FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

Butilbromuro de hioscina 500 mg

Ketorolaco trometamina 250 mg

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiespasmódico, antiinflamatorio no esteroideo con acción analgésica.

ENCONTROPINA® está indicado como analgésico y antiinflamatorio en padecimientos en los cuales esté involucrado el dolor agudo visceral gastrointestinal y genitourinario como cólico renal, cólico ureteral, cólico vesical, colelitiasis, colecistitis u otros enteroespasmos. La eficacia analgésica superior de la combinación se observa en dolores espasmódicos moderados a severos evaluados como mayores o iguales a 7, en una escala análoga visual del 0-10 en la que 0 es la inexistencia de dolor y 10 el dolor más severo imaginado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El ketorolaco se absorbe de forma rápida y completa tras su administración oral en voluntarios sanos jóvenes. La administración oral de una dosis única de 10 mg de ketorolaco en ayunas produce concentraciones plasmáticas máximas promedio de 2.4 mcg/ml en 44 minutos. El ketorolaco se une en cerca de 99% a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución corresponde a 0.11 L/kg. El ketorolaco es sujeto a metabolismo hepático extenso, generando como metabolitos principales el ketorolaco-glucurónido y el p-hidroxi-ketorolaco. La velocidad de aclaramiento renal del ketorolaco corresponde a 0.35-0.55 ml/min/kg. El ketorolaco se elimina principalmente por la orina, en aproximadamente 92%, como fármaco inalterado 60.6%, como glucurónido 21.9% y como p-hidroxi-ketorolaco 11.5%. También se elimina por las heces, en 5.9 a 6.3%. El tiempo de vida media del ketorolaco corresponde a 5.6 horas. La administración concomitante de ketorolaco y comidas grasosas disminuye la Cmáx. y retrasa el Tmáx. en aproximadamente 1 hora. En ancianos mayores de 65 años, el tiempo de vida media plasmático del ketorolaco se prolonga a 4.3-7.6 horas. La eliminación del ketorolaco disminuye en los pacientes con insuficiencia renal, lo cual se traduce en una prolongación del tiempo de vida media plasmática (3.4-18.9 horas) y disminución de la depuración plasmática total, en comparación con los voluntarios jóvenes sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática, la vida media de eliminación del ketorolaco no se altera de manera importante (1.6-7.6 horas). Después de su administración oral la actividad analgésica del ketorolaco inicia a los 30 minutos, resulta máxima a las 3 horas y persiste durante alrededor de 5 horas.

El N-metilbromuro de hioscina contiene una molécula de nitrógeno con 4 diferentes uniones a distintos grupos químicos, constituyendo un compuesto de amonio cuaternario. Es altamente polar y, en contraste con otros compuestos de amonio cuaternario, retiene su naturaleza polar sin importar el pH que lo rodea. De esta manera, sólo se absorbe parcialmente (8%) tras su administración oral y su disponibilidad sistémica es menor del 1%. No obstante, a pesar de los bajos niveles, medibles brevemente, la butilhioscina o sus metabolitos han sido detectados en su sitio de acción. La butilhioscina se une poco a las proteínas plasmáticas y se distribuye rápidamente a los tejidos (t½ = 29 min). No cruza la barrera hematoencefálica. La mayor parte del fármaco es metabolizado en el hígado con una vida media de eliminación de aproximadamente 5 horas. Aproximadamente la mitad de los metabolitos son eliminados por la orina.

Como otros AINEs (agentes antiinflamatorios no esteroideos), el ketorolaco inhibe la síntesis de prostaglandinas, mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, en la vía metabólica del ácido araquidónico. No obstante lo anterior, se ha propuesto que la eficacia analgésica del ketorolaco pudiera involucrar mecanismos de acción adicionales. Existe evidencia que este fármaco pudiera activar receptores opioides indirectamente, mediante la liberación de opioides endógenos. Sin embargo, el efecto analgésico del ketorolaco no es bloqueado por el antagonista opioide no selectivo naloxona. Del mismo modo, se ha demostrado que la administración del inhibidor de la síntesis de óxido nítrico L-NAME (ON-nitro-metil éster de la L-arginina) es capaz de reducir el efecto antinociceptivo del ketorolaco en ratas, resultados que sugieren la participación del óxido nítrico en la analgesia inducida por el ketorolaco.

La butilhioscina es un compuesto amonio cuaternario y un derivado semisintético de la escopolamina. Posee acciones anticolinérgicas periféricas, pero no centrales, ya que no cruza la barrera hematoencefálica. Bloquea la acción de la acetilcolina en los sitios parasimpáticos muscarínicos del músculo liso gastrointestinal y de las vías urinarias. De esta manera, disminuye la motilidad, el tono y las secreciones de las vías gastrointestinales y urogenitales, incluyendo la vesícula biliar y los conductos biliares, y de ahí su utilidad en los espasmos de esas regiones como los observados en casos de gastroenteritis, colitis e enfermedad inflamatoria intestinal. Su acción inhibitoria sobre las glándulas de la cavidad oral y de las vías respiratorias, causa reducción de su actividad, con la consecuente disminución de las secreciones. Generalmente causa dilatación de las pupilas, incrementa la frecuencia cardiaca.

Ketorolaco-butilhioscina: La evaluación de la posible interacción farmacocinética de ketorolaco trometamina y bromuro de butilhioscina administrados en solución acuosa y la biodisponibilidad relativa de ketorolaco trometamina al administrarse en una tableta que contenía 10 mg de ketorolaco trometamina y 20 mg de bromuro de butilhioscina en 28 sujetos voluntarios sanos, mostró que los parámetros farmacocinéticos obtenidos para el ketorolaco fueron: Cmáx. 0.843 ± 0.054, 0.899 ± 0.055 y 0.816 ± 0.056 µg/ml, Tmáx. 0.345 ± 0.018, 0.446 ± 0.043 y 0.982 ± 0.284 h, ABC24 h 2.658 ± 0.251, 2.930 ± 0.276 y 2.813 ± 0.247 µg.h/ml, ABC8 3.101 ± 0.317, 3.393 ± 0.383 y 3.075 ± 0.280 µg.h/ml y t½ 5.928 ± 1.301, 7.671 ± 2.459 y 3.903 ± 0.340 h, para la solución de ketorolaco combinada y la tableta combinada, respectivamente.

Se encontró que la solución combinada es bioequivalente con respecto a la solución de ketorolaco, por lo que se concluye que no existe interacción farmacocinética entre ketorolaco y bromuro de butilhioscina. Por otra parte, la tableta combinada fue bien absorbida, alcanzando una biodisponibilidad relativa de más del 90% con respecto a la solución de ketorolaco.

La comparación del efecto de la combinación de ketorolaco 10 mg con bromuro de butilhioscina de 20 mg contra la administración de bromuro de butilhioscina en pacientes con dolor abdominal secundario a espasmo de músculo liso mostró que la combinación de ketorolaco-bromuro de butilhioscina fue más efectiva en pacientes con dolor de 7 o superior, indicando que la combinación de ketorolaco- bromuro de butilhioscina ofrece ventajas en ese tipo de pacientes. En función de lo anterior, se concluye que la combinación de ketorolaco-bromuro de butilhioscina es una alternativa terapéutica adecuada para el tratamiento del dolor secundario a espasmo de músculo liso de intensidad moderada a severa ya que ofrece ventajas sobre la monoterapia.

CONTRAINDICACIONES: ENCONTROPINA® solución está contraindicado en niños; esta presentación es exclusiva para uso geriátrico.

El ketorolaco está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al ketorolaco. En pacientes con reacción tipo alérgica, asmática o urticaria, en respuesta a la exposición a aspirina, derivados fenilacéticos u otros AINEs. Sospecha de riesgo o confirmación de hemorragia. Sospecha de riesgo o confirmación de hemorragia cerebral. Sospecha o confirmación de diátesis hemorrágica. Sospecha o confirmación de trastornos en los mecanismos hemostáticos. Antecedente o enfermedad actual ulcero-péptica. Antecedente o enfermedad actual relacionada con sangrado o perforación gastrointestinal. En casos de dolor perioperatorio durante cirugía de bypass coronario. No debe administrarse por las vías epidural o intratecal, simultáneamente con otros AINEs, pentoxifilina o probenecid ni como analgesia profiláctica antes de una cirugía mayor. No debe administrarse durante el trabajo de parto ni durante la lactancia. No debe administrarse en casos de insuficiencia renal avanzada o en pacientes con riesgo de trastorno renal por hipovolemia o deshidratación.

La butilhioscina no debe administrarse en pacientes que hayan mostrado sensibilidad previa al bromuro de butilhioscina o que presenten glaucoma de ángulo abierto no tratado, hiperplasia prostática con retención urinaria, estenosis mecánicas a nivel del tracto gastrointestinal, taquicardia, megacolon y miastenia grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El ketorolaco puede asociarse con la presentación de eventos adversos comunes que incluyen edema, hipertensión, prurito, urticaria, dolor abdominal, diarrea, indigestión, náuseas, anemia, mareo, cefalea, somnolencia y nerviosismo. Los eventos adversos serios incluyen infarto del miocardio, tendencia trombótica, eritema multiforme, eritrodermia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica, hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, melena y pancreatitis. Hemorragia, trastorno de la coagulación sanguínea con prolongación del tiempo de sangrado, hematomas. Hepatitis, aumento en las enzimas hepáticas, ictericia y disfunción renal. Reacciones anafilácticas, meningitis aséptica, accidente cerebrovascular, pérdida de la audición. Hematuria, síndrome urémico hemolítico, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar, proteinuria e insuficiencia renal. Asma, brocoespasmo, disnea, edema pulmonar y angioedema.

La butilhioscina se puede asociar con la presentación de reacciones adversas anticolinérgicas como xerostomía, trastornos pasajeros en la acomodación ocular, dishidrosis, taquicardia y potencialmente retención urinaria, las cuales son generalmente moderadas y autolimitadas. Se han reportado escasas reacciones de hipersensibilidad, particularmente reacciones de la piel. Se han identificado casos de anafilaxia con episodios de disnea y shock.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay evidencia de teratogenicidad, mutagenicidad, carcinogenicidad o efectos sobre la fertilidad relacionados con el ketorolaco o la butilhioscina. En ratas se observó la prolongación del periodo de gestación y/o retraso del parto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Antagonistas adrenérgicos beta: Se ha reportado que el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y antagonistas adrenérgicos beta (acebutolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, propranolol, etc.), se relaciona con aumento en la presión arterial e interferencia con el control de la presión sanguínea, de inicio retrasado y severidad menor. Este efecto ha sido reportado con flurbiprofeno (400 mg diarios), ibuprofeno (> 400 mg diarios), indometacina (> 50 mg diarios), naproxeno (> 1,000 mg diarios), y piroxicam. El mecanismo probable sería la disminución de prostaglandinas vasodilatadores y renales. De esta manera el ketorolaco, teóricamente como cualquier AINE, podría producir este efecto; por lo tanto, se recomienda monitorear la presión arterial del paciente y evaluar la necesidad de ajuste de la dosis del antagonista beta.

Otros AINEs: La administración de ketorolaco está contraindicada en pacientes bajo tratamiento con aspirina u otros AINEs (aspirina, clonixina, diclofenaco, difunisal, dipirona, fenoprofen, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam, etc.), debido al riego acumulado de sufrir eventos adversos serios relacionados con AINEs (úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y/o perforación). El mecanismo obedecería a probable irritación gastrointestinal aditiva. El inicio es rápido y severo.

Hipoglucemiantes: Se ha sugerido la potencial ocurrencia de hipoglucemia tras la administración simultánea de AINEs e hipoglucemiantes (acetohexamida, clorpropamida, gliclazida, glimepirida, glipzida, gliquidona, glibenclamida, tolazolamida, tolbutamida), tras uso simultáneo. Esta precaución se basa en reportes sobre el aumento de las concentraciones plasmáticas de sulfonilureas observadas con salicilatos y algunos AINEs que inhiben el citocromo P450 y/o al desplazamiento de las sulfonilureas de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas (fenilbutazona, oxifenbutazona). Aunque probablemente la probabilidad de ocurrencia de esta interacción es baja, debe monitorearse la glucemia por un periodo corto de tiempo. Es posible la necesidad de reducir las dosis de sulfonilurea en estos casos. Del mismo modo, cuando se suspenda el AINE deberá valorarse el control glucémico. El inicio de esta interacción es retrasada.

Inhibidores de la ECA: Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo y natriurético de los inhibidores de la ECA (alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalaprilat, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril), principalmente en pacientes hipertensos con renina baja. El mecanismo podría involucrar la atenuación de la efectividad de los agentes antihipertensivos, secundario a la interferencia con la producción de prostaglandinas vasodilatadoras y natriuréticas, dado que no se han observado interacciones farmacocinéticas entre AINEs e inhibidores de la ECA (la combinación de AINEs e inhibidores de la ECA puede producir efectos colaterales tales como bradicardia marcada por hipercalemia, que puede conducir a síncope). Los pacientes ancianos con hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad cardiaca isquémica y enfermedad articular degenerativa deben ser cuidadosamente monitoreados cuando toman AINEs e inhibidores de la ECA. La severidad puede ser menor, el inicio retrasado. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial, función cardiovascular, reducción de la eficacia de los inhibidores de la ECA, hipercalemia e insuficiencia renal aguda.

Diuréticos: Los AINEs pueden impactar tanto el efecto diurético y el antihipertensivo de los diuréticos de asa, tiazidas y ahorradores de potasio (amilorida, benzotiazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, acetacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, etc.). El aclaramiento de creatinina puede disminuir marcadamente con la administración simultánea de AINEs y triamtireno. Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda reversible con estas combinaciones. También puede producir hipercalemia mediante la inducción de hiperaldosteronismo hiperrenémico. El inicio es retrasado, la severidad moderada. Se debe monitorear al paciente sobre la eficacia disminuida del diurético e hipercalemia. Monitorear la presión arterial, cambios de peso, gasto urinario y niveles de potasio y creatinina.

Anticoagulantes: En un estudio clínico en 12 voluntarios sanos, se mostró que el ketorolaco no altera la farmacocinética o la farmacodinamia de la warfarina. No obstante, debido a que el ketorolaco puede inhibir la función plaquetaria y causar erosión gástrica, se recomienda monitorear cercanamente a los pacientes que reciben ketorolaco y anticoagulantes (acenocumarol, certoparin, aedeparin, dalteparina, dicumarol, enoxaparin) deben ser monitoreados. El inicio podría ser retrasado y la severidad moderada.

Litio: La administración concomitante de litio y AINEs ha resultado en la elevación plasmática de los niveles de litio y presentación de toxicidad (debilidad, temblor, sed excesiva y confusión) cuyo mecanismo probable es la disminución del aclaramiento del litio por la inhibición de las prostaglandinas, causada por el ketorolaco. Los niveles de litio deben ser monitoreados cuando se añade o retira un AINE a la terapia. Los pacientes deben ser seguidos ante cualquier síntoma de toxicidad, ya que pudiera ser necesario ajustar la dosis de litio.

Metotrexato: Se ha reportado que el uso concomitante de AINEs y metotrexato puede aumentar los niveles del metotrexato y su toxicidad (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidad, ulceraciones gástricas), al disminuir el aclaramiento del metotrexato, lo cual puede resultar fatal. La disfunción renal preexistente puede agravar la reacción. Se recomienda no administrar AINEs dentro del lapso de 10 días de administración de metotrexato. Si fuera necesaria la administración concomitante se debe monitorear estrechamente la toxicidad, especialmente mielosupresión y la toxicidad gastrointestinal.

Quinolonas: Se ha observado que la administración simultánea de los antibióticos quinolonas (levofloxacino) con AINEs, puede aumentar el riesgo de estimulación nerviosa central y producir convulsiones, sobre todo en pacientes predispuestos a sufrir convulsiones. Se recomienda precaución al utilizar simultáneamente quinolonas y AINEs y evitar la combinación en pacientes susceptibles a sufrir convulsiones.

Inhibidores de la serotonina: La liberación de la serotonina por las plaquetas es importante para la hemostasis. El uso combinado de AINEs e inhibidores de la serotonina (fluoxetina) se asocia con un riesgo mayor de sangrado. En caso de utilizar estos fármacos simultáneamente, se recomienda monitorear signos de sangrado en el paciente.

Probenecid: La administración conjunta de probenecid y ketorolaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas del AINE y aumentar su toxicidad (náuseas, cefalea, edema, ulceración gástrica), debido a la disminución del aclaramiento del ketorolaco. En caso de necesidad de usar ambos fármacos simultáneamente, se recomienda utilizar dosis bajas de ketorolaco y monitorear signos de toxicidad en el paciente.

El efecto anticolinérgico de los antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, quinidina, amantadina y disopiramida pueden ser potenciados por la butilhioscina. El tratamiento concomitante con antagonistas de dopamina como metoclopramida puede resultar en la disminución de los efectos de ambos fármacos en el tracto gastrointestinal. Los efectos taquicárdicos de los agentes beta-adrenérgicos pueden ser potenciados por la butilhioscina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse elevaciones del nitrógeno de urea y la creatinina sérica como signos de daño renal. El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. Pueden presentarse elevaciones de una o más pruebas de la función hepática. Estas anormalidades pueden progresar, permanecer inalteradas o ser transitorias mientras se continúa el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: La duración del tratamiento no debe exceder 5 días en adultos, ya que aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales y renales fatales. No más de cuatro tomas de 4 ml al día.

La administración a pacientes ancianos y debilitados aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales y renales serios y fatales. La administración de dosis mayores de 40 mg/día aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales y renales serios o fatales. Los trastornos de la función renal o los antecedentes de enfermedad renal aumentan el riesgo de toxicidad renal. Los antecedentes de angioedema, asma y pólipos nasales, relacionados con la administración de aspirina, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides. La descompensación cardiovascular y la hipertensión aumentan el riesgo de retención líquida y edema. El uso concomitante de heparina, warfarina o dextranos debe realizarse sólo con precaución extrema. La ingesta de alcohol o la administración concomitante de corticosteroides aumentan el riesgo de eventos adversos gastrointestinales, incluyendo los fatales. El uso concomitante de diuréticos o inhibidores de la ECA aumentan el riesgo de toxicidad renal y disminuyen la eficacia del diurético. La hipovolemia y la deshidratación aumentan el riesgo de toxicidad renal. La disminución o inhibición de la respuesta inflamatoria puede enmascarar el diagnóstico de condiciones o complicaciones inflamatorias. La insuficiencia cardiaca aumenta el riesgo de toxicidad renal. En casos de disfunción hepática, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede aumentar la toxicidad renal y elevaciones de 3 o más veces las concentraciones plasmáticas de ALT y AST. Puede aumentarse el riesgo o empeorar la hipertensión. La administración en mujeres embarazadas puede producir el cierre prematuro del conducto arterioso. Pueden presentarse reacciones adversas dérmicas incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Uso exclusivo para pacientes geriátricos.

Está contraindicado su uso en niños.

Adultos: La dosis recomendada es de 3 o 4 ml de solución cada 6 a 8 horas, para dolores de intensidad moderada a severa, hasta un máximo de 4 tomas diarias y duración máxima de 5 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de ketorolaco se ha asociado a los siguientes síntomas: dolor abdominal, náuseas, vómito, hiperventilación, úlcera gastroduodenal y/o gastritis erosiva y disfunción renal; todos ellos desaparecieron tras retirar el fármaco. Puede ocurrir sangrado gastrointestinal, hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma después de la administración de AINEs, pero es raro. Se han reportado reacciones anafilactoides con ingestión terapéutica de AINE y éstas pueden presentarse también después de una sobredosificación. Los pacientes deben manejarse con cuidado sintomático y de soporte después de la sobredosificación con AINE. No hay antídoto específico. La diálisis no permite eliminar significativamente el ketorolaco de la circulación sanguínea. Los síntomas anticolinérgicos de una sobredosificación con butilhioscina responden a los parasimpaticomiméticos. En enfermos con glaucoma, adminístrese pilocarpina local. Cateterismo en caso de retención de orina.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 80 ml (5 mg/2.5 mg/1 ml) de solución y pipeta dosificadora.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura no mayor a 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se use en niños. Presentación exclusiva para uso en ancianos.

Hecho en México por:

PRODUCTOS MEDIX, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 077M2012, SSA

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