FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Etanercept 25 ó 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 frasco ámpula.

La jeringa con diluyente contiene:

Agua inyectable 1.0 ml

La jeringa prellenada contiene:

Etanercept 25 mg

Excipiente, c.b.p. 0.5 ml.

Cada almohadilla contiene:

Alcohol isopropílico, c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos con artritis reumatoide: Etanercept está indicado para reducir signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoide activa moderada o grave e inhibir la progresión del daño estructural de la articulación. Etanercept puede iniciarse en combinación con metotrexato (MTX) o utilizarse solo.

Etanercept puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) en adultos cuando la respuesta a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) incluyendo al metotrexato (a menos que esté contraindicado), han demostrado ser inadecuados.

ENBREL® puede ser usado en combinación con metotrexato en pacientes adultos que no responden adecuadamente a metotrexato como agente único.

Pacientes pediátricos con artritis juvenil idiopática: En el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil idiopática de curso poliarticular en niños de 4 a 17 años de edad cuando la respuesta a uno o más FARME ha demostrado ser inadecuada.

Adultos con artritis psoriásica: ENBREL® está indicado para reducir signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa en pacientes con artritis psoriásica. Etanercept puede usarse en combinación con metotrexato en pacientes adultos que no responden adecuadamente a metotrexato como agente único.

Adultos con espondilitis anquilosante: El ENBREL® está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondilitis anquilosante.

Adultos con psoriasis en placa: En el tratamiento de psoriasis en placa de severa a moderada en adultos (18 años o mayores) que son candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia.

Pacientes pediátricos con psoriasis en placa: El etanercept está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa crónica severa en niños y adolescentes desde la edad de 8 años que son controlados inadecuadamente por, o son intolerantes a, otras terapias sistémicas o fototerapias.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. Niveles elevados de TNF también se encuentran en el sinovio y en las placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante.

En la psoriasis en placa, la infiltración de las células inflamatorias, incluyendo las células T, lleva a niveles aumentados de TNF en las lesiones psoriásicas, en comparación con los niveles en la piel no involucrada. El etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del TNF a sus receptores en la superficie celular y por lo tanto inhibe la actividad biológica del TNF. El TNF y la linfotoxina son citocinas proinflamatorias que se unen a dos receptores distintos de la superficie celular: los receptores del factor de la necrosis tumoral (TNFRs) de 55 kilodaltons (p55) y de 75 kilodaltons (p75). Ambos TNFRs existen naturalmente en formas unidas a la membrana y en forma soluble. Se piensa que los TNFRs regulan la actividad biológica del TNF.

El TNF y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, con su actividad biológica dependiente del eslabonamiento de los TNFRs de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos como el etanercept poseen mayor afinidad por el TNF que los receptores monoméricos, y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del TNF a sus receptores celulares. Adicionalmente, el uso de una región Fc de la inmunoglobulina, como un elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico, imparte una vida media en suero más prolongada.

Mecanismo de acción: Etanercept es una forma soluble dimérica del receptor p75 TNF (factor de necrosis tumoral) que puede unirse a dos moléculas de TNF. Etanercept inhibe la unión tanto de TNF (TNFa) como de linfotoxina a [LTa] (TNFß) a los receptores TNF de la superficie celular, volviendo así biológicamente inactivo al TNF y previniendo las respuestas celulares mediadas por TNF. TNF es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de pacientes adultos con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. TNF y LTa son expresados en pacientes con artritis juvenil idiopática. Se encuentran niveles elevados de TNF en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y artritis juvenil crónica, y en ambos el sinovio y las placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica. También se han encontrado niveles elevados de TNF en el suero y el tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. En la psoriasis en placas la infiltración por células inflamatorias incluyendo linfocitos T conlleva a niveles más altos de TNF en las lesiones psoriásicas comparado con los niveles en piel sin lesiones. Dos receptores de TNF diferentes (TNFRs), una proteína de 55 kilodaltones (p55) y una proteína de 75 kilodaltones (p75) existen de manera natural como moléculas monoméricas sobre las superficies celulares y en formas solubles. La actividad biológica de TNF depende de su unión a cualquiera de estos receptores en la superficie celular.

Muchas de las patologías de las articulaciones en la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante y la patología en piel en la psoriasis en placas, están mediadas por moléculas proinflamatorias que están unidas en una red controlada por el TNF. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es su inhibición competitiva de la unión del TNF al TNFR de la superficie celular, evitando las respuestas celulares mediadas por el TNF haciendo biológicamente inactivo al TNF. El etanercept también puede modular las respuestas biológicas controladas por las moléculas en cascada adicionales (por ejemplo, citocinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que son inducidas o reguladas por el TNF.

Farmacodinamia: Esta sección presenta datos de cuatro estudios controlados aleatorizados en adultos con artritis reumatoide, un estudio en artritis poliarticular juvenil idiopática, un estudio en adultos con artritis psoriásica, un estudio en adultos con espondilitis anquilosante y 3 estudios en adultos con psoriasis en placa

Artritis reumatoide: La eficacia de ENBREL® se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó a 234 pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no respondieron al tratamiento con por lo menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) pero no más de cuatro. Las dosis de 10 ó 25 mg de ENBREL® o placebo se administraron por vía subcutánea dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este estudio controlado se expresaron en porcentaje de mejoría en la artritis reumatoide utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés).

Las respuestas ACR 20 y 50 fueron mayores en pacientes tratados con ENBREL® a los 3 y 6 meses que en pacientes tratados con placebo (ACR 20; ENBREL® 62 y 59%, placebo 23 y 11% a los 3 y 6 meses respectivamente; ACR 50: ENBREL® 41 y 40%, placebo 8 y 5% a los 3 y 6 meses respectivamente; p < 0.01 ENBREL® frente a placebo en todos los puntos de medición para ambas respuestas ACR 20 y ACR 50).

Aproximadamente 15% de los sujetos que recibió ENBREL® alcanzó una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6 comparado con menos de 5% de los sujetos en el brazo placebo. Entre los pacientes que recibieron ENBREL®, por lo general las respuestas clínicas aparecieron en 1 a 2 semanas después de iniciar el tratamiento y casi siempre ocurrieron a los 3 meses. Se observó una respuesta a la dosis; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre placebo y 25 mg, ENBREL® fue significativamente mejor que placebo en todos los componentes de los criterios ACR, así como otras determinaciones de actividad de la enfermedad de artritis reumatoide no incluida en los criterios de respuesta ACR, como rigidez matutina.

El Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ), que incluyó discapacidad, vitalidad, salud mental, estado de salud general y subdominios del estado de salud asociado con artritis, se aplicó cada 3 meses durante el estudio.

Todos los subdominios del HAQ mejoraron en los pacientes tratados con ENBREL® comparado con los controles a los 3 y 6 meses.

Después de suspender ENBREL®, por lo general los síntomas de artritis se volvieron a presentar en un mes. La reintroducción del tratamiento con ENBREL® después de haberlo suspendido hasta por 24 meses produjo las mismas respuestas que aquéllas de los pacientes que recibieron ENBREL® sin interrupción del tratamiento con base en resultados de estudios abiertos. Se han observado respuestas duraderas continuas hasta por 10 años en estudios de extensión de tratamiento abiertos en pacientes que recibieron ENBREL® sin interrupción.

La eficacia de ENBREL® se comparó con metotrexato en un segundo estudio aleatorizado, controlado con activo con evaluaciones radiográficas ciegas (sin conocimiento del medicamento que estaban recibiendo) como punto final primario en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (< 3 años de duración) que nunca habían recibido tratamiento con metotrexato.

Dosis de 10 ó 25 mg de ENBREL® se administraron por vía SC dos veces a la semana hasta por 24 meses. Las dosis de metotrexato se escalaron de 7.5 mg/semana a un máximo de 24 mg/semana durante las primeras 8 semanas del estudio y se continuaron hasta por 24 meses. La mejoría clínica que incluyó el inicio de acción en 2 semanas con ENBREL® 25 mg fue similar al observado en estudios previos y se mantuvo hasta por 24 meses.

En la basal, los pacientes tuvieron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones en el HAQ promedio de 1.4 a 1.5. El tratamiento con ENBREL® 25 mg causó una mejoría sustancial a los 12 meses, con aproximadamente 4.4% de los pacientes alcanzando una puntuación HAQ normal (menor a 0.5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio.

En este estudio, el daño articular estructural se evaluó radiográficamente y se expresó como el cambio en la Puntuación Total de Sharp (TSS) y sus componentes, la puntuación de la erosión y puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías de manos/muñecas y pies se interpretaron en la basal a los 6, 12 y 24 meses.

La dosis de ENBREL® de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. ENBREL® 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en las puntuaciones de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre metotrexato y ENBREL® 25 mg. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación.

En otro estudio controlado con activo, doble ciego, aleatorizado, la eficacia clínica, seguridad y progresión radiográfica en pacientes con AR tratados con ENBREL® solo (25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7.5 a 20 mg a la semana, mediana de la dosis 20 mg) y la combinación de ENBREL® y metotrexato iniciada concomitantemente, se compararon en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta no satisfactoria al tratamiento con 1 fármaco modificador de la enfermedad (FARMEs) por lo menos distinto del metotrexato.

Los pacientes en el grupo de ENBREL® en combinación con metotrexato tuvieron respuestas ACR 20, ACR 50, ACR 70 significativamente mayores y mejoría en las puntuaciones DAS y HAQ a las 24 y 52 semanas, que los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento individual (los resultados se muestran en la tabla a continuación). Después de 24 meses de tratamiento, también se observaron ventajas significativas con la administración de ENBREL® en combinación con metotrexato, comparado con la monoterapia tanto de ENBREL® como de metotrexato.

Resultados de eficacia clínica a los 12 meses: Comparación de ENBREL® vs. metotrexato frente a ENBREL® en combinación con metotrexato en pacientes con AR de 6 meses a 20 años de duración:

a Los pacientes que no completaron los 12 meses en el estudio se consideraron como pacientes que no respondieron al tratamiento.

b Los valores PA la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad (DAS) son medias.

c La remisión se define como DAS < 1.6.

Valores p de comparación de pares: † = p < 0.05 para comparaciones de ENBREL® + metotrexato contra metotrexato y f = p < 0.05 para comparaciones de ENBREL® + metotrexato contra ENBREL®.

La progresión radiográfica a los 12 meses fue significativamente menor en el grupo de ENBREL® que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que en cualquier grupo de monoterapia en la progresión radiográfica más lenta (véase la siguiente figura).

Progresión radiográfica: Comparación de ENBREL® frente a metotrexato frente a ENBREL® en combinación con metotrexato en pacientes con AR de 6 meses a 20 años de duración (resultados a los 12 meses).

Después de 24 meses de tratamiento, también se observaron ventajas significativas con la administración de ENBREL® en combinación con metotrexato, comparado con la monoterapia tanto de ENBREL® como de metotrexato.

De forma similar, también se observaron ventajas significativas del tratamiento con ENBREL® como monoterapia, comparado con la monoterapia con metotrexato después de 24 meses.

En un análisis en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio por cualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes sin progresión (cambio TSS < 0.5) a los 24 meses era mayor en el grupo ENBREL® en combinación con metotrexato, en comparación con los grupos de monoterapia con ENBREL® y metotrexato solo (62%, 50 y 36%, respectivamente; p < 0.05).

La diferencia entre los grupos de ENBREL® solo y metotrexato solo también fue significativa (p < 0.05). Las tasas de ausencia de progresión entre los pacientes del estudio que completaron el periodo total de 24 meses de tratamiento, fueron de 78, 70 y 61%, respectivamente. Se evaluó la seguridad y eficacia de 50 mg de ENBREL® (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administrados una vez a la semana en un estudio doble ciego, controlado con placebo en 420 pacientes con AR activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214 recibieron 50 mg de ENBREL® una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de ENBREL® dos veces a la semana. Los perfiles de seguridad y eficacia de los dos esquemas de tratamiento de ENBREL® fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a signos y síntomas de AR; los datos a 16 semanas no mostraron comparabilidad (no inferioridad) entre los dos esquemas.

Artritis idiopática juvenil poliarticular: La seguridad y eficacia de etanercept se evaluaron en un estudio de dos partes en 69 niños con artritis idiopática juvenil poliarticular que tenían una variedad de formas de inicio de artritis idiopática juvenil. Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular moderada a severamente activa refractaria o intolerante a metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (£ 0.2 mg/kg/día o máximo 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes recibieron 0.4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de etanercept por vía subcutánea, dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90 fueron aleatorizados para continuar recibiendo etanercept o recibir placebo durante cuatro meses y se evaluaron para el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría JRA (DOI), definida como ³ 30% de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento ³ 30% en no más de uno de los seis criterios principales JRA, incluyendo recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluaciones globales por un médico y el paciente/padre, evaluación funcional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ³ 30% en tres de los seis criterios de la JRA, y mejoría ³ 30% en no más de uno de los seis criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas.

En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en la parte 2. En la parte 2, 6 de 25 (24%) de los que continuaron con etanercept experimentaron un brote de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieron placebo (p = 0.007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue ? 116 días para los pacientes que recibieron etanercept y 28 días para los que recibieron placebo. Cada componente de los criterios principales empeoró en el brazo que recibió placebo y permanecieron estables o mejoraron en el brazo que continuó con etanercept. Los datos sugieren la posibilidad de una tasa de brote más alto entre aquellos pacientes con una VSG basal más alta. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 del estudio, algunos de los que continuaron con etanercept continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron. En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular no se han realizado estudios para evaluar los efectos de la continuación del tratamiento con ENBREL®, en aquellos que no respondieron después de 3 meses de haber iniciado el tratamiento con ENBREL® o para evaluar la combinación de ENBREL® con metotrexato.

Adultos con artritis psoriásica: La eficacia de ENBREL® se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis psoriásica activa (? 3 articulaciones edematizadas y ? 3 articulaciones con dolor a la palpación) en al menos una de las siguientes formas: 1) compromiso interfalángico distal (DIP); 2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); 3) artritis mutilante; 4) artritis psoriásica asimétrica; o 5) artropatía tipo espondilitis anquilosante. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión blanco para calificar ³ 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINEs (86%), FARMEs (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes que en ese momento estaban siendo tratados con metotrexato (estables durante ? 2 meses) podían continuar con una dosis estable £ 25 mg/semana de metotrexato. Se administraron 2 veces a la semana dosis por vía subcutánea de 25 mg de ENBREL® (con base en los resultados de estudios de hallazgo de dosis en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses. Una vez finalizado el estudio doble ciego, los pacientes pudieron participar en un estudio de extensión abierto, a largo plazo durante un periodo máximo de 2 años.

Las respuestas clínicas se expresaron como porcentajes de pacientes que lograron una respuesta ACR 20, 50 y 70 y porcentajes con mejoría en los Criterios de Respuesta de Artritis Psoriásica (PsARC, por sus siglas en inglés). Los resultados se resumen en la siguiente tabla.

Respuestas de pacientes con artritis psoriásica en un estudio controlado con placebo

a: 25 mg ENBREL® S.C. dos veces a la semana.

b: p < 0.001, ENBREL® frente a placebo.

c: p < 0.01, ENBREL® frente a placebo.

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron ENBREL® fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. ENBREL® fue significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p < 0.001) y las respuestas fueron similares con y sin tratamiento concomitante con metotrexato. Se evaluó la calidad de vida en pacientes con artritis psoriásica en cada punto de medición utilizando el índice de discapacidad del HAQ. La puntuación del índice de discapacidad mejoró significativamente en todos los puntos de medición en los pacientes con artritis psoriásica tratados con ENBREL® en relación con los tratados con placebo (p < 0.001).

En el estudio de artritis psoriásica se evaluaron los cambios radiográficos. Las radiografías de manos/muñecas y pies se interpretaron en la basal y a los 6, 12 y 24 meses. En la tabla que se muestra a continuación, se presenta la TSS modificada a los 12 meses. En un análisis en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio por cualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes que no presentó progresión (cambio TSS ? 0.5) a los 12 meses era mayor en el grupo ENBREL® comparado con el grupo placebo (73 contra 47%, respectivamente; p < 0.001). El efecto de ENBREL® sobre la progresión radiográfica se mantuvo en los pacientes que continuaron el tratamiento durante el segundo año. En los pacientes con compromiso poliarticular simétrico se observó una desaceleración del desarrollo de daño en las articulaciones periféricas.

Alteración promedio (EE) anualizada a partir del valor basal en la puntuación total de Sharp

EE = Error estándar.

a: p = 0.0001.

El tratamiento con ENBREL® resultó en la mejoría de la función física durante el periodo doble ciego, y este beneficio se mantuvo durante la exposición a largo plazo hasta por 2 años.

No existe suficiente evidencia sobre la eficacia de ENBREL®, en los pacientes que presentan artropatías tipo espondilitis anquilosante y artritis psoriásica mutilante debido al reducido número de pacientes estudiados.

No se ha realizado ningún estudio en pacientes con artritis psoriásica, utilizando el esquema de dosificación de 50 mg una vez a la semana. La evidencia sobre la eficacia del esquema de dosificación de una vez a la semana en esta población de pacientes se ha basado en los datos procedentes del estudio realizado en pacientes con espondilitis anquilosante.

Adultos con espondilitis anquilosante: La eficacia de ENBREL® se evaluó en espondilitis anquilosante en 3 estudios doble ciego, aleatorizados, en los que se comparó la administración de 25 mg de ENBREL® dos veces a la semana con la administración de placebo. Un total de 401 pacientes se incluyeron de los cuales 203 se trataron con ENBREL®. El más grande de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y tenían espondilitis anquilosante activa definida como según las puntuaciones de la escala visual análoga (EVA) ³ 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina más puntuaciones EVA ³ 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente; promedio de los valores de la EVA para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total; promedio de 10 preguntas sobre el Índice Funcional de Espondilitis Anquilosante (GASFI). Los pacientes que recibieron FARMEs, AINEs o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio pacientes con anquilosis completa de la columna.

Se administraron 2 veces a la semana dosis por vía subcutánea de 25mg de ENBREL® (con base en los resultados de estudios de hallazgo de dosis de pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses en 138 pacientes.

La determinación primaria de eficacia (ASAS 20) supuso una mejoría ? 20% en al menos 3 de los 4 parámetros (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) en la evaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) y no deterioro en el parámetro restante.

Las respuestas ASAS 50 y 70 utilizaron los mismos criterios con una mejoría de 50 y 70%, respectivamente.

Comparado con placebo, el tratamiento con ENBREL® dio como resultado mejorías significativas en la respuesta ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, en tan sólo dos semanas de haber iniciado el tratamiento.

Respuestas de pacientes con espondilitis anquilosante en un estudio controlado con placebo

A: p < 0.001, ENBREL® frente a placebo.

B: p = 0.002, ENBREL® frente a placebo.

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron ENBREL®, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban o no recibiendo tratamientos concomitantes en la basal.

En dos estudios más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares.

En un cuarto estudio se evaluaron la seguridad y eficacia de 50 mg de ENBREL® (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administradas una vez a la semana frente a ENBREL® administrado dos veces a la semana en un estudio doble ciego, controlado con placebo en 356 pacientes con espondilitis anquilosante activa.

Los perfiles de seguridad y eficacia de los esquemas de 50 mg una vez a la semana y 25 mg dos veces a la semana fueron similares.

Adultos con psoriasis en placas: La seguridad y eficacia de ENBREL® en pacientes con psoriasis en placas se evaluaron en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.

El punto final primario de eficacia en los tres estudios fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que alcanzó un PASI de 75 (es decir, por lo menos 75% de mejoría en el Área de la Psoriasis y en el Índice de Severidad desde la basal) a las 12 semanas.

El estudio 1 fue fase 2 en pacientes con psoriasis en placa activa pero clínicamente estable que comprometía > 10% de la superficie corporal y tenían ³ 18 años de edad. Ciento doce pacientes se distribuyeron al azar para recibir una dosis de 25 mg de ENBREL® (n = 57) o placebo (n = 55) dos veces a la semana durante 24 semanas.

En el estudio 2 se evaluaron a 652 pacientes con psoriasis en placa crónica utilizando los mismos criterios de inclusión que el estudio 1 con la adición de un área mínima de psoriasis e índice de severidad (PASI) de 10 en la selección.

ENBREL® se administró a dosis de 25 mg una vez a la semana, 25 mg dos veces a la semana o 50 mg dos veces a la semana durante los siguientes 6 meses.

En el transcurso de las primeras 12 semanas, los pacientes en el grupo de placebo empezaron el tratamiento con ENBREL® de forma ciega (25 mg dos veces a la semana); los pacientes en los grupos de tratamiento activo continuaron hasta la semana 24 bajo la misma dosis con la que originalmente se distribuyeron al azar.

En el estudio 3 se evaluaron a 583 pacientes y se aplicaron los mismos criterios de inclusión que el estudio 2.

Los pacientes en este estudio recibieron una dosis de 25 ó 50 mg de ENBREL®, o placebo dos veces por semana durante 12 semanas y luego todos los pacientes recibieron en forma abierta 25 mg de ENBREL® dos veces a la semana durante otras 24 semanas.

En el estudio 1, el grupo tratado con ENBREL® tuvo una proporción significativamente más alta de pacientes con una respuesta PASI de 75 en la semana 12 (30%) comparado con el grupo tratado con placebo (2%) (p < 0.0001).

A las 24 semanas, 56% de los pacientes en el grupo tratado con ENBREL® había alcanzado el PASI 75 comparado con 5% de los pacientes tratados con placebo. Los resultados clave de los estudios 2 y 3 se muestran a continuación.

Respuestas de los pacientes con psoriasis en los estudios 2 y 3

* p £ 0.0001 comparado con placebo.

a No se hicieron comparaciones estadísticas con placebo en la semana 24 en el estudio 2 debido a que el grupo original de placebo empezó recibiendo ENBREL® 25 mg dos veces a la semana (BIS) de la semana 13 a la 24.

b La evaluación dermatológica global estática (DSGA) Limpia o casi limpia definida como 0 ó 1 en una escala de 0 a 5.

Entre los pacientes con psoriasis en placa que recibieron ENBREL®, se obtuvieron respuestas aparentes significativas relativas al placebo en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de las 24 semanas de tratamiento. El estudio 2 tuvo también un periodo de suspensión del fármaco durante el cual a los pacientes que alcanzaron una mejoría de PASI de al menos 50% en la semana 24 se les suspendió el tratamiento. Se observaron los pacientes fuera de tratamiento en cuanto a la posibilidad de recurrencia (PASI ³ 150% desde la visita basal) y en cuanto al tiempo de recaída (definido como una pérdida de al menos la mitad de la mejoría alcanzada entre la visita basal y la semana 24). Durante el periodo de suspensión volvieron gradualmente los síntomas de psoriasis con una media de recurrencia de la enfermedad de 3 meses. No se observó ninguna exacerbación de rebote de la enfermedad y ningún evento adverso serio. Hubo cierta evidencia que permite avalar un beneficio de la repetición del tratamiento con ENBREL® en pacientes que inicialmente respondían al tratamiento.

En el estudio 3, la mayoría de los pacientes (77%) que fueron aleatorizados inicialmente a 50 mg dos veces por semana, y que en la semana 12 se les redujo la dosis a 25 mg dos veces a la semana, mantuvieron su respuesta PASI 75 a lo largo de la semana 36. Para pacientes que recibieron 25 mg de ENBREL® dos veces a la semana a lo largo del estudio, la respuesta PASI 75 continuó mejorando entre las semanas 12 a 36.

En estudios a largo plazo (hasta de 34 meses), abiertos en donde se administró ENBREL® sin interrupción, las respuestas clínicas fueron sostenidas y la seguridad fue comparable a los estudios de plazo más corto.

Pacientes pediátricos con psoriasis en placa: La eficacia de ENBREL® se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 211 pacientes pediátricos de 4 a 17 años de edad con psoriasis en placa de moderada a severa (como se definió por una puntuación sPGA ³ 3, que incluyó ³ 10% de la SAC, y PASI ³ 12). Los pacientes elegibles tenían antecedentes de haber recibido fototerapia o tratamiento sistémico o estaban inadecuadamente controlados con tratamiento tópico.

Los pacientes recibieron ENBREL® 0.8 mg/kg (hasta 50 mg) o placebo una vez a la semana. En la semana 12, más pacientes aleatorizados a ENBREL® tuvieron respuestas de eficacia positivas (por ejemplo, PASI 75) que los aleatorizados a placebo.

Resultados de la psoriasis en placa en pacientes pediátricos a las 12 semanas

Abreviaturas: sPGA-Evaluación Global del Médico estática.

a p £ 0.0001 comparado con placebo.

Después de las 12 semanas del periodo de tratamiento doble ciego, todos los pacientes que ingresaron al periodo abierto recibieron ENBREL® 0.8 mg/kg (hasta 50 mg) una vez a la semana durante otras 24 semanas. Las respuestas observadas durante el periodo abierto fueron similares a aquellas observadas en el periodo doble ciego.

Durante un periodo de suspensión aleatorizado, significativamente más pacientes vueltos a aleatorizar a placebo experimentaron recaída de la enfermedad (pérdida de respuesta de PASI 75) comparado con pacientes que se volvieron a aleatorizar a ENBREL®. Con el tratamiento continuo las respuestas se mantuvieron hasta por 48 semanas.

Farmacocinética:

Absorción: Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando su concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es de 76%.

Distribución: Después de una dosis única subcutánea de 25 mg de etanercept, la concentración sérica máxima promedio observada en voluntarios sanos fue de 1.65 ± 0.66 µg/ml, y el área bajo la curva fue de 235 ± 96.6 µg•h/ml. La proporcionalidad de la dosis no ha sido evaluada formalmente, pero no hay una saturación aparente de la depuración a lo largo del rango de dosificación.

El volumen de distribución en estado estable después de la administración subcutánea es de 13.9 ± 9.4 L.

Después de la dosificación continua a pacientes con AR (n = 25) con etanercept durante 6 meses con 25 mg de etanercept dos veces por semana, el nivel mediano observado fue de 3.0/µg/ml (intervalo 1.7 a 5.6 µg/ml). Con base en la disponibilidad de los datos, cada paciente puede presentar un aumento de dos a cinco veces en los niveles séricos con la dosificación repetida.

Eliminación: Etanercept es depurado lentamente del cuerpo. La vida media es larga, de aproximadamente 80 horas.

La depuración es de aproximadamente 175 ± 116 ml/h en pacientes con artritis reumatoide y de 131 ± 81 ml/h en voluntarios sanos.

Después de la administración de etanercept radiomarcado a pacientes y voluntarios, la radiactividad se elimina por la orina.

La farmacocinética de ENBREL® en pacientes con artritis reumatoide y en pacientes con espondilitis anquilosante es similar

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Aunque hay eliminación de radiactividad por la orina después de la administración de etanercept radiomarcado a pacientes y voluntarios sanos, no se observaron concentraciones elevadas de etanercept en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda. La presencia de insuficiencia renal o hepática no deberá requerir un cambio en la dosificación.

Género: No hay ninguna diferencia farmacocinética aparente entre hombres y mujeres.

Relación concentración-efecto: Concentraciones séricas de equilibrio de 1 a 2 mg/L de etanercept se asocian con un efecto óptimo, y son obtenidas con dosis de 25 mg dos veces por semana. En un estudio cruzado, abierto, de dosis única, con dos tratamientos, en 28 pacientes sanos, el etanercept administrado como una inyección sola de 50 mg/ml se encontró que era equivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/ml.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a etanercept o a cualquiera de los componentes de la formulación del producto.

Sepsis o riesgo de sepsis.

El tratamiento con ENBREL® no deberá iniciarse en pacientes con infecciones activas serias, incluyendo infecciones crónicas o localizadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El uso seguro de ENBREL® durante el embarazo no ha sido establecido. Úsese etanercept durante el embarazo sólo si es absolutamente necesario.

No están disponibles los datos preclínicos de la toxicidad peri y posnatal de etanercept, los efectos del etanercept en la fertilidad y en general el rendimiento reproductivo.

Se han realizado estudios de toxicidad en ratas y conejos. Las exposiciones sistémicas basadas en las ABC de etanercept en ratas y conejos son 21 y 25 veces mayores que en humanos a la dosis usual terapéutica humana de 50 mg semanalmente, y son aproximadamente 10 a 13 veces mayores que en humanos a una dosis humana máxima recomendada de 50 mg dos veces a la semana. No se observó evidencia de daño al feto en ratas o conejos o ratas neonatales debido al etanercept. Los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana.

Lactancia: No se ha establecido el uso seguro de etanercept durante la lactancia. Se desconoce si etanercept es excretado en la leche humana. Después de la administración subcutánea a ratas que estaban en etapa de lactancia, etanercept se excretó en la leche y se detectó en el suero de las crías. Debido a que las inmunoglobulinas y muchos productos medicinales pueden ser excretados en la leche humana, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir etanercept durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Pacientes adultos: La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante, fue la misma tanto en el grupo de tratamiento de etanercept como en el de placebo.

Reacciones en el sitio de inyección: Los pacientes en estudios clínicos controlados tratados con etanercept tuvieron una incidencia significativamente más alta de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o comezón, dolor, o inflamación) comparados con los pacientes tratados con placebo. La frecuencia de reacciones en el sitio de la inyección fue más alta en el primer mes y subsecuentemente la frecuencia disminuyó. Algunos de los pacientes que experimentaron reacciones en el sitio de la inyección también experimentaron reacciones en sitios previos de inyección.

En la experiencia poscomercialización también se ha observado sangrado en el sitio de inyección y equimosis concomitantes en el tratamiento con etanercept.

Infecciones: Se han reportado infecciones serias y mortales; los patógenos reportados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Se han reportado también infecciones oportunísticas (véase Precauciones generales).

En estudios controlados en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriática, las tasas de infecciones serias (fatales, amenazantes para la vida, o que requirieron hospitalización o antibióticos intravenosos) y no serias fueron similares para etanercept y placebo cuando se ajustó para la duración de la exposición.

Las infecciones respiratorias de vías aéreas superiores fueron las infecciones no serias más comúnmente reportadas. En los ensayos controlados con placebo de espondilitis anquilosante, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con ENBREL® y pacientes tratados con placebo.

Los datos de un estudio clínico en pacientes con sepsis establecida sugieren que el tratamiento con etanercept puede aumentar la mortalidad en estos pacientes.

Neoplasias malignas: Se han presentado reportes de neoplasias en varios sitios durante el periodo de poscomercialización.

Se han reportado casos de enfermedades malignas en un estudio clínico de pacientes que estaban siendo tratados por granulomatosis de Wegener (véase Advertencias especiales).

Ninguno de los pacientes con espondilitis anquilosante desarrolló enfermedades malignas en los estudios a doble ciego controlados con placebo de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo en 203 pacientes tratados con ENBREL®.

Formación de autoanticuerpos: En estudios controlados con placebo, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anticuerpos antinucleares (AAN) positivos nuevos (? 1:40), anticuerpos antiADN de doble hélice positivos nuevos, y anticuerpos anticardiolipina nuevos, fue más alto comparado con en el grupo tratado con placebo.

Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Se han descrito en pacientes reportes raros, incluyendo aquellos con factor reumatoide positivo RA, quienes han desarrollado por presentación clínica y biopsia autoanticuerpos adicionales en combinación con síndrome similar a lupus o rashes compatibles con lupus cutáneo o lupus discoide subagudos.

Entre los 175 pacientes con espondilitis anquilosante tratados con ENBREL®, tres desarrollaron anticuerpos a ENBREL® aunque ninguno de ellos neutralizante.

Otros reportes de experiencias adversas: Las reacciones adversas en los estudios clínicos con artritis psoriática fueron similares a los reportados en los estudios clínicos en artritis reumatoide.

Las reacciones adversas se listan en la tabla en categorías de frecuencia CIOMS:

Muy común: ³ 10%.

Común: ? 1 y < 10%.

Poco común: ? 0.1 y < 1%.

Rara: ? 0.01 y < 0.1%.

Muy rara: < 0.01%.

No conocida: La frecuencia no puede ser estimada con precisión de los estudios clínicos.

La siguiente tabla de efectos no deseados sospechados se basa en estudios clínicos y/o índices de reportes poscomercialización espontáneos:

Pacientes pediátricos: En general, los eventos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos.

Artritis juvenil idiopática: En estudios clínicos controlados, los pacientes con artritis juvenil crónica tratados con etanercept tuvieron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, dolor o tumefacción) comparado con los tratados con placebo.

La infección fue el evento adverso más común reportado en pacientes pediátricos a quienes se les administró etanercept y ocurrió con una incidencia similar a la del placebo.

Los tipos de infecciones reportados en pacientes con artritis juvenil idiopática fueron por lo general leves y semejantes con los observados comúnmente en poblaciones pediátricas de pacientes ambulatorios.

En estudios clínicos en pacientes con artritis juvenil idiopática tratados con etanercept se reportaron dos casos de infección por varicela con signos y síntomas sugerentes de meningitis aséptica.

Hubo cuatro reportes de síndrome de activación de macrófagos en estudios clínicos de artritis juvenil idiopática.

Psoriasis en placa pediátrica: En un estudio de 48 semanas en 211 niños de 4 a 17 años de edad con psoriasis pediátrica en placa, los eventos adversos reportados fueron similares a aquéllos vistos en estudios previos en adultos con psoriasis en placa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de etanercept. Los estudios a largo plazo en animales no son posibles debido a que éstos pueden desarrollar anticuerpos contra etanercept, el cual es una proteína humana.

Mutagénesis: Se realizaron estudios de mutagénesis in vitro e in vivo, y no se observó ninguna evidencia de actividad mutagénica.

Deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el efecto de etanercept sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se observó que los pacientes tratados con etanercept y anakinra tenían una mayor tasa de infecciones severas cuando se compararon con pacientes que fueron tratados con etanercept solo (datos históricos). En adición, en un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes recibiendo de base metotrexato, se observó en los pacientes tratados con etanercept y anakinra que tenían una mayor tasa de infecciones serias y neutropenia que los pacientes tratados con etanercept solo (véase Advertencias especiales).

En estudios clínicos, la administración simultánea de abatacept y la terapia con etanercept dio por resultado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico mayor; no se recomienda tal uso (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio clínico de pacientes que estaban recibiendo dosis establecidas de sulfasalacina, a los que se les añadió el etanercept, los pacientes en el grupo de combinación experimentaron una disminución estadísticamente significativa en la cuenta media de células blancas en comparación con los grupos tratados con etanercept o sulfasalacina sola. La significancia clínica de esta interacción es desconocida.

No interacciones: No se ha observado ninguna interacción cuando etanercept fue administrado conjuntamente con glucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalazina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato en estudios clínicos con pacientes adultos con artritis reumatoide.

El metotrexato no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de etanercept.

No se observaron interacciones clínicamente significativas de farmacocinética medicamento-medicamento en estudios con digoxina y warfarina.

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe ser mezclado con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones alérgicas asociadas con la administración de etanercept. Si cualquier reacción alérgica seria o anafiláctica ocurre, interrúmpase la administración de etanercept inmediatamente (véase Reacciones secundarias y adversas).

Inmunodepresión: Las terapias con anti-TNF, incluyendo etanercept, pueden afectar las defensas del huésped en contra de infecciones y neoplasias malignas, dado que el TNF media la inflamación y regula las respuestas inmunes celulares.

Se han presentado reportes de neoplasias en varios sitios durante el periodo posmarketing. Se desconoce si el tratamiento con ENBREL® pudiera influir en el desarrollo y curso de neoplasias malignas e infecciones activas y/o crónicas.

En las porciones controladas de los estudios clínicos de antagonistas-TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes recibiendo antagonistas-TNF comparados con los pacientes control. Sin embargo, la ocurrencia fue rara, y el periodo de seguimiento de los pacientes con placebo fue menor que la de los pacientes recibiendo terapia con antagonista-TNF. Además, hay un incremento de fondo del riesgo de linfoma en pacientes con artritis reumatoide con larga permanencia, muy activa, enfermedad inflamatoria, que complica la estimación del riesgo. Con el conocimiento actual, no puede excluirse un posible riesgo para el desarrollo de linfomas y otras malignidades en pacientes tratados con antagonistas-TNF.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos:

Neoplasias sólidas y hematopoyéticas (excluyendo cáncer de piel): Se han recibido reportes en el periodo de posmercadeo de neoplasias afectando varios sitios.

En las porciones controladas de estudios clínicos de antagonistas de TNF, se han observado más casos de linfoma entre pacientes recibiendo antagonistas TNF comparados con pacientes control. Sin embargo, fue rara la frecuencia, y el periodo de seguimiento de los pacientes en placebo fue menor que para los pacientes recibiendo terapia de antagonistas TNF. Además, hay un incremento de fondo en el riesgo de linfoma en pacientes con artritis reumatoide de larga duración con enfermedad inflamatoria, muy activa, lo que complica la estimación del riesgo. Los análisis Post hoc de los estudios clínicos de artritis reumatoide con etanercept no han confirmado o excluido un incremento en el riesgo de neoplasias.

Se han reportado neoplasias (particularmente linfomas Hodgkin y no Hodgkin), algunas mortales entre niños y adolescentes que recibieron tratamiento con antagonistas TNF, incluyendo etanercept. Muchos de los pacientes estuvieron recibiendo inmunosupresores concomitantemente.

Basado en el conocimiento actual, no puede ser eliminado un posible riesgo de desarrollar linfomas u otras neoplasias en los pacientes tratados con antagonistas TNF.

Cánceres de piel: Se ha reportado cáncer de piel melanoma y no-melanoma (CPNM) en pacientes tratados con antagonistas (TNF incluyendo etanercept). Casos posmarketing de carcinoma de Merkel han sido reportados con poca frecuencia en pacientes tratados con etanercept. Se recomienda el examen periódico de piel para todos los pacientes que tienen un mayor riesgo de cáncer de piel.

Combinando los resultados de las porciones controladas de estudios clínicos de etanercept, se observaron más casos de CPNM en pacientes recibiendo etanercept comparado con los pacientes control, particularmente en pacientes con psoriasis.

Reacciones hematológicas: En pacientes tratados con etanercept se han reportado casos raros de pancitopenia y casos muy raros de anemia aplásica, algunos con un resultado fatal. Deberá tenerse precaución en pacientes que sean tratados con etanercept y que tengan historia previa de discrasias sanguíneas previas. Todos los pacientes deberán recibir instrucciones de que si desarrollan signos y síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas o infecciones (por ejemplo, fiebre persistente, garganta adolorida, equimosis, sangrado, palidez) mientras reciben etanercept, deberán buscar atención médica inmediata. Tales pacientes deberán ser evaluados urgentemente, incluyendo una cuenta sanguínea completa; ENBREL® deberá ser suspendido si se confirma una discrasia sanguínea.

Formación de autoanticuerpos: El tratamiento con etanercept puede asociarse con la formación de anticuerpos autoinmunes (véase Reacciones secundaris y adversas).

Vacunaciones:

En un estudio doble ciego, controlado con placebo y distribución aleatoria en pacientes con artritis psoriásica, 184 pacientes también recibieron una vacuna polisacárida neumocócica multivalente en la semana 4. En este estudio la mayor parte de los pacientes con artritis psoriásica recibiendo ENBREL® fueron capaces de formar respuestas inmunes efectivas de células B a la vacuna neumocócica polisacárida, pero los títulos en los agregados fueron moderadamente menores y pocos pacientes tuvieron aumentos de dos veces comparados con los pacientes que no recibieron ENBREL®. Es desconocida la significancia clínica de este hallazgo. No se deben administrar vacunas vivas concurrentemente con etanercept. Si es posible, póngase a los pacientes pediátricos al día en sus inmunizaciones de acuerdo a las guías locales en vigor antes de iniciar el tratamiento con etanercept.

Eventos del SNC: Aunque no se han realizado estudios clínicos que evalúen el tratamiento con etanercept en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos con otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han demostrado un aumento en la actividad de la enfermedad. Ha habido reportes raros de trastornos de desmielinización del SNC en pacientes tratados con etanercept (véase Reacciones secundarias y adversas). Adicionalmente, se han reportado casos muy raros de polineuropatías desmielinizantes periféricas (incluyendo el síndrome de Guillain-Barré). Se recomienda una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio, incluyendo una evaluación neurológica, cuando se prescriba la terapia con etanercept a pacientes con enfermedad desmielinizante preexistente o de inicio reciente, o aquellos que se considera que tienen un riesgo incrementado de desarrollar una enfermedad desmielinizante.

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Trastornos cardiacos: En pacientes que se les administra etanercept se han reportado casos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva, con y sin factores precipitantes identificables. Dos grandes estudios clínicos que evaluaron el uso de etanercept en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva fueron suspendidos en forma temprana debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos obtenidos de uno de los estudios sugieren una posible tendencia respecto al agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en aquellos pacientes asignados para el tratamiento con etanercept. Además, un estudio clínico evaluando el uso de infliximab (un anticuerpo monoclonal que se une al TNF-a) en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva fue terminado tempranamente debido a un incremento en la mortalidad entre los pacientes tratados con infliximab. Los médicos deberán usar con precaución etanercept en pacientes que tengan también insuficiencia cardiaca congestiva.

Infecciones: Antes, durante y después del tratamiento con etanercept los pacientes deben de ser evaluados para infecciones, tomando en consideración que la vida media de eliminación del etanercept es de 80 horas (desviación estándar de 28 horas; rango de 7 a 300 horas). Se han reportado en pacientes recibiendo etanercept infecciones oportunistas, incluyendo infecciones micóticas invasivas. En algunos casos, no se reconocen las infecciones por hongos u otras oportunísticas, y esto ha dado por resultado retrasos en el tratamiento adecuado, algunas veces dando por resultado la muerte. En muchos de los reportes, los pacientes también han recibido medicamentos concomitantes incluyendo inmunosupresores. En la evaluación de los pacientes por infecciones, los médicos deberán considerar el riesgo del paciente para infecciones oportunistas relevantes (por ejemplo, exposición a micosis endémicas).

Tuberculosis (TB): Se ha observado en pacientes que reciben agentes bloqueadores de FNT tuberculosis (incluyendo la presentación diseminada o extrapulmonar), incluyendo etanercept. La tuberculosis puede ser debida a la reactivación de una infección latente de TB o a una nueva infección.

Antes de iniciar la terapia con etanercept, cualquier paciente con riesgo incrementado de TB deberá de ser evaluado para una infección activa o latente. Deberá de ser iniciada una profilaxis de infección latente de TB antes de la terapia con etanercept. Algunos pacientes que dieron prueba negativa para tuberculosis latente antes de recibir etanercept desarrollaron tuberculosis activa. Los médicos deben monitorear a los pacientes que reciben etanercept en búsqueda de signos y síntomas de tuberculosis activa, incluyendo pacientes que dieron prueba negativa para infección de tuberculosis latente. Deberán de consultarse las normas nacionales. Los pacientes con AR parecen tener una tasa incrementada de infección TB.

Reactivación del virus de hepatitis B: Se ha reportado la reactivación del virus de hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus y que están recibiendo terapias anti-TNF incluyendo etanercept. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes recibiendo concomitantemente otras medicaciones que suprimen el sistema inmune, las cuales podrían también contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes en riesgo de infección por VHB deberán ser evaluados en busca de una evidencia anterior de infección por VHB antes de iniciar la terapia anti-TNF.

Aunque no se ha establecido una relación causal con el etanercept, deberá de tenerse precaución cuando se administra etanercept a pacientes identificados como portadores de VHB. Si el etanercept se utiliza en portadores de VHB, deberán de monitorearse los pacientes en busca de signos y síntomas de infección activa de VHB.

Empeoramiento de la hepatitis C: Ha habido reporte de empeoramiento de hepatitis C en pacientes recibiendo etanercept, a pesar de que no se ha establecido una relación causal con etanercept.

Pacientes con hipoglucemia con tratamiento para la diabetes: Ha habido reportes de hipoglicemia después de la inciación de etanercept en pacientes recibiendo medicamentos para la diabetes, necesitando una reducción en la medicación antidiabética en algunos de estos pacientes.

Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ): Ha habido reportes de EII en pacientes con AIJ que están siendo tratados con etanercept, el cual no es eficaz para el tratamiento de la EII. No está clara la relación causal con etanercept debido a que también se han observado manifestaciones clínicas de inflamación intestinal en pacientes con AIJ no tratados.

Advertencias especiales: Se han reportado infecciones serias, incluyendo sepsis y tuberculosis, con el uso de etanercept (véase Reacciones secundarias y adversas). Algunas de estas infecciones son mortales. Estas infecciones son debidas a bacterias, micobacterias, hongos y virus.

También se han reportado infecciones oportunísticas. Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén bajo tratamiento con etanercept deberán ser monitoreados de cerca. La administración de ENBREL® deberá suspenderse si el paciente desarrolla una infección seria. Deberá tenerse precaución al considerar el uso de etanercept en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con padecimientos subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones (véase Precauciones generales, Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas.

La tapa de plástico de la jeringa con solvente contiene látex (caucho natural seco). Los pacientes o cuidadores deberán contactar al médico antes de utilizar etanercept, si la tapa de plástico de la jeringa del solvente será manipulada o si el etanercept será administrado a alguien con una hipersensibilidad conocida o posible (alergia) al látex.

La cubierta de la aguja para la jeringa prellenada contiene látex (caucho natural seco). Los pacientes o cuidadores deberán contactar al médico antes de utilizar etanercept si la tapa de plástico de la jeringa del solvente será manipulada o si el etanercept será administrado a alguien con una hipersensibilidad conocida o posible (alergia) al látex.

La administración simultánea de etanercept y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones severas y neutropenia. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico mayor; su uso no se recomienda (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En estudios clínicos, la administración simultánea de abatacept y la terapia con etanarcept dieron por resultado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico mayor; no se recomienda tal uso (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio controlado con placebo de 180 pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento convencional (incluyendo ciclofosfamida y esteroides de dosis altas) no fue más eficaz que el tratamiento convencional solo. El grupo de pacientes que recibieron etanercept experimentaron más enfermedades malignas no cutáneas de diversos tipos que el grupo de pacientes que recibió sólo el tratamiento convencional. No se recomienda el uso de etanercept para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener.

En un estudio de 48 pacientes hospitalizados tratados con etanercept o placebo para hepatitis alcohólica moderada a severa [media del Modelo de Enfermedad Hepática en estado terminal (MEHF) puntuación = 25], el etanercept no fue eficaz y la tasa de mortalidad en pacientes tratados con etanercept fue significativamente mayor después de seis meses. Las infecciones fueron también mayores en el grupo tratado con etanercept. El uso del etanercept en pacientes para el tratamiento de hepatitis alcohólica no se recomienda. Los médicos deberán tener precaución cuando utilicen el etanercept en pacientes que también tienen hepatitis alcohólica moderada o severa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Uso en adultos:

Artritis reumatoide y artritis psoriática y espondilitis anquilosante activa:

Pacientes de 18 años de edad o mayores: 50 mg de etanercept a la semana administrados ya sea una vez a la semana (como inyección subcutánea utilizando una jeringa de 50 mg o como dos inyecciones administradas aproximadamente al mismo tiempo) o 25 mg dos veces a la semana (separados por 72 a 96 horas) como inyección subcutánea.

La administración de metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o analgésicos puede continuarse durante el tratamiento con etanercept en adultos.

El uso de 25 mg administrados una vez por semana dan una respuesta más lenta y pueden ser menos efectivos.

Psoriasis en placa: La dosis de etanercept 50 mg como una inyección subcutánea una vez a la semana (como una inyección subcutánea utilizando una jeringa de 50 mg o como dos inyecciones de 25 mg administrados aproximadamente al mismo tiempo) o 25 mg administrado dos veces a la semana (con una separación de 72 a 96 horas). Se pueden alcanzar respuestas más altas tratando desde el inicio y hasta por 12 semanas con una dosis de 50 mg dos veces a la semana hasta por 12 semanas, seguido, si es necesario, por una dosis de 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces a la semana

Los pacientes adultos pueden ser tratados intermitentemente o continuamente, basados en el juico del médico y de las necesidades individuales del paciente (véase Farmacodinamia). El tratamiento deberá ser discontinuado en pacientes que no muestran respuesta después de 12 semanas. Con el uso intermitente, los ciclos de tratamiento subsecuentes al ciclo inicial deberán usar una dosis de 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces semanalmente.

Uso en niños: La dosis de etanercept está basada en el peso de los pacientes pediátricos. Los pacientes que pesan menos de 62.5 kg deben ser dosificados adecuadamente con base en mg/kg usando ENBREL® 25 mg/ml liofilizado y diluyente para la inyección (véase posteriormente las indicaciones específicas para dosificación). Los pacientes que pesan 62.5 kg o más pueden ser dosificados usando una jeringa prellenada con dosis fija.

Etanercept no ha sido estudiado en niños menores de 4 años de edad (véase Indicaciones terapéuticas). Para información específica de seguridad con respecto a neoplasias malignas, vacunas y enfermedad inflamatoria intestinal (véase Precauciones generales).

Artritis juvenil idiopática:

Niños (³ 4 < 18 años de edad): 0.4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces por semana (separados por 72 a 96 horas).

La administración de glucocorticoides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con etanercept en niños.

Etanercept no ha sido estudiado en niños menores de 4 años de edad (véase Indicaciones terapéuticas). Para información específica de seguridad referente a neoplasias malignas, vacunas y enfermedad intestinal inflamatoria (véase Precauciones generales).

Psoriasis en placa pediátrica:

Niños (³ 8 a < 18 años): 0.8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana hasta por 24 semanas. El tratamiento debe ser descontinuado en pacientes que no muestran respuesta después de las 12 semanas.

Si se indica un retratamiento, se deberá de seguir la guía de arriba en la duración del tratamiento. La dosis deberá ser 0.8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana.

Uso en pacientes ancianos: No se requiere de ajuste en la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere de ajuste en la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere de ajuste en la dosis.

Administración: Aplique ENBREL® como inyecciones subcutáneas en el muslo, abdomen o parte superior del brazo. Aplique cada nueva inyección cuando menos a 3 cm de un sitio previo. No se inyecte en áreas en las que la piel esté sensible, tenga moretones, esté enrojecida o esté dura.

Los pacientes o enfermeras que deban administrar etanercept deben recibir instrucciones sobre las técnicas de inyección. La primera inyección deberá realizarse bajo la supervisión de un médico calificado si ENBREL® va a ser administrado por una enfermera o por el mismo paciente. Los frascos ámpula contienen un polvo liofilizado para preparar una solución inyectable.

Polvo y diluyente para preparar solución inyectable.

Los pacientes o cuidadores que administrarán el etanercept deberán recibir instrucciones en el mezclado del polvo con el líquido. El etanercept reconstituido es una solución clara e incolora. Jeringa prellenada con solución inyectable.

Antes de aplicar, la jeringa prellenada de un solo uso de etanercept deberá permitírsele alcanzar la temperatura ambiente (aproximadamente 15 a 30 minutos). La cubierta de la aguja no deberá ser retirada mientras se permite a la jeringa prellenada alcanzar la temperatura ambiente. La solución deberá de ser clara e incolora o amarillo pálido y prácticamente libre de partículas visibles.

Manejo: El polvo de etanercept se reconstituye asépticamente inyectando 1 ml del diluyente lentamente en el frasco. Se debe rotar suavemente el contenido para evitar la formación excesiva de espuma. Ocurrirá cierta formación de espuma; esto es normal. No se debe sacudir o agitar vigorosamente. La disolución usualmente toma menos de 10 minutos.

La tapa de plástico de la jeringa con solvente contiene látex (hule natural seco). Los pacientes y los cuidadores deberán de contactar a su médico antes de utilizar etanercept si la tapa de plástico de la jeringa con solvente será manejada por o si el etanercept será administrado a alguien con una hipersensibilidad (alergia) conocida o posible al látex.

La cubierta de la aguja de la jeringa prellenda contiene látex (caucho natural seco). Los pacientes o cuidadores deberán contactar al médico antes de utilizar etanercept, si la tapa de la jeringa será manipulada o si el etanercept será administrado a alguien con una hipersensibilidad conocida o posible (alergia) al látex. El tapón del frasco contiene hule natural seco que puede causar reacciones de hipersensibilidad cuando se manipula o cuando se inyecta el producto en personas con sensibilidad conocida o posible al látex.

Los pacientes, enfermeras o cuidadores que deben administrar(se) etanercept deben recibir instrucciones sobre el desecho apropiado de la jeringa y la aguja, y debe advertírseles que no vuelvan a usar estos artículos.

Uso geriátrico: No se recomienda ningún ajuste específico a la dosis con base en la edad del paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La dosis máxima tolerada de etanercept no ha sido establecida en humanos. Han sido administradas en voluntarios sanos dosis I.V. únicas de hasta 60 mg/m2 en un estudio de endotoxemia sin evidencia de toxicidades dosis-limitante. El nivel de dosis más alto evaluado en pacientes con artritis reumatoide ha sido una dosis de carga I.V. de 32 mg/m2 seguida por dosis subcutáneas de 16 mg/m2 (~25 mg) administradas dos veces por semana.

No se observó toxicidad dosis-limitante de la dosis durante los estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide.

No hay ningún antídoto conocido para etanercept.

DESCRIPCIÓN: Etanercept es una proteína de fusión del receptor del factor de necrosis tumoral humano (RFNT) p75 Fc, producida por tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero de ovario de hámster chino (OHC). Etanercept es un dímero de una proteína quimérica creada por ingeniería genética al fusionar el dominio de unión del ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral humano-2 (RFNT2/p75) con el dominio Fc de la IgG1 humana.

El componente Fc de etanercept contiene la unión principal de la región, de CH2 y de CH3, pero no la región CH1 de la IgG1.

Solubilidad: Etanercept es soluble en agua.

Peso molecular (aparente) 150 kilodaltones.

Los frascos ámpula contienen un polvo liofilizado para preparar una solución inyectable.

Polvo y diluyente para preparar solución inyectable.

La solución reconstituida de etanercept es clara e incolora, con un pH de 7.4 ± 0.3.

Solución inyectable en jeringa prellenada.

La solución para inyección en la jeringa prellenada es clara a ligeramente opalescente, incolora o amarillo pálido, y puede contener pequeñas partículas de proteína blancas o translúcidas, con un pH de 6.3 ± 0.2.

PRESENTACIONES:

Caja con cuatro frascos ámpula cada uno con 25 mg, cuatro jeringas con diluyente, 4 agujas de acero inoxidable, cuatro adaptadores del frasco ámpula y ocho almohadillas impregnadas de alcohol isopropílico.

Caja con dos frascos ámpula cada uno con 50 mg, dos jeringas con diluyente, 2 agujas de acero inoxidable, dos adaptadores del frasco ámpula y cuatro almohadillas impregnadas de alcohol isopropílico.

Caja con cuatro charolas, cada charola cont iene una jeringa prellenada con 25 mg/0.5 ml y dos almohadillas impregnadas con alcohol isopropílico.

Caja con dos charolas, cada charola contiene una jeringa prellenada con 50 mg/ml y dos almohadillas impregnadas con alcohol isopropílico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: No se use el producto después de la fecha de caducidad impresa en la caja y el frasco.

La charola que contenga ENBREL® debe mantenerse de 2 a 8°C antes de su reconstitución. No se congele.

Se recomienda que la solución de etanercept sea administrada inmediatamente después de su reconstitución.

Si no se utiliza inmediatamente, la solución reconstituida de etanercept puede ser refrigerada en el frasco de 2 a 8°C por hasta 6 horas.

La solución debe ser desechada si no es utilizada en 6 horas. Después de la refrigeración, la solución debe alcanzar la temperatura ambiente antes de ser inyectada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Consérvese entre 2 y 8°C. No se use en niños menores de cuatro años, ni tampoco en niños que no se les ha aplicado el esquema de vacunación completo. No se congele. La solución reconstituida no debe administrarse si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido violado. La solución inyectable en jeringa prellenada no debe administrarse si la solución es clara a ligeramente opalescente, incolora o amarillo pálido, y puede contener pequeñas partículas de proteína blancas o translúcidas. Su venta requiere receta médica. Léase el instructivo para indicaciones de reconstitución e instrucciones de uso.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 557M99, SSA IV

113300415A0225