FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La combinación de clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol es la combinación de un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica y un bloqueador tópico de los receptores beta-adrenérgicos, y está indicado en el tratamiento de la presión intraocular (PIO) elevada en pacientes con hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma pseudoexfoliativo u otros glaucomas secundarios de ángulo abierto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Clorhidrato de dorzolamida: A diferencia de lo que ocurre con los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral, la administración tópica de clorhidrato de dorzolamida hace posible que el medicamento ejerza sus efectos directamente en el ojo a dosis considerablemente menores y, por consiguiente, con menos exposición sistémica. En los ensayos clínicos, el resultado fue una disminución de la presión intraocular sin los trastornos ácido-base o electrolíticos característicos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral.

La dorzolamida aplicada tópicamente llega a la circulación sistémica. Para determinar el potencial de inhibición de la anhidrasa carbónica sistémica tras la administración tópica, se midieron las concentraciones del medicamento y de su metabolito en los eritrocitos y en el plasma, y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos. Durante la administración crónica, la dorzolamida se acumula en los eritrocitos como resultado de su unión selectiva con la AC-II, mientras que en el plasma se mantienen concentraciones sumamente bajas del medicamento libre. El medicamento primario forma un solo metabolito N-desetilado que inhibe menos la AC-II, pero que inhibe también otra isoenzima menos activa, la AC-I. El metabolito también se acumula en los eritrocitos, donde se une principalmente a la AC-I.

La dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (33% aproximadamente), y la mayor parte es excretada sin cambios en la orina; el metabolito también es excretado por esta vía. Después de suspender su administración, la dorzolamida va saliendo de los eritrocitos en proporción no lineal, por lo que hay una rápida disminución inicial de su concentración, seguida de una fase de eliminación más lenta con una semivida de cuatro meses aproximadamente. Cuando se administró la dorzolamida por vía oral para simular la exposición sistémica máxima tras la administración tópica ocular prolongada, se llegó al estado de equilibrio en 13 semanas.

En el estado de equilibrio prácticamente no había en el plasma nada de medicamento libre ni de su metabolito y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos fue menor que la prevista como necesaria para que haya un efecto farmacológico sobre la función renal o la respiración. Se observaron efectos farmacocinéticos similares tras la administración tópica crónica de clorhidrato de dorzolamida. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con deterioro renal (depuración calculada de la creatinina, 30-60 ml/min) tuvieron concentraciones más altas del metabolito en los eritrocitos, pero no hubo ningún cambio significativo en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni efectos colaterales sistémicos de importancia clínica directamente atribuibles a esa diferencia.

Maleato de timolol: En un estudio de las concentraciones plasmáticas del medicamento en seis sujetos, se determinó la exposición sistémica al timolol tras la administración tópica de la solución oftálmica de maleato de timolol a 0.5% dos veces al día. El promedio de concentración plasmática máxima fue de 0.46 ng/ml tras la dosis matutina y de 0.35 ng/ml después de la dosis vespertina.

Farmacodinamia: Clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, disminuyen ambos la presión intraocular elevada reduciendo la secreción de humor acuoso, pero por mecanismos de acción diferentes. El clorhidrato de dorzolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II humana. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo reduce la secreción de humor acuoso, al parecer retardando la formación de iones de bicarbonato con la consiguiente reducción del transporte de sodio y de líquido. El maleato de timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos que no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio ni anestésica local (estabilizador de membrana) de importancia. El efecto combinado de estos dos agentes da por resultado una mayor disminución de la presión intraocular que la que se logra con uno u otro componente solo. Tras su administración tópica, la combinación fija dorzolamida-timolol disminuye la presión intraocular elevada, esté o no asociada con glaucoma. La presión intraocular elevada es un factor de riesgo mayor en la patogenia de la lesión del nervio óptico y de la pérdida de campo visual por glaucoma. Cuanto mayor sea la presión intraocular, mayor es la probabilidad de que ocurran esas alteraciones. La combinación fija dorzolamida-timolol disminuye la presión intraocular sin los efectos colaterales comunes de los mióticos, como ceguera nocturna, espasmo de la acomodación y miosis.

CONTRAINDICACIONES: La combinación de dorzolamida y timolol está contraindicada en pacientes con asma bronquial o una historia de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa; bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca manifiesta, choque cardiogénico; hipersensibilidad a alguno de los componentes de este producto. Lo mencionado anteriormente está basado en la acción de los componentes y no únicamente en la combinación de los principios activos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o lactando. Por lo tanto, dorzolamida y timolol pueden utilizarse durante el embarazo solamente si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La combinación dorzolamida-timolol generalmente es bien tolerada. No se han observado experiencias adversas particulares para esta combinación. Las experiencias adversas se han limitado a aquellas que fueron reportadas previamente con clorhidrato de dorzolamida y/o maleato de timolol. En general, las experiencias adversas comunes fueron leves y no ocasionaron la discontinuación. Los efectos adversos relacionados con la droga reportados con mayor frecuencia fueron: ardor ocular transitorio, distorsión del gusto, erosión corneal, inyección conjuntival, visión borrosa, lagrimeo y comezón ocular. Las siguientes reacciones adversas también han sido reportadas: disnea, insuficiencia respiratoria, dermatitis por contacto, bradicardia, bloqueo cardiaco y desprendimiento coroideo posquirúrgico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios a largo plazo utilizando clorhidrato de dorzolamida administrado por vía oral a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, se ha observado la aparición de papilomas vesicales en los machos con la mayor dosificación empleada (20 mg/kg/día, 250 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos), pero no con dosis orales aproximadamente 12 veces mayores que dicha dosis máxima recomendada en los humanos.

El aumento de la incidencia de papilomas vesicales observado en las ratas machos con la dosificación más alta es un efecto de clase de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en las ratas, secundario al aumento del sodio, el potasio, el pH y los cristales en la orina inducido por dichos inhibidores. Las ratas son particularmente propensas al desarrollo de papilomas como reacción a cuerpos extraños, sustancias que causan cristaluria y sales de sodio de diversos compuestos que son inertes cuando se administran en forma de sales de calcio. No se observaron cambios del epitelio vesical en los perros que recibieron 2 mg/kg/día de dorzolamida por vía oral durante un año ni en monos que recibieron 50 mg/kg/día durante un mes (en las ratas, esos cambios ocurrieron en el transcurso de un mes).

Además, los monos que recibieron dosis tópicas oculares de 0.4 mg/kg/día (aproximadamente cinco veces mayores que la máxima recomendada en humanos) durante un año no sufrieron ningún cambio del epitelio vesical.

En estudios a largo plazo con la administración de maleato de timolol por vía oral a ratas, se apreció un aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de feocromocitomas suprarrenales entre las ratas machos que recibieron 300 mg/kg/día (300 veces más que la dosificación máxima recomendada en humanos). (La dosis máxima por vía oral recomendada en humanos es de 60 mg de timolol. Cada gota de solución oftálmica de maleato de timolol a 0.5% contiene aproximadamente 0.2 mg, que es 1/300 de esa dosis.) En las ratas que recibieron dosificaciones orales 25 ó 100 veces mayores que esa no se observó un aumento similar de la frecuencia de feocromocitomas. En ratones que recibieron maleato de timolol por vía oral y fueron estudiados durante toda su vida, hubo aumentos estadísticamente significativos (p < 0.05) en la frecuencia de tumores pulmonares benignos y malignos y de pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en las hembras con la dosificación de 500 mg/kg/día (500 veces mayor que la máxima recomendada en humanos), pero no con las de 5 ó 50 mg/kg/día. En un estudio posterior en ratones hembras, en el que los exámenes post mortem se limitaron a los úteros y los pulmones, se volvió a observar el aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de tumores pulmonares con la dosificación de 500 mg/kg/día.

El aumento de la frecuencia de adenocarcinomas mamarios se asoció con aumentos de la prolactina sérica en las hembras que recibieron 500 mg/kg/día, pero no en las que recibieron 5 o 50 mg/kg/día. En los roedores se ha encontrado una relación entre la frecuencia de los adenocarcinomas mamarios y la administración de varios otros medicamentos que aumentan la prolactina sérica, pero en humanos no se ha observado ninguna correlación entre las concentraciones de prolactina sérica y el desarrollo de tumores mamarios. Además, en mujeres adultas que recibieron hasta 60 mg diarios de maleato de timolol por vía oral (la dosificación máxima recomendada en humanos) no hubo cambios de importancia clínica en las concentraciones séricas de prolactina.

Tanto el maleato de timolol como clorhidrato de dorzolamida no presentan potencial mutagénico ni sobre la reproducción cuando han sido evaluados en ensayos de aberración cromosómica in vitro e in vivo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han efectuado estudios de interacción específicos con la combinación dorzolamida-timolol. En estudios clínicos, la combinación dorzolamida-timolol ha sido utilizada concomitantemente con las siguientes medicaciones sistémicas sin evidencia de interacciones adversas: diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los canales de calcio y hormonas (por ejemplo: estrógenos, insulina, tiroxina). Sin embargo, existe la posibilidad de efectos aditivos y producción de hipotensión y/o bradicardia marcada cuando se administró maleato de timolol solución oftálmica conjuntamente con bloqueadores de los canales cálcicos, drogas que disminuyen la producción de catecolaminas o betabloqueadores. Los betabloqueadores orales pueden exacerbar el efecto rebote de la hipertensión que puede seguir a la suspensión de clonidina. Se ha reportado bloqueo betasistémico potenciado (es decir, frecuencia cardiaca disminuida) durante el tratamiento combinado con quinidina y timolol, posiblemente debido a que la quinidina inhibe el metabolismo de timolol por la vía del citocromo P-450 2D6, CYP2D6. Dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica y aunque sea administrada por vía tópica, se absorbe sistémicamente. En estudios clínicos, el clorhidrato de dorzolamida solución oftálmica no estuvo asociado con trastornos ácido-base. Sin embargo, se han reportado estos trastornos con inhibidores de la anhidrasa carbónica orales y, en algunos casos, han resultado en interacciones medicamentosas (por ejemplo: toxicidad asociada con la terapia a altas dosis de salicilatos). Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de tales interacciones medicamentosas en pacientes que estén recibiendo la combinación dorzolamida-timolol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen alteraciones de los resultados de pruebas de laboratorio con la administración oftálmica de dorzolamida y timolol.

PRECAUCIONES GENERALES: Al igual que con otros agentes oftálmicos aplicados por vía tópica, este producto puede ser absorbido sistémicamente. El componente timolol es un betabloqueador; por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas halladas con la administración sistémica de betabloqueadores pueden ocurrir con la administración tópica. Debido al componente maleato de timolol, debe controlarse adecuadamente la insuficiencia cardiaca antes de comenzar el tratamiento con la combinación dorzolamida-timolol. En pacientes con antecedentes de cardiopatía severa, se debe estar alerta ante signos de una insuficiencia cardiaca y debe controlarse la frecuencia del pulso. Se han reportado reacciones respiratorias y cardiacas, incluyendo muerte debida a broncospasmo en pacientes con asma y raramente muerte en asociación con insuficiencia cardiaca, luego de la administración de maleato de timolol en solución oftálmica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis es 1 gota en el(los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día. Cuando se sustituye(n) otro(s) agente(s) antiglaucomatoso(s) oftálmico(s) por la combinación dorzolamida-timolol, discontinuar el(los) otro(s) agente(s) después de la apropiada administración de ese día y comenzar con la combinación al día siguiente. Si está siendo utilizado otro agente oftálmico tópico, la combinación fija dorzolamida-timolol y el otro agente deben ser administrados con un intervalo mínimo de diez minutos.

Vía de administración: Oftálmica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen datos disponibles respecto de la sobredosis en humanos por la ingestión accidental o deliberada de la combinación fija dorzolamida-timolol. No obstante, han habido reportes de sobredosis inadvertida con maleato de timolol (solución oftálmica) resultando en efectos sistémicos similares a los observados con betabloquedores sistémicos, como mareos, cefalea, dificultades en la respiración, bradicardia, broncoespasmo y paro cardiaco.

Los signos y síntomas más comunes que pueden esperarse de la sobredosis de dorzolamida son desequilibrio electrolítico, desarrollo de acidosis y, posiblemente, efectos sobre el sistema nervioso central. En este caso, el tratamiento debe ser sintomático y de sostén. Deben monitorearse los niveles de electrólitos séricos (particularmente potasio) y los niveles de pH en sangre. Los estudios han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

PRESENTACIONES:

Frasco gotero conteniendo 5 ml de solución, con o sin caja de cartón e instructivo anexo.

Caja con 4 sobres conteniendo cada uno 5 ampolletas aplicadoras (dosis única) con 0.3 ml c/u.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo y lactancia.

En padecimientos renales o hepáticos, deberá usarse este producto bajo estricto control médico. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

LABORATORIOS SOPHIA, S.A. de C.V.

Av. Paseo del Norte No. 5255

Col. Guadalajara Technology Park

C.P. 45010, Zapopan, Jalisco, México

Reg. Núm. 134M2009, SSA IV