema de pimecrolimus y la pomada de tacrolimus, comparado con corticosteroides y con el tacrolimus, el pimecrolimus penetra de manera similar, pero menos por la piel in vitro, sugiriendo una exposición sistémica menor después de la aplicación tópica.

El pimecrolimus muestra una gran actividad antiinflamatoria en modelos animales de inflamación cutánea tras la aplicación tópica y sistémica. En el modelo porcino de dermatitis alérgica de contacto (DAC), después de la aplicación tópica, el pimecrolimus fue tan eficaz como el 17-propionato de clobetasol y la fluticasona, corticosteroides de gran potencia. El pimecrolimus por vía tópica inhibe también la respuesta inflamatoria a las sustancias irritantes, como se ha demostrado en modelos murinos de dermatitis de contacto por irritantes. Asimismo, el pimecrolimus, administrado tópicamente o por vía oral, reduce de forma eficaz la inflamación cutánea y el prurito y normaliza los cambios histopatológicos en ratas lampiñas hipomagnesémicas, un modelo que reproduce los aspectos agudos de la dermatitis atópica. En ratas, el pimecrolimus por vía oral es cuatro veces superior a la ciclosporina A y más de dos veces superior al tacrolimus en lo que respecta a la inhibición de la inflamación de la piel durante la DAC.

A diferencia del 17-propionato de clobetasol, el pimecrolimus no produce atrofia en la piel de los cerdos. A diferencia del 17-propionato de clobetasol y la fluticasona, el pimecrolimus no causa palidez o cambios de textura cutánea en los cerdos. El pimecrolimus tópico no afecta las células de Langerhans epidérmicas de los ratones. En contraste, el tratamiento con corticosteroides tópicos estándar, incluyendo la hidrocortisona, resultó en la disminución de células de Langerhans en un 96-100%. Un análisis reciente de biopsias de piel de pacientes con dermatitis atópica, confirmó que el tratamiento con corticoesteroides beta-metasonas al 0.1% en lugar de ELIDEL®, durante tres semanas, resulta en eliminación de células de Langerhans, mientras que ambos fármacos reducen significativamente los linfocitos T. Los resultados de estos estudios y de estudios in vitro indican que la aplicación tópica de pimecrolimus no interfiere comúnmente con las células dendríticas de Langerhans en su función de modificar los linfocitos T naturales en linfocitos T efectores, lo cual es clave para el desarrollo del sistema inmunológico y el mantenimiento de una competencia inmune específica.

A diferencia de su eficacia en modelos de inflamación cutánea, la capacidad de pimecrolimus para afectar las respuestas inmunitarias sistémicas es menor que la del tacrolimus y la ciclosporina A, como muestran los modelos de inmunosupresión sistémica y basados en la comparación de dosis. En ratas, tras la administración subcutánea, la potencia del pimecrolimus en lo referente a la inhibición de la formación de anticuerpos antieritrocitos de ovino es 48 veces menor a la del tacrolimus. Las inyecciones subcutáneas de ciclosporina A y tacrolimus reprimen la reacción injerto versus huésped en ratas 8 y 66 veces más que el pimecrolimus. A diferencia de la ciclosporina A y del tacrolimus, el tratamiento oral con pimecrolimus en ratones no altera la respuesta inmunitaria primaria ni reduce el peso ni la celularidad de los ganglios linfáticos en la DAC.

La información muestra que el pimecrolimus tópico de ELIDEL® presenta una actividad antiinflamatoria alta y selectiva en la piel y en la reabsorción percutánea mínima. Se diferencia de los corticosteroides por su acción selectiva en linfocitos T y mastocitos, por no perjudicar las células dendríticas de Langerhans, por no provocar atrofia en la piel y por su menor penetración en la piel. Se diferencia del tacrolimus por su menor penetración en la piel y por su menor capacidad para afectar las respuestas inmunitarias sistémicas.

En los estudios con animales, la administración de dosis orales únicas de pimecrolimus no afectaron las funciones pulmonares y cardiovasculares basales. Tampoco se vieron afectadas las variables endocrinas y del sistema nervioso central (por ejemplo, hormona de crecimiento, prolactina, hormona leuteinizante, testosterona, corticosterona). Considerando su mecanismo de acción, como inhibidor selectivo de la producción y liberación de citocinas pro-inflamatorias y mediadores de linfocitos T y mastocitos, no se prevé que el pimecrolimus pueda afectar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Datos clínicos:

Tratamiento a corto plazo (agudo) en pacientes pediátricos:

Niños y adolescentes: Se realizaron dos ensayos controlados con placebo, de 6 semanas de duración, en los que participaron 403 pacientes de 2 a 17 años. Los pacientes fueron tratados dos veces al día con ELIDEL® crema al 1%. Se combinaron los datos de ambos estudios.

Lactantes: Se llevó a cabo un estudio similar de 6 semanas en 186 pacientes de 3-23 meses de vida.

En estos tres estudios de 6 semanas los resultados de eficacia al concluir los ensayos fueron los siguientes:

* Valoración Global de los Investigadores.

° Índice de Severidad de Área del Eccema (ISAE); media porcentual del cambio en signos clínicos (eritema, infiltración, excoriación, liquenificación) y en área afectada de superficie corporal.

1 Valor de p basado en Cochran-Mantel-Haenzel (CMH) estratificada en función del centro.

2 Mejoría = menor VGI que en el punto inicial.

3 Valor de p basado en el modelo ANCOVA de ISAE el día 43 (punto final), con el centro y tratamiento como factores y ISAE inicial (Día 1) como covariable.

En la primera semana de tratamiento se observó una mejoría significativa del prurito en el 44% de los niños y adolescentes y en el 70% de los lactantes.

Tratamiento a largo plazo en pacientes pediátricos: En dos estudios doble ciego sobre el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica en 713 niños y adolescentes (2 a 17 años) y 251 lactantes (3 a 23 meses), se evaluó el uso de ELIDEL® Crema al 1% como terapia de primera línea.

El grupo de ELIDEL® recibió ELIDEL® Crema al 1% y emolientes en los primeros signos de comezón y enrojecimiento para impedir la progresión de brotes de dermatitis atópica. Únicamente cuando el brote no pudo controlarse con ELIDEL® Crema al 1%, se inició un tratamiento con corticosteroides tópicos de potencia media.

El grupo control recibió un tratamiento estándar consistente en emolientes más corticosteroides tópicos de potencia media para tratar los brotes. Se utilizó el vehículo de ELIDEL® en lugar de ELIDEL® Crema al 1% para mantener el seguimiento de los estudios.

Ambos estudios mostraron reducción en la incidencia de brotes (p < 0.001) a favor de ELIDEL® Crema al 1% como tratamiento de primera línea; resultó ser el más eficaz en todas las evaluaciones secundarias (Índice de Severidad en Área de Eccema, VGI, valoración del individuo); el prurito fue controlado en una semana de tratamiento con ELIDEL® Crema al 1%. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% completaron 6 meses (niños: el 61% ELIDEL® Crema al 1% frente al 34% control; lactantes: el 70% ELIDEL® frente al 33% control) y 12 meses (niños: el 51% ELIDEL® frente al 28% control) sin brote alguno. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% no usaron corticosteroides durante los primeros 6 meses (niños: el 65% ELIDEL® frente al 37% control; lactantes: el 70% ELIDEL® frente al 39% control) o 12 meses (niños: el 57% ELIDEL® Crema al 1% frente al 32% control). La eficacia de ELIDEL® Crema al 1% se mantuvo durante todo el tiempo y previno la progresión de la enfermedad hacia brotes severos.

Estudios especiales: Estudios de tolerabilidad mostraron que ELIDEL® Crema al 1% carece de poder irritante, sensibilización por contacto, fototóxico o fotosensibilizante.

Se estudió el potencial antropogénico de ELIDEL® Crema al 1% en humanos comparada con esteroides tópicos de potencia media y alta (17-valerato de betametasona crema al 0.1%, acetónido de triamcinolona crema al 0.1%) y con placebo en 16 voluntarios sanos tratados durante 4 semanas. Ambos corticosteroides tópicos indujeron una reducción significativa del espesor de la piel determinado por ecografía, en comparación con ELIDEL® Crema al 1% y el placebo, los cuales no produjeron reducción en el espesor de la piel.

Propiedades farmacocinéticas:

Datos en animales: El pimecrolimus es lipofílico. Cuando se aplica tópicamente, su penetración a través de la piel es muy baja. En minicerdos, todo el material relacionado con el fármaco absorbido por vía sistémica después de una sola aplicación de 22 horas de ELIDEL® Crema al 1% en semioclusión fue a lo más el 1% de la dosis; se estimó que la biodisponibilidad de pimecrolimus sin cambio era alrededor del 0.03%. La cantidad de material marcado radiactivamente relacionado con el fármaco presente en el sitio de aplicación en la piel permaneció esencialmente constante en el intervalo de tiempo de 0 al 10 días después de una aplicación de 22 horas; a los 5 días de la administración, dicha materia consistía casi exclusivamente en pimecrolimus no modificado. La mayor parte de la dosis tópica absorbida fue completamente metabolizada y excretada lentamente por vía biliar en las heces.

Datos en humanos:

Absorción en adultos: Se investigó la exposición sistémica de pimecrolimus en 12 pacientes adultos tratados con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas. Estos pacientes tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) que afectaban del 15 al 59% del área de la superficie corporal (ASC). El 77.5% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estaban por debajo de 0.5 ng/mL, el límite de ensayo de cuantificación (LoC), y el 99.8% de las muestras totales estuvieron por debajo de
1 ng/mL. La concentración sanguínea más elevada de pimecrolimus medida en un paciente fue de 1.4 ng/mL.

En 40 pacientes adultos tratados hasta por 1 año con ELIDEL®, con el 14 al 62% de su ASC afectada en el punto inicial, el 98% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron consistentemente bajas, la mayoría por debajo de LoC. En la semana 6 de tratamiento se midió la máxima concentración sanguínea de 0.8 ng/mL en sólo 2 pacientes. No hubo aumento en la concentración sanguínea de pimecrolimus en ningún paciente durante los 12 meses de tratamiento. En 13 pacientes adultos con dermatitis en manos tratados con ELIDEL® dos veces al día durante 3 semanas (se trataron superficies palmares y dorsales con oclusión nocturna) la concentración sanguínea máxima de pimecrolimus medida fue de 0.91 ng/mL.

Dada la elevada proporción de niveles plasmáticos de pimecrolimus por debajo de LoC después de aplicación tópica, sólo se pudo calcular el ABC en unos cuantos individuos. En 8 pacientes adultos con dermatitis atópica que presentaban por lo menos tres niveles sanguíneos cuantificables por día de consulta, los valores de ABC(0-12 h) oscilaron entre 2.5 a 11.4 ng/h/mL.

Absorción en niños: Se estudió la exposición sistémica al pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos con edades de 3 meses a 14 años de edad, que tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) en un 10 al 92% del total del área superficial del cuerpo. Estos niños fueron tratados con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas y cinco de ellos fueron tratados hasta por 1 año en función de las necesidades.

Las concentraciones sanguíneas medidas en estos pacientes pediátricos fueron consistentemente bajas, independientemente de la extensión de las lesiones tratadas o de la duración del tratamiento. Estuvieron dentro de límites similares a los medidos en pacientes adultos tratados con el mismo régimen de administración. El 60% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estuvieron por debajo de 0.5 ng/mL (LoC) y del 97% de todas las muestras estuvieron por debajo de 2 ng/mL. Las concentraciones sanguíneas máximas medidas en 2 pacientes pediátricos con edades de 8 meses a 14 años de edad fueron de 2.0 ng/mL.

En los pacientes más jóvenes (de 3 a 23 meses), la concentración sanguínea máxima medida en un paciente fue de 2.6 ng/mL. En los 5 niños tratados durante 1 año, las concentraciones sanguíneas fueron consistentemente bajas y la concentración sanguínea máxima medida en uno de los pacientes fue de 1.94 ng/mL. En estos cinco pacientes no hubo aumento en la concentración sanguínea durante los 12 meses de tratamiento.

En 8 pacientes pediátricos con edades de 2 a 14 años de edad que presentaron por lo menos tres concentraciones sanguíneas medibles por día de consulta, al ABC(0-12 h) osciló de 5.4 a 18.8 (ng x h)/mL. Los límites del ABC observados en pacientes con ASC afectada < el 40% en el punto inicial fueron comparables a los de pacientes con ASC ³ el 40% afectada.

Comparación con datos farmacocinéticos por vía oral: En pacientes con psoriasis tratados con dosis orales de pimecrolimus variando entre 5 mg una vez al día y 30 mg
dos veces al día durante 4 semanas, el fármaco fue bien tolerado en todas las dosis incluso la más elevada. No se reportaron eventos adversos significativos y no se observó ningún cambio significativo en la exploración física, signos vitales ni en parámetros analíticos de toxicidad (incluyendo renales). La dosis más elevada estuvo asociada con un ABC(0-12 h) de 294.9 (ng x h)/mL. Esta exposición es aproximadamente 26 y 16 veces mayor, respectivamente, que la máxima exposición sistémica observada en pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica (eccema) tratados tópicamente con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas (ABC(0-12 h) de 11.4 (ng x h)/mL y 18.8 (ng x h)/mL, respectivamente).

Distribución: De modo congruente con su selectividad en piel, los niveles sanguíneos de pimecrolimus son muy bajos después de su aplicación tópica. Por ello, no se pudo determinar el metabolismo de pimecrolimus después de la administración tópica.

Estudios in vitro de la unión de proteínas en plasma han demostrado que el 99.6% del pimecrolimus en el plasma está unido a las proteínas, la mayoría está unido a lipoproteínas.

Metabolismo: Después de la administración oral única de pimecrolimus marcado radiactivamente a individuos sanos, el principal componente sanguíneo relacionado con el fármaco fue el pimecrolimus sin cambio y se detectaron numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada que se formaban aparentemente por O-desmetilaciones y oxigenación.

No se ha observado el metabolismo del fármaco en piel de humano in vitro.

Eliminación: La radiactividad relacionada con el fármaco fue eliminada principalmente por vía fecal (el 78.4%) y sólo una pequeña fracción (el 2.5%) fue recuperada en la orina. La recuperación media total de radiactividad fue del 80.9%. No se detectó el compuesto de origen en la orina y menos del 1% de radiactividad en las heces se debió al pimecrolimus inalterado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a pimecrolimus o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos adecuados sobre el uso de ELIDEL® Crema al 1% en mujeres embarazadas. Los estudios de aplicación sobre la piel de animales no evidenciaron efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo del embrión y feto, parto o desarrollo postnatal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Se deberá tener cuidado al prescribir ELIDEL® Crema al 1% a mujeres embarazadas. Sin embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras la aplicación tópica de ELIDEL® Crema al 1%, se considera que el riesgo potencial para los humanos es limitado (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Lactancia: No se efectuaron estudios en animales sobre la excreción láctea tras la aplicación tópica. No se sabe si el pimecrolimus pasa a la leche tras la aplicación tópica. Puesto que muchos fármacos propasan a la leche humana, se deberá tener precaución cuando se administra ELIDEL® Crema al 1% a mujeres lactando. Sin embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras de la aplicación tópica de ELIDEL® Crema al 1%, se considera que el riesgo potencial para los humanos es limitado (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Las madres que amamantan no se deben aplicar ELIDEL® Crema al 1% en los senos.

Fertilidad: No hay datos clínicos de los efectos de pimecrolimus en la fertilidad de machos y hembras.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha establecido el perfil de seguridad de ELIDEL® Crema al 1% en más de 2,000 pacientes incluyendo lactantes (³ 3 meses), niños, adolescentes y adultos reclutados para estudios de fase II y fase III. Más de 1,500 de estos pacientes fueron tratados con ELIDEL® Crema al 1% y más de 500 fueron tratados con tratamiento de control, es decir vehículo de ELIDEL® y/o corticosteroides tópicos.

Los eventos adversos más comunes fueron las reacciones en los sitios de aplicación reportados por aproximadamente el 19% de los pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% y por el 16% de pacientes en el grupo de control. Estas reacciones se presentaron generalmente al principio del tratamiento, fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración.

Estimados de frecuencia:

Muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100, < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100), raros (³ 1/10,000, < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000), incluidos reportes aislados.

Muy comunes: sensación de calor y/o ardor en el sitio de aplicación.

Comunes: reacciones en el sitio de aplicación (irritación, prurito y eritema), infecciones cutáneas (foliculitis).

Poco comunes: impétigo, afección agravada, herpes simple, dermatitis del herpes simple (eccema herpeticum), molusco contagioso, alteraciones en el sitio de aplicación como erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad, edema, papiloma cutáneo, furúnculo.

Los siguientes eventos adversos se han reportado durante la experiencia post-marketing. La frecuencia se ha estimado a partir de las tasas reportadas.

Como estos eventos se han reportado voluntariamente por una población de tamaño incierto, la frecuencia refleja sólo un estimado.

Desórdenes en el sistema inmunológico:

Muy raro: reacciones anafilácticas.

Desórdenes del metabolismo y nutrición:

Raro: intolerancia al alcohol. En la mayoría de los casos se produjo enrojecimiento, erupción, escozor, prurito o edema poco después de la ingestión de la bebida alcohólica.

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo:

Raro: reacciones alérgicas (por ejemplo, exantema, urticaria, angioedema) y despigmentación de la piel (por ejemplo, hipopigmentación, hiperpigmentación).

Se han notificado casos raros de neoplasia maligna, por ejemplo, linfomas cutáneos y de otros tipos, así como cáncer de piel en pacientes que utilizaron la crema de pimecrolimus, si bien no se ha establecido que exista una relación causal (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de toxicología después de la aplicación cutánea: Se efectuaron diversos estudios preclínicos de seguridad con las fórmulas de pimecrolimus en crema en varias especies animales. No hubo evidencia de irritación, fotosensibilización, o toxicidad local o sistémica.

En un estudio de carcinogenicidad cutánea de 2 años de duración en ratas con empleo de ELIDEL® Crema al 1%, no se observaron efectos carcinógenos cutáneos ni sistémicos hasta con la mayor dosis posible 10 mg/kg/día o 110 mg/m2/día, representada por una media del ABC(0-24 h) igual a 125 (ng x h)/mL
(equivalente a 3.3 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos). En un estudio de carcinogenia dérmica con ratones en el que se usó pimecrolimus en solución etanólica, no se observó aumento alguno de la incidencia de neoplasia ni en la piel ni en otros órganos hasta la mayor dosis de 4 mg/kg/días o 12 mg/m2/día, que corresponde a una media del ABC(0-24 h) igual a 1,040 (ng x h)/mL (equivalente a 27 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos de los ensayos clínicos).

En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones lampiños en los cuales se aplicó ELIDEL® Crema al 1% no se observó efecto fotocarcinogénico en comparación con los animales tratados con placebo a la dosis más alta de 10 mg/kg/día o 30 mg/m2/día, correspondiente al valor de una media de ABC(0–24 h) de 2,100 (ng x h)/mL (equivalente a 55 veces la máxima exposición observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos).

En estudios de reproducción cutánea no se observó toxicidad materna ni fetal hasta con la mayor dosis aplicable, 10 mg/kg/día
o 110 mg/m2/día en ratas y de 10 mg/kg/día o 36 mg/m2/día en conejos. En los conejos, la media correspondiente de ABC(0-24 h) fue de 24.8 (ng x h)/mL. No se pudo calcular el ABC en ratas.

Estudios toxicológicos tras la administración oral: Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero sí en animales con exposiciones que se consideran suficientemente superiores a la exposición máxima en humanos, y que revisten escasa importancia en lo que respecta al uso clínico, fueron las siguientes: los estudios de reproducción en ratas que recibieron dosis orales de hasta 45 mg/kg/día o 490 mg/m2/día,
que corresponden a una media extrapolada del ABC(0-24 h) de 1,448 (ng x h)/mL (equivalente al menos a 63 veces la exposición máxima observada en pacientes adultos), revelaron una toxicidad materna escasa, trastornos del ciclo del estro, pérdida tras la implantación y reducción del tamaño de la camada.

Un estudio experimental de fertilidad y desarrollo embrional en ratas, con pimecrolimus administrado por vía oral reveló alteraciones en el ciclo del estro, pérdida tras la implantación y reducción en el tamaño de la camada a las dosis de 45 mg/kg/día (38 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No se apreció ningún efecto en la fertilidad de ratas hembra con dosis de 10 mg/kg/día (12 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No se apreció ningún efecto en la fertilidad de ratas macho con dosis de 45 mg/kg/día (23 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC), la cual fue la máxima dosis probada durante el estudio.

En un estudio de la reproducción en conejos con pimecrolimus administrado por vía oral se observó toxicidad materna, pero no embriotoxicidad ni teratogenia, con la mayor dosis de 20 mg/kg/día o 72 mg/m2/día, que corresponde a una media extrapolada de ABC(0-24 h) de 147 (ng x h)/mL (equivalente al menos a 6 veces la exposición máxima observada en pacientes adultos).

En un estudio de carcinogenia con pimecrolimus por vía oral en ratones se observó una incidencia de linfoma en un 13% mayor en comparación con los animales de control, asociada a signos de inmunosupresión, con dosis de 45 mg/kg/día o 135 mg/m2/día,
que corresponde a una media del ABC(0-24 h) de 9,821 (ng x h)/mL
(equivalente al menos 258 veces la máxima exposición observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Una dosis de 15 mg/kg/día o de 45 mg/m2/día, correspondiente a una media del ABC(0-24 h) de 5,059 (ng x h)/mL (equivalente a 133 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos), no produjo linfomas ni efectos discernibles sobre el sistema inmune. En un estudio de carcinogenia por vía oral en ratas no se observó capacidad cancerígena con dosis de hasta 10 mg/kg/día o 110 mg/m2/día, que superaba la dosis máxima tolerada, representada por una media del ABC(0-24 h) de 1,550 (ng x h)/mL (equivalente a 41 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos).

En un estudio de toxicidad por vía oral en monos, de 39 semanas de duración, se observó un trastorno linfoproliferativo relacionado con la inmunosupresión (IRLD) proporcional a la dosis, asociado al linfocriptovirus (LCV) y a otras infecciones oportunistas, comenzando con 15 mg/kg/día, lo que corresponde a una media del ABC(0-24 h) de 1,193 (ng x h)/mL (31 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Con una dosis de 45 mg/kg/día, correspondiente a una media del ABC(0-24 h) de 3,945 (ng x h)/mL (104 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos), el IRLD se acompañó de mortalidad o agonía, reducción del consumo de comida y del peso, y cambios patológicos secundarios a la inmunosupresión relacionada con el compuesto. Tras interrumpir la administración del medicamento se produjo la recuperación o al menos la reversibilidad parcial de los efectos.

No se evidenció ningún potencial mutágeno ni clastógeno del fármaco en una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo, incluida la prueba de Ames, el ensayo de mutación génica en células de linfoma de ratón L5178Y, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de hámster chino V79 y el ensayo de micronúcleos en ratones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han evaluado sistemáticamente las posibles interacciones de ELIDEL® Crema al 1% con otros fármacos. Por su grado mínimo de absorción, las interacciones de ELIDEL® Crema al 1% con fármacos administrados por vía sistémica son improbables (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Un estudio en el que se incluyeron 79 lactantes tratados por dos años, mostraron que el tratamiento con ELIDEL® Crema al 1% no interfiere con la respuesta inmunológica protectora de vacunación en la infancia. No se ha estudiado la administración de ELIDEL® Crema al 1% en los sitios de aplicación de vacunas mientras persistan las reacciones locales, por lo cual no se recomienda.

ALTERACIONES EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se ha reportado ningún cambio significativo en parámetros de laboratorio (incluyendo renales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Generales: No se ha establecido la seguridad a largo plazo de ELIDEL® Crema al 1%.

Se han notificado casos esporádicos de neoplasia maligna (por ejemplo, cáncer de piel y linfoma) en pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores de la calcineurina por vía tópica, grupo al que pertenece ELIDEL® Crema al 1% (véase Reacciones secundarias y adversas), si bien no se ha establecido que exista una relación causal.

Se desconoce el efecto a largo plazo sobre la reacción inmunitaria de la piel local y sobre la incidencia de tumores malignos en la piel, de modo que ELIDEL® Crema al 1% no debe aplicarse en zonas con lesiones cutáneas potencialmente cancerosas o precancerosas.

No se deberá aplicar ELIDEL® Crema al 1% en áreas afectadas por infecciones virales agudas de la piel.

En presencia de una infección dermatológica bacteriana o micótica, se deberá instituir el uso de un antimicrobiano apropiado. Si la infección no sana, se deberá suspender la administración de ELIDEL® Crema al 1% hasta que la infección haya sido controlada adecuadamente.

No se ha determinado la seguridad de ELIDEL® Crema al 1% en pacientes que padecen de síndrome de Netherton o eritroderma generalizado. No se recomienda la administración de ELIDEL® en pacientes que padecen dicho síndrome o tienen la piel extremadamente inflamada o lastimada (como en el eritroderma), pues en esas situaciones existe un riesgo de aumento de absorción.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de ELIDEL® Crema al 1% en los pacientes inmunodeprimidos. Por consiguiente, no se recomienda la utilización del producto en tales pacientes.

En los estudios clínicos se han registrado 14/1,544 (el 0.9%) casos de linfadenopatía con el uso de ELIDEL® Crema al 1%. Dichos casos generalmente se asociaban con infecciones y se resolvían con la administración de antibióticos adecuados. La mayoría de estos 14 casos tenían un origen evidente o bien, se resolvieron. En los pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% que desarrollen linfadenopatía se debe investigar la causa de dicha enfermedad. Si no se tiene certeza de su origen o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, se ha de suspender la aplicación de ELIDEL®. Se debe observar a los pacientes que contraen linfadenopatía para asegurarse de que la enfermedad se resuelve.

Durante el tratamiento, conviene que los pacientes eviten o reduzcan al mínimo su exposición a la luz solar natural o artificial, incluso si no tienen crema de ELIDEL® en la piel. Se desconocen los posibles efectos de ELIDEL® Crema al 1% sobre la reacción de la piel al daño causado por los rayos ultravioletas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

El uso de ELIDEL® Crema al 1% puede causar reacciones leves y transitorias en el sitio de aplicación como sensación de calor y/o ardor. Los pacientes deberán consultar a un médico si la reacción en el sitio de aplicación es severa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: ELIDEL® Crema al 1% carece de efectos conocidos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros productos farmacéuticos de uso tópico.

Se pueden aplicar emolientes con ELIDEL® Crema al 1% (véase Dosis y vía de administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Aplicar una capa delgada de ELIDEL® Crema al 1% sobre la zona afectada dos veces al día y frotar suave y completamente hasta su absorción.

ELIDEL® Crema al 1% se puede usar en todas las áreas de la piel, incluso cabeza, cara, cuello y áreas intertriginosas.

En el manejo a largo plazo de dermatitis atópica (eccema) el tratamiento con ELIDEL® Crema al 1% se deberá comenzar en cuanto se manifiesten los signos y síntomas de la dermatitis atópica para prevenir exacerbaciones de la enfermedad. ELIDEL® Crema al 1% se deberá administrar dos veces al día mientras persistan los signos y síntomas. Si estas manifestaciones perduran más de seis semanas, se debe volver a examinar al paciente para confirmar el diagnóstico de dermatitis atópica. Si se suspende, el tratamiento se deberá reanudar a la primera recurrencia de signos y síntomas para prevenir exacerbaciones de la enfermedad.

Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de usar ELIDEL® Crema al 1%. Sin embargo, después de un baño o ducha, se deberá aplicar el emoliente antes de usar ELIDEL® Crema al 1%.

Debido al bajo nivel de absorción sistémica no hay restricción ni en la dosis diaria total aplicada ni en la extensión de la superficie corporal tratada ni en la duración del tratamiento.

Uso en pacientes pediátricos: Para lactantes (3 a 23 meses), niños (2 a 11 años) y adolescentes (12 a 17 años) se recomienda la misma dosis que para adultos.

No se ha estudiado su uso en lactantes de menos de 3 meses de edad.

Uso en adultos mayores: En raras ocasiones se observa dermatitis atópica (eccema) en pacientes de 65 años de edad o más. Los estudios clínicos con ELIDEL® Crema al 1% no incluyeron un número suficiente de pacientes de estas edades para determinar si corresponden en forma distinta que los pacientes más jóvenes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay antecedentes de sobredosis con ELIDEL® Crema al 1%.

PRESENTACIONES: Caja con tubo con 15 y 30 g e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25 °C.

Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
No se aplique en áreas afectadas
por infecciones virales agudas en la piel. Su uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad
del médico. Léase instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Alemania por:

Novartis Pharma Produktions GmbH

Öflingerstrasse 44, D-79664
Wehr, Alemania

Para:

LABORATORIOS GROSSMAN, S.A

Calz. de Tlalpan, 2021
Col. Parque San Andrés
C.P. 04040 Deleg. Coyoacán
D.F., México

Reg. Núm. 149M2002, SSA IV