FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Pemetrexed disódico equivalente a 100 mg y 500 mg de Pemetrexed
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

EMPET está indicado para:

Mesotelioma pleural maligno: En combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.

Cáncer de pulmón no microcítico: En combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de células escamosas.

En monoterapia está indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de un régimen quimioterapéutico basado en platino.

En monoterapia está indicado para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominante de células escamosas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Los estudios in vitro han mostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato de múltiples blancos mediante la inhibición de timidilato sintetasa (TS), dihidrofolato reductasa (DHFR), y glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas claves dependientes del folato para la biosíntesis de novo de los nucleótidos timidina y purina. El pemetrexed es transportado hacia las células tanto por los sistemas de transporte del transportador de folato reducido como de la proteína de unión a folato asociada a la membrana. Una vez dentro de la célula, el pemetrexed es rápida y eficientemente convertido a formas poliglutamato por la enzima folil poliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato son retenidas en las células y son aún inhibidoras más potentes de la TS y de la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que ocurre en las células tumorales y en menor grado, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen una mayor vida media intracelular, lo que da como resultado una acción prolongada del fármaco en las células malignas.

Los estudios con la línea celular de mesotelioma MSTO-211H revelaron efectos sinérgicos cuando se combinó el pemetrexed con el cisplatino.

Farmacocinética:

Absorción: EMPET es únicamente para administración intravenosa.

Distribución: El pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado estable de 16.1 L. Los estudios in vitro indican que el pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en 81%. La unión no se ve afectada por el grado de insuficiencia renal.

Metabolismo: Pemetrexed tiene un metabolismo hepático limitado.

Eliminación: El pemetrexed se elimina principalmente en la orina, recuperándose sin cambios de 70 a 90% de la dosis dentro de las primeras 24 horas posteriores a su administración. La depuración plasmática total del pemetrexed es de 92 ml/min y su vida media de eliminación es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al Pemetrexed o cualquier componente de la fórmula, en pacientes con alteración de la función renal o con depresión de la médula ósea, menores de 18 años de edad, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Debe evitarse el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo perinatal y posnatal.

Uso durante la lactancia: No se conoce si pemetrexed se excreta en la leche humana. Por lo tanto, se recomienda que se suspenda la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Frecuencia de las reacciones adversas de Pemetrexed:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de pemetrexed.

Mutagénesis: Pemetrexed fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratón; pero fue negativo en la prueba de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino. No fue mutagénico en la prueba de AMES.

Alteraciones de la fertilidad: La administración de pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resultado una disminución del peso del feto, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.

La administración de pemetrexed a ratones macho resultó en toxicidad reproductora caracterizada por disminución de la fertilidad, hipospermia y atrofia testicular.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Pemetrexed se elimina principalmente sin cambios por vía renal como resultado de la filtración glomerular y la secreción tubular.

La administración concomitante de drogas nefrotóxicas y/o de sustancias que también se excretan por vía tubular podrían dar como resultado un retraso en la depuración de Pemetrexed.

La farmacocinética de pemetrexed no es influenciada por la suplementación con ácido fólico oral o de vitamina B12 intramuscular ni por la administración concomitante de cisplatino. La depuración total de platino no se afecta con la administración de pemetrexed.

Si bien se puede administrar ibuprofeno (400 mg cuatro veces al día) con Pemetrexed en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina = 80 ml/min), se deberá tener precaución cuando se administre ibuprofeno en forma concomitante con pemetrexed en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina de 45 a 79 ml/min).

Es recomendable que los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada eviten el uso concomitante de AINEs con vidas medias de eliminación cortas por un periodo de 2 días antes, el día de la administración de Pemetrexed y los siguientes 2 días.

En ausencia de datos respecto a las interacciones potenciales entre Pemetrexed y AINEs con vida media de eliminación más prolongada, todos los pacientes que toman esos AINEs deberán interrumpir su administración durante por lo menos 5 días antes, el día de la administración de Pemetrexed y los siguientes 2 días. Si se requiere la administración concomitante de un AINE, los pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente para determinar la presencia de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda que los pacientes que reciban EMPET sean vigilados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo diferencial y recuento de plaquetas. Las pruebas de química sanguínea deberán realizarse en forma periódica para evaluar la función renal y hepática.

La cuenta absoluta de neutrófilos deberá ser ≥ 1,500 células/mm3, y la cuenta plaquetaria ≥ 100,000 células/mm3, antes de comenzar un nuevo ciclo de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Supresión de la médula ósea: EMPET puede suprimir la función de la médula ósea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosupresión usualmente es la toxicidad que limita la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Disminución de la función renal: Pemetrexed se elimina principalmente sin cambio por excreción renal. Hay experiencia clínica limitada en pacientes con depuración de creatinina por abajo de 45 ml/min. Por lo tanto, los pacientes no deberán recibir pemetrexed si la depuración de creatinina es < 45 ml/min (véase Dosis y vía de administración).

Se desconoce el efecto del líquido en el tercer espacio, como derrame pleural o ascitis sobre el pemetrexed. En pacientes con líquido en el tercer espacio clínicamente significativo, se deberá considerar el drenaje del derrame antes de la administración de EMPET.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa.

Mesotelioma pleural maligno:

Uso combinado con cisplatino:

Adultos: La dosis recomendada de EMPET es de 500 mg/m2 administrada como una infusión intravenosa durante 10 minutos en el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 administrada durante 2 horas aproximadamente 30 minutos después de finalizada la administración de EMPET en el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deberán ser adecuadamente hidratados antes y/o después de recibir cisplatino.

Cáncer pulmonar de células no pequeñas:

Uso como agente único: La dosis recomendada de EMPET es de 500 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.

Uso combinado con cisplatino:

Adultos: La dosis recomendada de EMPET es de 500 mg/m2 administrada como una infusión intravenosa durante 10 minutos en el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 administrada aproximadamente 30 minutos después de finalizada la administración de EMPET en el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deberán ser adecuadamente hidratados antes y/o después de recibir cisplatino.

Régimen de premedicación:

Corticosteroides: Se ha reportado erupción cutánea en los pacientes no tratados previamente con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o un equivalente) reduce la incidencia y la severidad de la reacción cutánea. Se recomienda administrar 4 mg de dexametasona vía oral dos veces diarias el día previo, el día de la administración y el día posterior a la administración de EMPET.

Complemento vitamínico: Para reducir la toxicidad, se debe indicar a los pacientes tratados con EMPET que diariamente tomen una dosis baja vía oral de ácido fólico o de un complejo multivitamínico con ácido fólico. Durante el periodo de 7 días precedentes a la primera dosis de EMPET se deberán tomar por lo menos 5 dosis de ácido fólico, y la administración deberá continuar durante la totalidad del tratamiento y durante los 21 días posteriores a la última dosis de EMPET. Los pacientes deben recibir también una inyección vía intramuscular de vitamina B12 durante la semana precedente a la primera dosis de EMPET y cada 3 ciclos a partir de ese momento. Las inyecciones subsiguientes de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día que EMPET. La dosis recomendada de ácido fólico puede estar entre 350 a 1,000 μg y la dosis de vitamina B12 recomendada es de 1,000 μg. La dosis más frecuentemente empleada de ácido fólico vía oral es de 400 μg.

Se recomienda que los pacientes que reciban EMPET sean vigilados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo diferencial y recuento de plaquetas. Las pruebas de química sanguínea deberán realizarse en forma periódica para evaluar la función renal y hepática.

La cuenta absoluta de neutrófilos deberá ser > 1,500 células/mm3, y la cuenta plaquetaria > 100,000 células/mm3, antes de comenzar un nuevo ciclo de tratamiento.

Recomendaciones para reducción de la dosis: Los ajustes de la dosis al inicio de un ciclo subsiguiente deberán basarse en los recuentos del nadir hematológico o en la toxicidad máxima no hematológica del ciclo de tratamiento anterior. El tratamiento puede ser retrasado para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Al recuperarse, los pacientes deberán ser tratados nuevamente utilizando las recomendaciones que se presentan en las tablas 1 a 3, las cuales son aplicables para pemetrexed utilizado como agente único o en combinación con cisplatino.

Tabla 1. Modificación de la dosis de EMPET (como agente único o en combinación) y cisplatino.

Toxicidades Hematológicas

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas (excluyendo neurotoxicidad) = grado 3 se deberá suspender el tratamiento hasta la resolución a un valor inferior o idéntico al que tenía el paciente antes del tratamiento. El tratamiento deberá ser reanudado de acuerdo con los lineamientos de la tabla 2.

Tabla 2. Modificación de la dosis de EMPET (como agente único o en combinación) y cisplatino.

Toxicidades no hematológicas

En el caso de neurotoxicidad, los ajustes de dosis recomendados para EMPET y cisplatino se describen en la tabla 3. Los pacientes deberán interrumpir el tratamiento si experimentan neurotoxicidad de grado 3 ó 4.

Tabla 3. Modificación de la dosis de EMPET (como agente único o en combinación) y cisplatino.

Neurotoxicidad

El tratamiento con EMPET deberá ser interrumpido si el paciente experimenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 ó 4 después de 2 reducciones de la dosis (excepto los aumentos de las transaminasas de Grado 3) o de inmediato si se observa neurotoxicidad de Grado 3 ó 4.

Pacientes geriátricos: No hay evidencia de que los pacientes de 65 años de edad o mayores tengan un mayor riesgo de eventos adversos en comparación con pacientes menores de 65 años. No se requieren otras reducciones de la dosis diferente a las recomendadas para todos los pacientes.

Niños: No se recomienda el uso de EMPET en niños debido a que no se ha establecido su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: EMPET no deberá ser administrado a pacientes cuya depuración de creatinina sea < 45 ml/min (utilizando la fórmula estándar de Cockcroft y Gault de GFR determinada mediante el método de depuración plasmática de Tc 99m-DPTA).

Pacientes con insuficiencia hepática: EMPET no se metaboliza extensamente en el hígado. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática con bilirrubina > 1.5 veces por arriba del límite superior normal, o transaminasas > 3 veces por arriba del límite superior normal (sin metástasis hepáticas) o > de 5 veces el límite superior normal (con metástasis hepáticas presentes) no han sido estudiados en forma específica.

Preparación para la administración de la infusión vía intravenosa: EMPET sólo deberá ser reconstituido y diluido con solución de cloruro de sodio al 0.9% sin conservadores, el pemetrexed es físicamente incompatible con solución de Ringer lactado y solución de Ringer.

• Utilícese una técnica aséptica apropiada durante la reconstitución y posterior dilución de EMPET para la administración de la infusión vía intravenosa.

• Calcúlese la dosis y la cantidad de frascos de EMPET necesarios. Cada frasco contiene 100 o 500 mg de pemetrexed.

• Antes de su administración, reconstitúyase los frascos con solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Girar suavemente cada frasco hasta la disolución completa del polvo. Se requiere otra dilución posterior.

• El volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed deberá ser diluido aún más hasta completar 100 ml con solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) y administrado como infusión intravenosa en un lapso de 10 minutos.

• Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y decoloración.

• Ya que pemetrexed y el diluyente recomendado no contienen conservadores antimicrobianos, la solución reconstituida y la de infusión deberán ser utilizadas inmediatamente. Se demostró una estabilidad química y física de la solución reconstituida y de la solución para infusión de pemetrexed de 72 horas luego de su reconstitución inicial, cuando se le conservó a temperatura de refrigeración controlada entre 2 y 8°C. Deséchese cualquier porción no utilizada.

• No se congele.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Los síntomas reportados de sobredosis con EMPET incluyeron neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis y erupción cutánea. Complicaciones por la sobredosis que pueden anticiparse incluyen supresión de la médula ósea que puede manifestarse por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea, y mucositis.

Manejo: Si se produce una sobredosis, se deberán instituir las medidas de apoyo generales que el médico tratante considere necesarias. El manejo de la sobredosis de pemetrexed debe incluir la consideración del uso de leucovorina o timidina como terapia de rescate.

PRESENTACIONES:

EMPET tiene las siguientes presentaciones: Caja con un frasco ámpula con polvo liofilizado con 100 mg o 500 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante.

No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Medicamento de alto riesgo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Hecha la mezcla no se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No use Pemetrexed en el embarazo o lactancia.

Fabricado y acondicionado en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot No. 5/6/7 Pharmez Near Village-Matoda,

Sarkhej/Bavla Highway, NH-8A,

Matoda, Ahmedabad, In-382213, India.

Importado y distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón La Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México, México.

Representante legal:

Accord Farma, S.A. de C.V.

Jaime Balmes No. 11, Torre D, Int. 300,

Col. Los Morales, C.P. 11510,

Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 032M2014, SSA IV