FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Bromhidrato de Darifenacina equivalente a 7.5 mg, 15 mg de Darifenacina
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EMSELEX® está indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Los síntomas de la vejiga hiperactiva incluyen: urgencia, incontinencia urinaria de urgencia y poliaquiuria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Una vez que se ha alcanzado el estado estacionario, la biodisponibilidad media estimada de la darifenacina administrada por vía oral es de 15% con los comprimidos de 7.5 mg y de 19% con los de 15 mg. La darifenacina se absorbe completamente (> 98%) después de la administración por vía oral, aunque la biodisponibilidad por esa vía se ve limitada por el metabolismo de primer paso hepático (véase Metabolismo). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas siete horas después de la administración de los comprimidos de liberación prolongada, y las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario, hacia el sexto día de la administración. En el estado estacionario, las fluctuaciones de máximo a mínimo de las concentraciones de darifenacina son pequeñas (0.87 con la dosis de 7.5 mg y 0.76 con la dosis de 15 mg), de modo que las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen durante el intervalo de administración. Los alimentos no modifican la farmacocinética de darifenacina durante la administración repetida de comprimidos de liberación prolongada.

Distribución: La darifenacina es una base lipofílica y se halla unida en 98% a proteínas plasmáticas (principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1). Se ha calculado que el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) es de unos 163 litros.

A juzgar por las concentraciones del fármaco libre en el líquido cefalorraquídeo y el plasma de los animales, la penetración de darifenacina por la barrera hematoencefálica es insignificante.

Metabolismo:

La darifenacina se metaboliza extensamente en el hígado tras la administración oral.

El metabolismo está mediado por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P-450. Las tres vías metabólicas principales son las siguientes:

I Monohidroxilación del ciclo del dihidrobenzofurano.

II Apertura del ciclo del dihidrobenzofurano.

III N-desalquilación del nitrógeno pirrolidínico.

Los productos iniciales de la hidroxilación y la N-desalquilación son los metabolitos circulantes más importantes, pero ninguno de ellos contribuye significativamente al efecto clínico global de darifenacina.

Variabilidad en el metabolismo: Un subgrupo de individuos (aproximadamente el 7% de la población caucásica) carece de enzima CYP2D6 funcionante. Por consiguiente, el metabolismo de darifenacina en estos metabolizadores lentos estará mediado principalmente por la enzima CYP3A4. Los individuos que disponen de la forma funcionante de CYP2D6 se conocen como metabolizadores rápidos. Las proporciones de metabolizadores lentos: metabolizadores rápidos de la Cmáx y la ABC de la darifenacina después de alcanzar el estado estacionario con la administración de 15 mg una vez al día fueron de 1.9 y 1.7, respectivamente.

Los datos de los estudios fase III extraídos de un análisis farmacocinético de la población indicaron que, por término medio, la exposición en el estado estacionario de los metabolizadores lentos es 66% superior a la de los metabolizadores rápidos. No obstante, existe una gran superposición entre los intervalos de exposiciones observadas en ambas poblaciones (véase Dosis y vía de administración) y la experiencia clínica confirma que los metabolizadores lentos no necesitan una posología especial.

Excreción: Después de la administración de una dosis oral de 14C-darifenacina en solución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada consistió en darifenacina inalterada (3%). Se estima que la depuración de darifenacina es de 40 litros/hora en los metabolizadores rápidos y de 32 litros/hora en los metabolizadores lentos. La vida media de eliminación del fármaco tras su administración repetida es de aproximadamente 13 a 19 horas.

Sexo: No se deben hacer ajustes de dosis especiales en función del género del individuo. Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes indicó que la exposición a darifenacina es 23% inferior en los varones.

En los ensayos clínicos, ni la seguridad ni la eficacia se vieron afectadas por el sexo de los individuos.

Pacientes de edad avanzada: No se necesita un ajuste de dosis.

Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes reveló que la depuración tendía a disminuir con la edad (19% por década según el análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes de 60 a 89 años participantes en estudios de fase III). Los perfiles de seguridad y de eficacia no se vieron afectados por la edad.

Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la farmacocinética de darifenacina en la población pediátrica.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal no necesitan de una dosis especial. Un pequeño estudio de 24 individuos (n=24) con insuficiencia renal de grado variable (depuración de creatinina entre 10 y 136 ml/min), que habían recibido 15 mg de darifenacina una vez al día hasta alcanzar el estado estacionario, no reveló ninguna relación entre la función renal y la depuración de darifenacina.

Insuficiencia hepática: Se investigó la farmacocinética de darifenacina en individuos con insuficiencia leve o moderada de la función hepática (grados A y B de Child-Pugh, respectivamente) que recibieron 15 mg de darifenacina una vez al día hasta alcanzar el estado estacionario. La insuficiencia hepática leve no afectó a la farmacocinética de la darifenacina. Sin embargo, la unión de la darifenacina a las proteínas se vio afectada por la insuficiencia hepática moderada. Después del ajuste por la unión de proteínas plasmáticas, la exposición a la darifenacina no unida en los individuos con insuficiencia hepática moderada es 4.7 veces superior a la de los individuos con función hepática normal.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo Terapéutico: Antiespasmódico vesical, código ATC: G04B D10.

La darifenacina es un antagonista potente y selectivo del receptor muscarínico M3; presenta una afinidad de 9 a 59 veces mayor por el receptor humano M3 que por los receptores humanos M1, M2, M4 y M5. El receptor M3 es el principal subtipo que controla la contracción del músculo detrusor de la vejiga.

Las cistometrías realizadas en los pacientes que tomaron darifenacina por padecer de contracciones involuntarias de la vejiga evidencian un aumento de la capacidad vesical, a juzgar por el elevado volumen miccional de contracciones involuntarias y la menor frecuencia de contracciones involuntarias del detrusor que se observaron tras el tratamiento. Estos hallazgos son congruentes con las observaciones clínicas de que la darifenacina aumenta la capacidad de la vejiga y disminuye la urgencia urinaria y la frecuencia, no sólo de la incontinencia, sino también de las micciones.

Consistentemente con este perfil de selectividad, la incidencia de eventos adversos en el Sistema Nervioso Central fue similar a placebo en todas las dosis del medicamento. La incidencia de eventos adversos cardiovasculares, como la taquicardia, fue inferior a 1% en todas las dosis y no aumentó con las dosis. Como cabe esperar de esta clase de fármacos, se observó un tránsito colónico prolongado y un flujo salival reducido dosis dependiente.

La tabla siguiente recoge los resultados agrupados de las variables de eficacia primarias y secundarias tras 12 semanas de tratamiento con dosis fijas de 7.5 y 15 mg de darifenacina una vez al día.

Tabla 1. Análisis conjunto de los resultados de tres estudios clínicos de fase III en los que se evaluaron las

dosis fijas de 7.5 mg y 15 mg de EMSELEX®

od: una vez al día.

* La diferencia entre la darifenacina y el placebo fue estadísticamente significativa (p<0.05, prueba de Wilcoxon estratificada).

Cabe esperar que el tratamiento sea eficaz en el curso de dos semanas.

A las dos semanas, ambas dosis de 7.5 y 15 mg de darifenacina produjeron mejorías significativamente mayores, desde el punto de vista estadístico, comparativamente con el placebo en el número de episodios de incontinencia semanales, que se mantuvieron a lo largo del tratamiento.

En un ensayo clínico de 12 meses de duración se observaron mejorías sostenidas en el número de episodios de incontinencia semanales respecto al inicio. Las mejorías con respecto al inicio fueron asimismo sostenidas durante 12 meses en lo que concierne a las variables de eficacia secundarias, que fueron el número de micciones diarias, los episodios de urgencia por día y el volumen promedio de orina eliminado por micción.

En las determinaciones de la calidad de vida, las dosis de 7.5 y 15 mg de darifenacina se asociaban a mejorías clínica y estadísticamente significativas, con respecto al placebo, de los dominios "impacto sobre la incontinencia", "limitaciones en el desempeño de una función", "limitaciones sociales" y "grado de severidad", según se han definido en el Cuestionario de salud del King"s College Hospital (KHQ). La dosis de 15 mg de darifenacina también se asociaba a mejorías en el dominio de las emociones del KHQ.

Electrofisiología: El efecto sobre el intervalo QT/QTc tras seis días de tratamiento con dosis múltiples de 15 mg y 7.5 mg de EMSELEX® se investigó en un estudio aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y tratamiento activo (400 mg de moxifloxacino), realizado en 179 adultos sanos (un 44% de hombres y un 56% de mujeres) de 18 a 65 años. Entre los participantes había 18% de metabolizadores lentos y 82% de metabolizadores rápidos. El intervalo QT se midió durante periodos de 24 horas, tanto antes del tratamiento como una vez alcanzado el estado estacionario.

La elección de la dosis de 7.5 mg de EMSELEX® se debió a que proporciona una exposición similar a la observada en metabolizadores lentos (individuos carentes de actividad de la CYP2D6) tratados con la mayor dosis recomendada de darifenacina (15 mg) en presencia de un inhibidor potente de la CYP3A4. Una vez alcanzado el estado estacionario, las dosis de EMSELEX® investigadas no produjeron prolongaciones del intervalo QT/QTc en ningún momento, mientras que el tratamiento con moxifloxacino produjo un aumento medio del QTcF de aproximadamente 7.0 microsegundos con respecto al valor basal y en comparación con el placebo.

En este estudio, las dosis de 15 mg y 75 mg de darifenacina produjeron una variación promedio de la frecuencia cardiaca de 3.1 y 1.3 latidos por minuto, respectivamente, en comparación con el placebo. No obstante, en los estudios clínicos de fase II/III, las variaciones de la frecuencia cardiaca mediana tras el tratamiento con EMSELEX® no fueron diferentes de las registradas con el placebo.

CONTRAINDICACIONES:

EMSELEX® está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Retención urinaria.

• Retención gástrica.

• Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en el embarazo: No se han realizado estudios con darifenacina en mujeres embarazadas. EMSELEX® debe utilizarse durante el embarazo únicamente si los beneficios para la madre justifican los posibles riesgos fetales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Uso en la lactancia: La darifenacina se excreta en la leche de la rata. No se sabe si la darifenacina pasa a la leche humana; por consiguiente, debe tenerse cautela a la hora de administrar EMSELEX® durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas al medicamento más frecuentes en tres estudios de fase III (n = 1069) fueron la sequedad de boca (20.2% y 35.0% con las dosis de 7.5 mg y 15 mg, respectivamente, frente a 8.0% con el placebo) y el estreñimiento (14.8% y 21.0% con las dosis de 7.5 mg y 15 mg, respectivamente, frente a 5.4% con el placebo). No obstante, los porcentajes de interrupción del tratamiento por parte de los pacientes debido a estas reacciones adversas fueron bajos (sequedad de boca: 0% y 0.9%, para las dosis de 7.5 y 15 mg, respectivamente, estreñimiento: 0.6% y 1.2%, para las dosis de 7.5 y 15 mg, respectivamente).

En los ensayos clínicos pivotes con dosis de 7.5 y 15 mg de darifenacina se notificaron las reacciones adversas de la tabla 2. Casi todas eran leves o moderadas y en la mayoría de los pacientes no fue necesario interrumpir el tratamiento. La incidencia de eventos adversos serios con la administración de 7.5 y 15 mg de darifenacina una vez al día fue similar a la del placebo.

Tabla 2. Reacciones adversas con los comprimidos de liberación prolongada de EMSELEX® 7.5 y 15 mg (análisis conjunto de los datos de tres estudios de fase III - A1371041, A1371002 y A1371001).

Frecuencia estimada: muy frecuente ≥ 10%, frecuente ≥ 1% a < 10%, no frecuente ≥ 0.1% a < 1%

En un estudio con dosis escalonadas flexibles (n = 395) en el que se evaluó el régimen posológico aprobado para la comercialización, el perfil general de reacciones adversas fue similar al observado en el análisis conjunto de los tres estudios fundamentales con dosis fijas; la diferencia más importante correspondió a las reacciones adversas muy frecuentes. Se notificó xerostomía en 18.7% de los pacientes tratados con darifenacina y en 8.7% de los tratados con placebo, y estreñimiento en 20.9% y 7.9%, respectivamente. Las interrupciones del tratamiento debido a estas reacciones adversas fueron raras en los pacientes tratados con darifenacina (0.7% debido a la xerostomía y 2.2% debido al estreñimiento).

La incidencia de acontecimientos adversos con las dosis de 7.5 mg y 15 mg de EMSELEX® disminuyó a lo largo de los 6 meses de tratamiento. El porcentaje de casos que interrumpieron el tratamiento presentó una tendencia similar.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no evidenciaron riesgos específicos para los seres humanos sobre la base de los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción.

Los estudios del potencial carcinogénico de darifenacina fueron realizados en ratones y ratas. No hubo indicios de carcinogénesis en un estudio de 24 meses de duración con ratones que recibieron dosis alimentarias de hasta 100 mg/kg/día o dosis que eran unas 32 veces superiores a la cifra estimada de ABC0-24h que se alcanza con la dosis de 15 mg que es la dosis máxima recomendada en seres humanos (DMRSH) (ABC a DMRSH); tampoco se observaron indicios de carcinogénesis en un estudio de 24 meses de duración con ratas que recibieron dosis de hasta 15 mg/kg/día o dosis que eran unas 12 veces mayores que el ABC de la DMRSH en las ratas hembra y unas 8 veces superiores a la ABC de la DMRH en las ratas macho.

La darifenacina no fue mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas (prueba de Ames) ni en el ensayo con ovarios de hámster chino; tampoco fue obstogénica en el ensayo de linfocitos humanos ni en el ensayo citogenético con médula ósea de ratón in vivo.

No hubo indicios de que el fármaco afectase a la fertilidad de las ratas macho o hembra en dosis orales de hasta 50 mg/kg/día. Las exposiciones en este estudio son unas 78 veces superiores al ABC de la dosis máxima diaria recomendada.

La darifenacina no es teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente. La administración de dosis de 50 mg de darifenacina/kg a ratas produjo un retraso de la osificación de las vértebras sacras y coccígeas, que no se observó con las dosis menores de 3 y 10 mg/kg. En ese estudio, la exposición con la dosis de 50 mg/kg es unas 59 veces mayor que el ABC de la dosis máxima diaria recomendada. La administración de dosis de 30 mg de darifenacina/kg a los conejos aumentó la pérdida postimplantación; esto no se observó a dosis menores (3 y 10 mg/kg). En ese estudio, la exposición al fármaco libre a dosis de 30 mg/kg es unas 28 veces superior al ABC de la dosis máxima diaria recomendada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos que otros medicamentos ejercen sobre darifenacina: Las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450 son los principales catalizadores del metabolismo de darifenacina. Por consiguiente, los inhibidores de estas enzimas pueden afectar la farmacocinética de darifenacina (véase apartado Propiedades farmacocinéticas).

lnhibidores de la CYP2D6: No es necesaria ninguna posología especial en presencia de inhibidores de la CYP2D6. Tras la administración de 30 mg una vez al día (dosis doble de la recomendada) hasta alcanzar el estado estacionario, la exposición a la darifenacina fue 33% mayor en presencia de 20 mg de paroxetina (un inhibidor potente de la CYP2D6).

lnhibidores de la CYP3A4: No es necesaria ninguna posología especial en presencia de inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol, eritromicina). La dosis diaria de darifenacina no debe sobrepasar los 7.5 mg si se co-administra con potentes inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, miconazol, troleandomicina, nefazadona o ritonavir).

Efectos de darifenacina en otros medicamentos:

Sustratos de la CYP2D6: Se debe tener cuidado al utilizar darifenacina con medicamentos cuyo metabolismo dependa principalmente de la CYP2D6 y cuyo margen de seguridad sea estrecho, como la flecainida, la tioridazina o los antidepresivos tricíclicos, como la imipramina.

Sustratos de la CYP3A4: La darifenacina no ejerce efectos clínicos importantes en la exposición del midazolam, un sustrato de la CYP3A4, ni tampoco afecta a la farmacocinética de los anticonceptivos orales, como el levonorgestrel o el etinilestradiol.

Otros medicamentos:

Warfarina: Se debe mantener la monitorización terapéutica habitual del tiempo de protrombina. La coadministración de darifenacina no modifica el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina.

Digoxina: Se debe mantener la monitorización habitual de su concentración. La coadministración de 30 mg de darifenacina una vez al día (doble de la dosis diaria recomendada) con la digoxina en estado estacionario aumenta ligeramente la exposición a ésta.

Se debe monitorizar la concentración de digoxina al iniciar y al finalizar el tratamiento con darifenacina y al modificar su dosis.

Antimuscarínicos: La coadministración de EMSELEX® y otros antimuscarínicos puede incrementar la frecuencia o la intensidad de los efectos farmacológicos antimuscarínicos, tales como la xerostomía, el estreñimiento o la visión borrosa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En el caso de la warfarina, se debe mantener la monitorización terapéutica habitual del tiempo de protrombina. La co-administración de darifenacina y warfarina no modifica el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina.

En el caso de la digoxina, se debe mantener el análisis farmacológico de sangre convencional. Cuando darifenacina (30 mg al día) se co-administra con la digoxina en el estado estacionario aumenta ligeramente la exposición de la digoxina.

PRECAUCIONES GENERALES:

EMSELEX® debe administrarse con precaución en pacientes con obstrucción infravesical, riesgo de retención urinaria, estreñimiento severo (definido como dos o menos de dos evacuaciones semanales) o con trastornos obstructivos del tracto gastrointestinal, como la estenosis pilórica (véase Contraindicaciones) o con riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.

EMSELEX® debe utilizarse con cuidado si el paciente es tratado por glaucoma de ángulo estrecho (véase Contraindicaciones).

No se han realizado estudios de los efectos de EMSELEX® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los antimuscarínicos como EMSELEX® puede producir mareo o visión borrosa. Los pacientes que sufran estos efectos colaterales no deben conducir ni utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Adultos: La dosis inicial recomendada es de 7.5 mg diarios. En aquellos pacientes que necesiten un mayor alivio de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 15 mg diarios, incluso a las dos semanas de haber comenzado el tratamiento y según la respuesta de cada individuo.

Los comprimidos de liberación prolongada de EMSELEX® deben tomarse una vez al día con líquido. Se puede tomar con o sin alimentos y deben ingerirse enteros, sin masticarlos, dividirlos ni aplastarlos.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (véase Propiedades farmacocinéticas).

Niños: No se han llevado a cabo estudios en niños. Por consiguiente, hasta que no se disponga de más información no se recomienda el uso de EMSELEX® en estos pacientes.

Uso en la insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (véase Propiedades farmacocinéticas).

Uso en la insuficiencia hepática: Aunque la exposición puede ser más elevada en esta población (véase Propiedades farmacocinéticas), no son necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (grado A de Child-Pugh). La dosis diaria de EMSELEX® no debe exceder los 7.5 mg en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). No se recomienda el uso de EMSELEX® en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C).

Vía de administración: Oral.

Los comprimidos de EMSELEX® deben tomarse una vez al día con líquido. Se puede tomar con o sin alimentos y deben ingerirse enteros, sin masticarlos, dividirlos ni aplastarlos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las sobredosis de darifenacina pueden tener intensos efectos anticolinérgicos y deben tratarse en consecuencia. El objetivo del tratamiento debe consistir en neutralizar los síntomas anticolinérgicos bajo una cuidadosa supervisión médica. Los fármacos como la fisostigmina pueden contribuir a neutralizar esos síntomas.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14, 28, 56 ó 98 comprimidos de 7.5 ó 15 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo o Lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@aspenlatam.com y

al teléfono: 01 800 84 96 530

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Aspen Bad Oldesloe GmbH.

lndustriestraβe 32-36,

23843 Bad Oldesloe, Alemania.

Para:

Aspen Pharma Pty Ltd.

286-302 Frankston-Dandenong Road

Dandenong South Vic 3175, Australia.

Distribuido por:

Aspen Labs, S.A de C.V.

(Representante legal e importador)

Almacén:

Carretera México-Querétaro km. 30,

Park III, Nave 1,

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C.P. 54769, Cuautitlán Izcalli,

México, México.

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Distribuido por:

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Reg. Núm. 612M2005, SSA IV

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